腺苷酸活化蛋白激酶途径与肿瘤的研究进展

牛海英(综述)，王占黎(审校)

(1.包头医学院临床医学系，内蒙古 包头 014010； 2.包头医学院第一附属医院检验科，内蒙古 包头 014010)



腺苷酸活化蛋白激酶途径与肿瘤的研究进展

牛海英1△(综述)，王占黎2※(审校)

(1.包头医学院临床医学系，内蒙古 包头 014010； 2.包头医学院第一附属医院检验科，内蒙古 包头 014010)

摘要：腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是哺乳动物细胞中高度保守的蛋白质,是细胞的重要的代谢感受器。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路，是一种不典型的丝/苏氨酸激酶，在进化中也具有高度保守性，主要通过调控蛋白合成来调节细胞的生长，mTOR激酶通过多种信号通路来实现对细胞生长的调节作用，其中营养信号激活通路为细胞外的氨基酸通路LKB1-AMPK途径。二甲双胍(LKB1/AMPK的激活剂)，可抑制mTOR的活性，从而可以应用于多种肿瘤的治疗，目前研究表明AMPK信号通路及其相关的信号通路与多种肿瘤的发生、发展有关。

关键词：腺苷酸活化蛋白激酶；肝激酶B1；雷帕霉素靶蛋白信号途径；二甲双胍；肿瘤

腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinuse，AMPK)是由3个亚基(α、β和γ)及12个蛋白激酶(BRSK1，BRSK2，NUAK1，NUAK2，QIK，QSK，SIK，MARK1，MARK2，MARK3，MARK4和MELK)组成。其中α亚单位催化亚基家族包括5个成员，AMPK-α1、AMPK-α2、MELK、NUAK2/SNARK和NUAK1/ARK5。其中AMPK-α1和AMPK-α2已被确定为人类激酶组的相关激酶。此催化亚基的每个成员都与肿瘤的形成和转移密切相关[1]。AMPK各亚基组织分布不同，α1分布广，主要分布于肾脏、肝脏、肺脏、心脏和脑部，α2主要分布于骨骼肌、心脏和肝脏，也存在于脑神经元内，而且α2亚基含量远高于α1。现就AMPK途径与肿瘤的研究进行综述。

1AMPK信号途径与消化系统肿瘤

AMPK可通过调节胆固醇代谢、脂肪酸合成及蛋白质合成，影响消化系统肿瘤细胞的生长和增殖；通过调节细胞周期而使其停滞。活化的AMPK可激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶9(cysteinyl aspartate specific proteinase-9,caspase-9)进而诱导消化系统肿瘤细胞凋亡；AMPK还与消化系统肿瘤的新生血管形成及侵袭转移等密切相关。目前主要认为是通过羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶、乙酰-辅酶A羧化酶、脂肪酸合酶及雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)直接抑制肿瘤的增殖，诱导细胞周期停滞及细胞凋亡；还可通过间接抑制肿瘤的侵袭和转移、血管生成等来抑制肿瘤增殖，阻止肿瘤进展。

1.1肝癌Martínez-López等[2]通过研究甘氨酸N-甲基转移酶在小鼠肝癌细胞中的作用，发现肝激酶B1(liver kinase B1，LKB1)是通过AMPK信号途径和Ras信号途径来调节肝癌细胞的增殖和转化的。甘氨酸N-甲基转移酶在肝癌细胞中表达下调，增加了LKB1和Ras的活性并且活化Ras，导致Ras自身的鸟苷三磷酸(guanosine triphosphate,GTP)酶活性下降，使得Ras-GTP不能变成Ras-GDP，而始终处于GTP结合的状态，造成膜受体酪氨酸蛋白激酶信号传递途径(Ras-Raf-MAPK)过度激活，从而导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。而阻止这一途径的药物可用于肝硬化发展到肝癌的治疗。

