肠促胰岛素治疗糖尿病的研究进展

尹艳华(综述)，孙海燕(审校)

(上海交通大学附属第一人民医院内分泌科，上海 200080)



肠促胰岛素治疗糖尿病的研究进展

尹艳华△(综述)，孙海燕※(审校)

(上海交通大学附属第一人民医院内分泌科，上海 200080)

摘要：肠促胰岛素作为一类新型降糖药备受关注，根据作用机制分为胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂和二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂两类。这两类药物除具有安全降血糖、不增加体质量的优点外，在治疗糖尿病的同时，还对机体心血管、中枢神经、消化、运动等多系统发挥额外保护作用，包括降低血压、逆转心室重构、改善血管内皮细胞功能；调节脂质代谢，延缓肝脏脂肪变；保护神经细胞，减轻病变程度；增加骨密度，减少骨折风险；保护肾功能，减少蛋白尿。

关键词:2型糖尿病；肠促胰岛素；胰高血糖素样肽1受体激动剂；二肽基肽酶4抑制剂

1GLP-1生理和糖尿病患者GLP-1病理改变

GLP-1是由肠道内分泌细胞分泌的一种多肽类激素,体内以GLP-1(7-36)-NH2形式为主。GLP-1受体属于G蛋白偶联胰高血糖素受体家族,广泛分布于胰腺、胃和小肠黏膜以及心、肺、中枢神经系统。GLP-1多组织受体分布特点决定了GLP-1多系统生理作用。

GLP-1与其受体特异性结合后,主要通过环腺苷酸信号途径发挥血糖依赖性的肠促胰岛素分泌作用。但GLP-1在体内易被DPP-4降解,半衰期仅2 min。DPP-4是一种丝氨酸蛋白酶,可特异性切除GLP-1 N端二肽使其失活。

2型糖尿病患者早期即有GLP-1分泌受损，外源性输入GLP-1能显著增加胰岛素分泌、降低血糖，随着血糖进一步下降，GLP-1促进胰岛素分泌作用减弱、血糖降低缓慢，继续注射GLP-1，血糖水平维持不变，提示糖尿病患者GLP-1作用未受影响,主要是分泌受损[1]。

2基于GLP-1代谢特点的两类药物

针对内源性GLP-1的优点和不足，近年来研发了GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂两类药物。

GLP-1受体激动剂为GLP-1的同源性物质，不易被DPP-4降解，作用时间长，且与GLP-1受体亲和力强。目前研制出的GLP-1类似物主要分为短效和长效GLP-1受体激动剂。短效有以下几种。①艾塞那肽(exenatide)：首个上市的GLP-1受体激动剂，是由美洲希拉毒蜥的唾液中提取的39肽exendin-4合成的[2]。艾塞那肽初始剂量为5 μg，每日注射2次，主要经肾脏排泄，不宜用于中至重度肾损害或终末期肾病患者。②利西拉来(lixisenatide)：基于exendin-4 C端6个赖氨酸残基的修饰而合成的新型GLP-1类似物，需每日皮下注射1次。长效有以下几种。①利拉鲁肽(liraglutide)：由GLP-1类似物与脂肪酸共价结合形成的衍生物，于2010年1月上市，标准治疗剂量为1.2 mg/d，肝肾功能损害者不需要调整药物剂量。②阿必鲁泰(albiglutide)：是由Glaxo-Smith Kline研发的实验性生物制品，每周皮下注射1次[3]。③dulaglutide：在Ⅲ期AWARD项目已完成的3项临床试验中达到了主要疗效终点[4-6]。④长效缓释艾塞那肽注射液：长效缓释制剂，1周注射1次[7]。⑤CJC-1134和CJC-1131：目前还在临床试验中，半衰期为8 d，1周注射1次[8]。