非酒精性脂肪性肝病的特点是脂肪肝、脂肪变性和炎症，可能进展为肝硬化和肝癌。近来有证据表明，肿瘤抑制基因如p53、pRb、甘露糖-6-磷酸酶/类胰岛素生长因子受体和上皮钙黏素参与肝癌的发生和发展[3]。LKB1基因的失活增加了癌症的风险，LKB1也可发挥抗凋亡作用，在肿瘤细胞中可以组成并活性化蛋白激酶B，并能介导p53的磷酸化。这表明LKB1可能有潜在的致癌性，它可以直接磷酸化AMPK-α从而激活AMPK，AMPK下调脂肪合成酶和mTOR的表达，进而抑制肿瘤细胞的增殖[4]。因此，LKB1可作为治疗靶点进一步深入研究。

1.2胃癌Kim等[5]为确定亚洲人群胃癌的分子基础，采用RNA测序方法测定胃癌和非胃癌标本，产生6.8亿个序列，多层分析识别多种类型胃癌的不同阶段，包括经常性的差异表达基因、体细胞突变和关键差异表达的微RNA的转录畸变，确定了AMPK-α可作为潜在的治疗靶点。

1.3结肠癌Martínez-Reyes等[6]研究提示在新陈代谢活跃的癌症中，线粒体功能障碍可促进肿瘤的进展，而AMPK和GCN2-ATF4信号可抑制结肠癌症细胞中的线粒体功能，从而阻止癌症的进展。

2AMPK信号途径与血液系统肿瘤

2.1白血病白血病的化学治疗虽已取得了很大发展，但仍有许多类型的白血病不能治愈，特别是多种耐药机制的存在。研究表明LKB1/AMPK信号途径可诱导细胞周期阻滞，也可诱导半胱天冬酶依赖的细胞凋亡和造血系统肿瘤细胞自噬[7]。哺乳动物mTOR的丝氨酸/苏氨酸激酶，有mTORC1和mTORC2两个催化亚基。下游mTORC1的信号通过控制细胞存活和增殖有关基因的信使RNA翻译，对白血病细胞发挥生物学作用。通过上调LKB1/AMPK途径，可下调mTORC1的活性。在急性T淋巴细胞白血病患者，mTORC1的活性增强，二甲双胍因可抑制mTOR的活性而用于该病的治疗[8]。二甲双胍和5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸等AMPK活化剂可抑制BCR-ABL(breakpoint cluster region-Abelson)融合蛋白的表达及细胞的mTOR通路的激活，因此AMPK可作为有BCR-ABL融合蛋白表达的恶性肿瘤的治疗新靶点，应用AMPK激活剂有可能治疗难治性慢性粒细胞白血病和Ph(+)急性淋巴细胞白血病[9]。二甲双胍针对白血病造血干细胞的治疗，有望治愈白血病。激活LKB1/AMPK轴的药物具有低毒性的特点，可能会成为某些类型的血液系统恶性肿瘤的治疗新选择[9]。

2.2淋巴瘤AMPK作为癌症细胞能量状态的主要传感器，其激活剂可作为抗癌药物增敏剂。二甲双胍(AMPK激活剂)对于B-细胞淋巴瘤和T-细胞淋巴瘤的肿瘤细胞生长具有潜在的抑制作用。二甲双胍在体内诱导AMPK的活化，mTOR信号途径的抑制可显著阻止小鼠淋巴瘤异种移植物肿瘤的生长。激活mTOR信号途径失调的淋巴瘤患者的AMPK，可抑制肿瘤细胞生长，提高治疗效果[10]。

2.3多发性骨髓瘤活化的活性氧/AMPK信号通路介导的非瑟酮可诱导多发性骨髓瘤U266细胞的凋亡，非瑟酮可激活AMPK，以及作为乙酰辅酶A羧化酶的底物，并降低苏氨酸蛋白激酶和mTOR的磷酸化。研究表明在多发性骨髓瘤的U266细胞中，非瑟酮通过AMPK途径来诱导细胞凋亡[11]。ARK5(AMPK-α催化亚基家族中的一员)介导的促肿瘤侵袭行为在多发性骨髓瘤细胞系中得到进一步证实[12]。

3AMPK信号途径与生殖泌尿系统肿瘤

3.1宫颈癌AMPK激活剂5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸(5-Aminoimidazole-4-carboxsmide 1-β-D-ribofuranoside, AICAR)通过激活LKB1，抑制肿瘤细胞生长。AICAR作为一种有效的治疗药物已被广泛应用于LKB1突变和缺失的癌症中。而A23187是AMPK激活剂的替代药物，通过激活另一个AMPK的上游激酶-钙调蛋白依赖的蛋白激酶(calmodulin-dependent protein kinase kinases,CaMKKβ)，从而抑制宫颈癌细胞的生长。Yu等[13]通过宫颈癌细胞模型证实了，AICAR和A23187的联合治疗能够进一步提高对Hela细胞、CaSki和C41的生长抑制效应，并且AICAR与A23187通过抑制AMPK/mTOR信号活性对宫颈癌细胞发挥抗增殖效应。A23187可能是另一种潜在的治疗药物，用于LKB1缺失的肿瘤细胞。

3.2卵巢癌AMPK及其上游激酶LKB1、CaMKK、转化生长因子β活化的蛋白激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶的活化对肿瘤细胞的增殖、生长、侵袭和转移具有复杂的调控作用，AMPK在多种肿瘤细胞中发挥抑制细胞增生和诱导细胞凋亡的作用，其中包括对顺铂耐药的卵巢癌细胞，因此对AMPK信号转导通路的研究有望为卵巢癌的化学治疗寻找新靶点[14]。

3.3前列腺癌前列腺癌是西方国家男性癌症死亡的主要原因之一。植物化学成分二苯乙烯类化合物(紫檀芪)，可减少前列腺癌的风险。紫檀芪既可以激活AMPK信号途径，抑制p53阳性和阴性的人前列腺癌细胞生长，也可使AMPK的活性降低，并促使脂质合成的相关酶的表达，例如脂肪酸合酶和乙酰辅酶A羧化酶，从而抑制脂肪的生成。在p53阳性的前列腺癌细胞，紫檀芪可将细胞周期阻断在G1期，通过诱导p53的表达，上调p21的表达。膳食暴露紫檀芪对前列腺癌的治疗有效[15]。环孢素A对各种癌症包括前列腺癌均有抗肿瘤作用，研究发现，环孢素A通过CaMKKβ/AMPK介导抑制mTORC1信号转导，通过mTORC1信号途径抑制诱导G1期阻滞，减弱细胞生长，进而抑制前列腺癌细胞的生长[16]。晚期前列腺癌患者即便是应用雄激素消融治疗也可能在1～2年内复发。CaMKKβ介导的生长调节激酶AMPK在激活雄激素依赖的前列腺癌的细胞迁移和侵袭中发挥重要的生物学作用，抑制的CaMKKβ/AMPK信号途径，可抑制雄激素依赖的前列腺癌细胞的迁移和侵袭。因此，这些酶可作为前列腺癌治疗的潜在靶点[17]。

3.4膀胱癌熊果酸具有抗肿瘤特性，研究发现，呈剂量依赖性熊果酸可诱导人膀胱癌T24细胞生长抑制和细胞凋亡，并激活AMPK信号途径，AICAR或组成性激活突变基因的AMPK具有类似熊果酸的效果，因此由熊果酸活化的AMPK可激活c-Jun氨基端激酶，抑制mTORC1的信号下调，从而促进人膀胱癌细胞生长抑制和凋亡[18]。

3.5肾癌外源性诱导的AMPK活性可抑制肾癌的细胞生长，研究表明，AMPK对肾癌细胞起重要的调控作用，AMPK激活剂在人类肾癌治疗中的使用，可作为未来的研究方向，具有很好的前景[19]。