DPP-4抑制剂可竞争性结合其活性部位，选择性抑制DPP-4酶，减少GLP-1的降解。DPP-4抑制剂为口服制剂，目前已上市的药物主要有以下几种。①西格列汀(sitagliptin)：第一个上市的DPP-4抑制剂，初始剂量为100 mg/d，肾功能损害者需要调整剂量。②维格列汀(vildagliptin)：于2008年正式在欧州上市，2型糖尿病患者口服维格列汀(50 mg,每日1次或2次)通常耐受性良好，大多数不良反应为轻到中度,且与剂量无相关性。③沙格列汀(saxagliptin)：推荐剂量为2.5 mg或5 mg，每日1次，口服后主要通过肾、肝途径消除。④利拉利汀(linagliptin)：2011年5月2日获美国食品药品管理局批准，该药主要以原型形式经粪便排泄，因此接受治疗的患者无需定期检查肝、肾功能及调整剂量。

3GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂对不同系统的作用

3.1对血糖、血脂、体质量的影响近些年来的各项临床及临床前期试验表明，GLP-1两类药物均可显著降低患者的糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平及体质量。Buse等[9]的试验显示，艾塞那肽和利拉鲁肽均能降低患者HbA1c水平，后者较前者作用更显著；利拉鲁肽更多地降低患者空腹血糖，但在降低餐后血糖方面，差异无统计学意义；两者均可显著降低2型糖尿病患者体质量，但差异无统计学意义。Parlevliet等[10]的实验发现，CNTO3649和exendin-4可使高脂喂养的APOE3Leiden转基因大鼠空腹血糖分别降低30%和28%，体内胰岛素分别降低43%和65%。此外，CNTO3649和exendin-4还可降低极低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油(36%和54%)，降低极低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B(36%和43%)。

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Zhan等[11]的荟萃分析结果表明，与安慰剂对比，西格列汀显著降低2型糖尿病患者HbA1c和空腹血糖。Cai等[12]比较了维格利汀和安慰剂对血糖、体质量的影响，结果显示与安慰剂比较，维格利汀100 mg/d可平均降低HbA1c0.77%，平均降低体质量0.95 kg；维格利汀50 mg/d可平均降低HbA1c0.58%，体质量降低差异无统计学意义。

King等[13]分析了二甲双胍分别联合利拉鲁肽每日1.8 mg、艾塞那肽10 μg每日2次、西格列汀100 mg/d的降糖效果，结果显示,与艾塞那肽或西格列汀相比，利拉鲁肽治疗后更多患者HbA1c达标(<7.0%和≤6.5%)，而不增加体质量及低血糖风险。Pratley等[14]进行了为期78周的随机临床试验研究,前52周，两组2型糖尿病患者在口服二甲双胍的基础上分别注射利拉鲁肽1.2 mg/d或1.8 mg/d，服用100 mg/d；延期的26周时间，西格列汀组改为注射利拉鲁肽，而利拉鲁肽组继续维持利拉鲁肽注射。试验结果表明,口服西格列汀显著降低了HbA1c，在改为注射利拉鲁肽后，HbA1c进一步降低；除此之外，患者的空腹血糖、体质量在更换药物之后，亦有显著降低。

近年来发现，GLP-1受体激动剂也可减轻非糖尿病个体的体质量，对糖尿病前期及肥胖的患者有潜在的治疗作用[15-16]。

GLP-1受体激动剂发挥上述作用的可能机制为，GLP-1及其类似物通过阻断动物模型β细胞的凋亡及促进其增殖来增加β细胞的数目，从而促进胰岛素释放。GLP-1也作用于胃肠道，能够抑制胃的分泌和运动，减慢胃的排空，从而减少餐后血糖漂移，降低餐后高血糖的发病率。试验表明,GLP-1还可作用于下丘脑食欲中枢,抑制食欲，减轻体质量[17]。外周GLP-1可能通过迷走神经机制作用于下丘脑来抑制食欲,但确切机制尚不清楚。

DPP-4抑制剂主要是通过活化GLP-1途径发挥降糖降脂作用。有学者认为，抑胃肽途径[18]可能也是DPP-4抑制剂发挥β细胞保护作用的途径之一。高糖高脂、细胞因子或过氧化氢氧化毒性损伤的胰岛溶液中，加入DPP-4抑制剂利拉利汀，可使硝基酪氨酸(氧化应激标志物)浓度降低，表明利拉利汀可直接作用于胰岛β细胞，恢复氧化受损的胰岛细胞功能[19]。

3.2对心血管的影响目前关于2型糖尿病的大量临床研究显示，GLP-1受体激动剂可使患者血压显著降低。Wang等[20]的荟萃分析显示，艾塞那肽治疗可使2型糖尿病患者收缩压降低5.24 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，舒张压降低5.91 mmHg；小剂量利拉鲁肽(1.2 mg)可使患者收缩压降低5.60 mmHg，大剂量利拉鲁肽(1.8 mg)可使患者收缩压降低4.49 mmHg。Buse等[21]对比艾塞那肽和利拉鲁肽的降压作用，发现两者降压幅度的差异无统计学意义。GLP-1受体激动剂的这种降压作用可能是通过GLP-1受体激动剂与心房GLP-1受体结合促进心房钠尿肽的释放实现的[22]。

Woo等[23]分析了58例急性ST段抬高的心肌梗死患者，发现心肌再灌注时经冠状动脉注射艾塞那肽治疗可减少梗死面积，改善左心室功能。Monji等[24]的实验显示，GLP-1受体激动剂可通过改善脂质代谢及相关炎性反应和氧化应激来逆转2型糖尿病心肌病大鼠的心脏重构和功能障碍。

一项荟萃分析显示，至少对短期使用及低风险人群来说，GLP-1受体激动剂具有心血管安全性；与安慰剂对比，GLP-1受体激动剂可降低心血管事件发生率[25]。

DPP-4抑制剂可升高体内GLP-1的水平及其稳定性，发挥心血管保护作用。此外，DPP-4抑制剂还可稳定GLP-2、抑胃肽、基质细胞衍生因子1α、脑钠肽、神经肽Y、多肽YY和P物质等的活性，对心脏发挥不依赖于GLP-1的保护作用。DPP-4亦可直接表达于血管内皮细胞,缺氧、高糖、炎性因子会影响DPP-4的活性和表达，体外试验显示DPP-4抑制剂可促进炎症环境下内皮细胞的生长[26]。除抗炎保护作用外，DPP-4抑制剂还可调节血管的紧张性，通过酪氨酸激酶Src-蛋白激酶β内皮一氧化氮合酶途径引起一氧化氮释放，诱导血管扩张、改善内皮功能[27]。

3.3对神经系统作用GLP-1除具有作用于下丘脑食欲中枢,抑制食欲、减轻体质量的作用外，临床前期研究还表明，其可通过血脑屏障，在中枢神经系统发挥保护作用[28]。在阿尔茨海默病动物模型，GLP-1受体激动剂，如exendin-4、利拉鲁肽和利西拉来通过减少β淀粉样变，防止突触损失和记忆障碍，减少氧化应激和慢性炎性反应发挥神经保护作用。exendin-4通过保护黑质多巴胺能神经元和预防基底神经核的多巴胺损失来实现运动控制。大脑移植分泌GLP-1的间充质干细胞可减少创伤性脑损伤后的细胞病理变化[29]。这些保护作用的机制之一是激活的蛋白激酶和磷脂酰肌醇3-激酶信号途径,从而参与细胞生长和新陈代谢。因此，目前的临床前期研究提示，GLP-1可作为治疗包括阿尔茨海默病、帕金森病、创伤性脑损伤和脑卒中等的相关神经病变。