4AMPK信号途径与乳腺癌

二甲双胍可通过非胰岛素介导的方式直接干涉癌细胞增殖和凋亡，其关键机制在于二甲双胍可激活AMPK。AMPK与磷酸肌醇3-激酶/人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因/蛋白激酶B途径和丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶级联在乳腺癌中经常失调。Nin等[20]通过测试二甲双胍单独使用、RAD001和(或)化疗药物组合的乳腺癌细胞株的细胞增殖、凋亡和自噬，分析细胞周期蛋白D、细胞周期蛋白E和p27蛋白印迹表明，二甲双胍联合治疗可协同抑制细胞周期的G1期，化疗药物和(或)mTOR抑制剂RAD001可协同抑制细胞扩散。二甲双胍有可能作为乳腺癌的治疗药物应用于临床。Mazurek等[21]的细胞实验显示，将AMPK转入乳腺癌细胞MCF7和MDM453后，观察到两种细胞的增殖都受到抑制。

5AMPK信号途径与头颈部鳞状细胞癌

mTORC1信号途径的研究为头颈部鳞状细胞癌发病机制提供了分子生物学基础，二甲双胍作为LKB1/AMPK信号途径的激活剂，可抑制mTOR的活性。二甲双胍可特异性抑制癌前病变的口腔黏膜增殖上皮细胞层的mTORC1，减少致癌物质引起的口腔肿瘤病灶的大小和数量，阻止头颈部鳞状细胞癌的发展。研究表明,二甲双胍对控制头颈部鳞状细胞癌的发生和发展有潜在的临床益处[22]。

6AMPK信号途径与神经系统恶性肿瘤

6.1神经母细胞瘤神经母细胞瘤易对抗血管生成药物产生耐药，其机制是缺氧介导自噬促进肿瘤细胞的生存。研究表明，缺氧诱导的自噬依赖于缺氧诱导因子1α/AMPK信号途径，因此应用乏氧细胞自噬抑制剂治疗神经母细胞瘤可使肿瘤细胞发生体外凋亡,而乏氧细胞自噬抑制剂亦可能有助于防止对抗血管生成药物产生耐药性[23]。

6.2脑胶质瘤脑胶质瘤是最常见的原发性成人脑肿瘤，因肿瘤细胞易扩散到大脑其他区域而导致预后不良。研究表明，生长素增强的脑胶质瘤细胞的迁移主要受内源性生长激素促泌受体、CaMKKβ、AMPK和核因子κB信号途径的调节[24]。

7AMPK信号途径与甲状腺髓样癌

甲状腺髓样癌与哺乳动物mTOR信号途径的激活有关。研究表明，通过AMPK依赖性抑制mTOR的降糖药二甲双胍可降低肿瘤细胞的增殖[25]。mTOR/核糖体蛋白S6激酶和蛋白激酶R样内质网激酶信号转导途径的下调对甲状腺髓样癌细胞的生长有抑制作用。在人类甲状腺髓样癌细胞中有二甲双胍的分子靶标表达，具有潜在的治疗意义[26]。

8AMPK信号途径与恶性间皮瘤

恶性间皮瘤是由接触石棉引起的，因其潜伏期、生存期短，目前的治疗有不良反应，长期预防就显得尤为重要，重点是提前抑制与石棉接触后的病理状态。越来越多的证据表明，脂联素在调节能量代谢，增加AMPK的活性中发挥至关重要的作用[27]。高环加氧酶2水平的恶性间皮瘤预后差、存活期短，而AMPK激活可降低环加氧酶2的表达，脂联素是通过AMPK/环加氧酶2途径抑制恶性间皮瘤细胞的生长[28]。

9AMPK信号途径与肢端黑色素瘤

黑色素瘤是一种能产生黑色素的高度恶性肿瘤。黑色素瘤的预后较差，晚期可有淋巴道及血液转移。目前可通过手术、放化疗及免疫等方法进行治疗，但晚期患者对治疗不敏感，需要的药物剂量大，因此不良反应大。Namiki等[1]研究发现，NUAK2作为AMPK家族中一个具有癌基因和抑癌基因双面性基因，对肢端黑色素瘤的发生、发展起重要作用。