3.4对消化系统作用GLP-1除具有抑制胃肠运动和分泌的作用外，研究表明GLP-1对消化系统还具有其他保护作用。

有报道称，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可延缓高糖高脂喂养的C57BL/6J大鼠肝脏脂肪变性，这种作用是通过提高胰岛素的敏感性及减少肝脏脂质沉积来实现的[30]。exendin-4在离体人肝细胞通过调制肝脏胰岛素信号作用，而起到改善肝细胞的脂肪变性和改善脂质代谢作用[31]。进一步的研究证明，exendin-4和利拉鲁肽治疗能够通过增强自噬作用，降低脂肪变性，并能减少在人类肝细胞因脂肪酸增加所致的内质网应激相关的细胞凋亡[32]。

肝细胞高表达DPP-4，与各种慢性肝脏疾病的进展密切相关。DPP-4抑制剂通过抑制CD8+T细胞、M1巨噬细胞及减少纤溶酶原激活物抑制因子1的表达来阻止脂肪组织渗透，从而对抗饮食诱导的脂肪组织炎症，起到胰外保护作用。DPP-4抑制剂防止野生型和Gck(+/-)小鼠脂肪肝形成，减少肝内蛋白1C、硬脂酰辅酶A脱氢酶1的表达，减少脂肪酸的合成，增加过氧化物酶体增殖物活化受体α含量，从而对小鼠肝脏脂肪变性起保护作用[33]。近年的一项临床随机试验表明，西格列汀可显著减少肝细胞气球样变，减少非酒精性脂肪肝炎，肝酶天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸转氨酶亦有显著减少[34]。

Femia等[35]近期的一项研究表明，长期服用DPP-4抑制剂西格列汀可以减少1,2-二甲基肼诱导的大鼠结肠癌变概率，因此，可作为结肠癌的预防性化学治疗用药。

3.5对骨骼系统作用2型糖尿病患者有着更高的骨折风险。Ma等[36]评估了exendin-4对卵巢切除诱导骨质疏松的老年大鼠的影响，发现exendin-4可增强骨密度，预防骨小梁退化。exendin-4增强骨密度可能的机制之一是结合甲状腺C细胞上的GLP-1受体，通过环腺苷酸途径促进C细胞增殖和降钙素释放，减少骨吸收。近期一项荟萃分析显示，GLP-1受体激动剂并不能减少2型糖尿病患者的骨折风险，这可能与GLP-1受体激动剂对骨动态平衡的积极作用不能完全抵消GLP-1受体激动剂促体质量减轻而致的骨密度降低有关[37]。

Monami等[38]的荟萃分析提示，DPP-4抑制剂可显著减少2型糖尿病患者的骨折风险。除通过GLP-1受体配体结合途径外，DPP-4抑制剂亦可增强餐后多种肠促激素介导的急性骨代谢，例如GLP-1、抑胃肽、GLP-2及神经肽YY。因此，与GLP-1受体激动剂相比，DPP-4抑制剂更能降低骨折风险及更好地调节体内钙平衡[39]。

3.6对泌尿系统的作用Kodera等[40]研究证实，长效GLP-1及其受体激动剂exendin-4可改善1型和2型糖尿病患者的肾脏损害，这一作用可能是通过作用于肾小球内皮细胞滤过炎性细胞实现的。GLP-1及其受体激动剂还可直接作用于系膜细胞，活化环腺苷酸途径发挥抗炎症作用。研究表明,exendin-4及重组GLP-1可减轻血管紧张素Ⅱ的活化，对盐敏感的小鼠起到抗高血压及减少蛋白尿的作用[41]。对肾脏的其他保护作用还包括作用于肾近端小管调节水钠平衡，减少肾小球高滤过。Hendarto等[42]的实验表明，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽还可通过蛋白激酶途径介导的肾脏烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(磷酸)氧化抑制来降低糖尿病肾病大鼠体内氧化应激的水平，延缓糖尿病肾脏病变，起到肾脏保护作用。