10AMPK信号途径与肺部肿瘤

肺部肿瘤的特点是病死率高，全球5年生存率仅有15%。基因改变，如抑癌基因的功能丧失往往导致肺癌的发生、进展和转移。LKB1/AMPK/mTOR信号途径在调节细胞代谢、生长、增殖和凋亡中发挥重要作用。LKB1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶和肿瘤抑制基因，可参与细胞内多种生物活动，在控制和调节细胞能量代谢、细胞增殖、细胞周期、细胞凋亡和细胞极性中发挥重要作用[29]。LKB1的突变失活可导致mTOR信号途径异常活化，从而促进肿瘤的发生和发展。144例肺癌中因LKB1的突变失活所致肺腺癌和鳞状细胞癌所占的比例，分别为34%和19%[30]。突变分析表明，LKB1的突变失活在非小细胞肺癌中高达30%，其分子机制目前还不清楚[31]。另有研究表明，LKB1在肺癌起始、分化和转移等多个过程中发挥抑制作用[30]，而LKB1的失活突变可启动肿瘤K-ras基因进而导致肺腺癌、鳞癌和大细胞癌。LKB1失活启动的K-ras基因在肺肿瘤的进展和转移中的起着重要的作用[32]。因此，对肺癌患者该信号途径进行深入的探索是有意义的，可能为肺癌的靶向治疗及预后标志物的研究提供新的思路[33]。William等[34]研究磷酸化AMPK在手术切除的非小细胞肺癌预后中的作用，结果显示高表达磷酸化AMPK与非小细胞肺癌患者生存率的提高相关，研究结果支持AMPK作为潜在的评估肺癌预后和治疗目标的标志物。

11小结

AMPK可抑制肿瘤细胞生长、增殖、自噬、应激反应和极性调控[35]，LKB1/AMPK/mTOR信号途径在调节细胞代谢、生长、增殖和凋亡中发挥重要作用，LKB1的突变失活可导致mTOR信号途径异常活化，从而促进肿瘤的发生和发展，活化AMPK可抑制mTOR信号途径的异常活化，从而阻止肿瘤发展。二甲双胍可能也是通过mTOR信号途径发挥其抗肿瘤作用的。二甲双胍作为治疗糖尿病的一线药物，因其具有抗肿瘤细胞增殖、抗肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞凋亡、逆转肿瘤耐药性等生物学活性，而备受关注，已成为研究热点。这些生物标志物可能为肿瘤的分子靶向治疗提供新的方向。

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Advance in Research on the Relationship between Adenosine Monophosphate Activated Protein Kinase Signaling Pathway and Tumor

NIUHai-ying1，WANGZhan-li2.

(1.DepartmentofClinicalMedicine，BaotouMedicalUniversity,InnerMongolia，Baotou014010，China； 2.DepartmentofClinicalLaboratory，theFirstAffiliatedHospitalofBaotouMedicalUniversity,InnerMongolia，Baotou014010,China)

Abstract：Adenosine Monophosphate Activated Protein Kinase(AMPK) is a highly conservative protein in mammals’ cells,and it is an important metabolic receptor of cells.The signal pathway of mammals’ mTOR is an atypical silk/threonine kinase,even when it is in the process of anagenesis,it is highly conservative,and it controls the growth of cells through regulating protein synthesis.It is through many kinds of signal pathway that mTOR controls the growth of cells,among which,nutrition signal activation pathway is the channel of amino acid pathway outside the cells.Metformin (the activating agent of LKB1/AMPK) can inhibit the activity of mTOR and thus can be used in the treatment of many kinds of malignancy.The latest study shows that the signal pathways of AMPK and the relevant signal pathways are connected with the occurrence and development of many tumors.

Key words：Adenosine monophosphate activated protein kinase； Liver kinase B1； Signaling pathway of target of rapamycin； Metformin； Tumor

收稿日期：2014-01-14修回日期：2014-07-26编辑：鲍淑芳

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.01.021

中图分类号：R730.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)01-0052-04