DPP-4抑制剂主要依赖于减少GLP-1的降解发挥肾脏保护作用[43]。此外，DPP-4抑制剂亦可不依赖GLP-1调节肾功能，途径之一是DPP-4存在于肾小管周围毛细血管刷状缘上，DPP-4抑制剂可减少膜DPP-4的降解，从而对肾小管间质起到保护作用。

4不良反应

以往认为，GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂安全性和耐受性良好，两类药物均有葡萄糖依赖促胰岛素分泌作用，故不易致低血糖。GLP-1受体激动剂可延缓胃排空，如果使用不当，可使患者出现短暂恶心，这种不良反应通过调整口服剂量在服药后的6～8周内可以缓解。DPP-4抑制剂较少引起恶心等胃肠道不适[44]。

最近有学者担心长期使用GLP-1类药物可能导致急慢性胰腺炎，甚者导致胰腺癌[45]。有研究发现，GLP-1受体激动剂能够调节胰腺炎相关的基因表达，但未增加实验小鼠的胰腺炎的易患性[46]。2009年，对美国食品药品管理局不良事件报告系统的分析显示了艾塞那肽及西格列汀导致胰腺癌的可能信号[47]。艾塞那肽或西格列汀是否真的会导致胰腺癌，临床研究目前仍有分歧。2009年及2011年的两项对艾塞那肽和西格列汀与其他抗糖尿病的药物比较研究未报道其和胰腺癌有关联[48-49]。但是，Anderson和Trujiuo[50]2010年报道在Ⅱ、Ⅲ期的临床试验中发现，GLP-1受体激动剂的使用可能与急性胰腺炎有关。美国近期的一项病例对照研究也显示，西格列汀及艾塞那肽治疗2型糖尿病可导致患者因急性胰腺炎住院的风险升高[51]。此外，临床前期动物实验中还发现，GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可使啮齿动物甲状腺髓样癌及甲状腺灶性增生概率增大[52]。目前在注射利拉鲁肽的2型糖尿病患者中没有发现患甲状腺髓样癌的概率增加，值得进一步研究[53]。

以GLP-1为基础的药物对机体起到一定保护作用的同时，可能引起不良后果，也可能会抵消已存在的有利因素，为此在临床使用时应持谨慎态度。

5小结

GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂因具有降低血糖、安全性和耐受性良好、极少导致低血糖等优点，为2型糖尿病治疗提供新的选择。GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂亦作用于机体心血管、中枢神经、消化等多系统，在治疗糖尿病的同时，发挥额外的保护作用。然而在使用过程中会有恶心、增加罹患胰腺癌的风险等不良反应出现。基于目前肠促胰岛素类药物在临床应用时间尚短，期待更多的临床研究证实其安全性和长期的治疗效果。

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Research in Use of Incretin for the Treatment of Diabetes

YINYan-hua,SUNHai-yan.

(DepartmentofEndocrinology,ShanghaiFirstPeople′sHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200080,China)

Abstract:The incretin as a class of new anti-diabetic drugs has drawn great concern in recent years.According to the mechanisms of action,drugs based on incretin can be classified into two types:glucagon-like peptide-1(GLP-1) receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4(DPP-4) inhibitors.In addition to the advantages of effective reduction of blood glucose and no weight gain in the treatment of diabetes,the drugs also play a role of extra protection:GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors can reduce blood pressure,reverse ventricular remodeling and improve endothelial cell function;regulate lipid metabolism and delay the liver steatosis;reduce the degree of pathological changes and protect nerve cells;increase bone mineral density and reduce fracture risk;reduce proteinuria and protect renal function.

Key words:Type 2 diabetes； Incretin； Glucagon-like peptide-1 receptor agonists； Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors

收稿日期：2014-03-10修回日期：2014-06-09编辑：鲍淑芳

基金项目:国家自然科学基金(30800562)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.039

中图分类号：R587.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)01-0099-04