胰高血糖素样多肽1对2型糖尿病心血管系统的作用

桑妙玉(综述)，杨小洁(审校)

(1.山西医科大学，太原 030001； 2.大同市第三人民医院肾病内分泌科，山西 大同 037000)



胰高血糖素样多肽1对2型糖尿病心血管系统的作用

桑妙玉1△(综述)，杨小洁2※(审校)

(1.山西医科大学，太原 030001； 2.大同市第三人民医院肾病内分泌科，山西 大同 037000)

摘要：2型糖尿病与心血管疾病风险密切相关。随着胰高血糖素样肽1(GLP-1)及其类似物的广泛应用，其对心血管系统的独特效应成为研究热点。该文概括地介绍和讨论了GLP-1的生理作用，对血糖、血脂、血压和体质量等心血管危险因素的改善作用，分别从抗炎、抗氧化应激、抑制心肌细胞凋亡、减轻缺血/再灌注损伤等角度，探讨GLP-1对血管内皮功能、心力衰竭和缺血性心肌损伤的保护作用。

关键词：糖尿病；胰高血糖素样肽1；心血管疾病

2型糖尿病是一种以β细胞功能进行性下降、血糖持续升高为特征，伴内皮功能障碍[1]，增加心血管疾病病死率[2]的多系统进展性疾病。糖尿病与心血管疾病风险密不可分，互为因果。一方面，目前糖尿病占全部病死率的6%，心血管疾病是导致糖尿病患者死亡的主要原因[3]。另一方面，糖尿病本身就是冠状动脉疾病和脑卒中的独立危险因素，糖尿病患者出现冠心病风险的概率是非糖尿病人群的2~4倍[4]。

在2型糖尿病的治疗过程中，人们一直探索在有效降糖的同时既可保护β细胞功能，又能改善其他代谢紊乱，降低心血管事件风险的治疗新思路。基于上述背景，胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)类似物在2型糖尿病治疗中的重要价值得到极大关注[5-6]，而其在心血管系统的作用成为研究热点。现就其作用及机制研究予以综述。

1GLP-1的生理作用

GLP-1是一种肠道分泌的肽类激素，主要由末端空肠、回肠和结肠上皮的L细胞合成和分泌，由30个氨基酸残基组成，是胰高血糖素原基因翻译加工后的产物,在体内的生物活性形式为GLP-1(7-37)多肽和GLP-1(7-36)酰胺，受进食及神经内分泌等多种因素调节[7]。天然GLP-1的半衰期不到2 min，GLP-1释放入血液循环后很快被二肽基肽酶4降解，并经肝肾清除,其临床应用受到极大限制[8]。

GLP-1受体是G蛋白偶联受体，由463个氨基酸构成，包括1个胞外域和7个跨膜区。目前胰岛细胞、肺、脑、肾、肝、心脏中已确定都有GLP-1受体的表达。文献报道，在小鼠心肌、心内膜、微血管内皮细胞、内侧主动脉平滑肌肌肉细胞中也发现其存在[9]。GLP-1通过与广泛分布于全身多种器官和组织的GLP-1受体结合，发挥以下生理作用：以葡萄糖依赖方式促进餐后胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌、抑制β细胞凋亡、促进β细胞增殖和新生、抑制餐后胃肠蠕动及分泌、减少食物摄取、延缓胃排空、促进饱食感、减轻体质量、增强外周组织的葡萄糖利用和减少肝糖输出[10]。多项动物实验和临床研究表明，GLP-1可有效降低2型糖尿病患者的血糖水平，特别是餐后血糖[11]，改善β细胞功能[12]，同时减少低血糖风险；更重要的是，GLP-1 还可改善多种心血管危险因素，可通过调节血糖、血脂和血压，抗炎，抗氧化应激，改善心肌梗死和心力衰竭等过程发挥心血管保护作用，进而使糖尿病患者获得多种临床收益。

2GLP-1对心血管危险因素的控制

2.1GLP-1对血糖的影响高血糖是心血管事件的独立危险因素之一，有效地控制血糖对于延缓糖尿病患者相关微血管和大血管并发症的进展尤为重要。GLP-1的降糖作用早已被人们所熟知，研究显示，与传统的降糖药相比，其降糖作用更佳，且具有葡萄糖浓度依赖性的特点，表现在其降糖作用受血糖浓度的制约，即只在高血糖时发挥降糖作用，这一特性显著地减少了低血糖发生的风险[1]。LEAD-6研究结果显示[4]，利拉鲁肽无论单药使用，还是与1种或2种口服降糖药(如二甲双胍、磺脲类或噻唑烷二酮类)联用，均可有效降低空腹血糖(1.1~1.7 mmol/L)和餐后血糖(1.7~2.8 mmol/L)，并使糖化血红蛋白减少1.0%~1.5%，其降糖效果较对照组更优，并具有更低的低血糖风险，持续输注GLP-1使空腹血糖水平显著降低的同时，未出现血糖<2.8 mmol/L的情况，且稳态血糖波动≤0.2 mmol/L。

2.2GLP-1对血脂的影响2型糖尿病患者经常存在血脂紊乱，主要表现为三酰甘油升高、高密度脂蛋白胆固醇降低、低密度脂蛋白胆固醇升高。GLP-1可促进脂肪组织中脂肪酸的合成，增加脂蛋白脂肪酶的活性，上调肉碱棕榈酰转移酶1的表达，通过作用于胃肠道受体，减缓胃排空、降低肠道物质吸收率、降低胃脂肪酶、减少小肠细胞载脂蛋白B-48的合成、减缓淋巴回流等过程，达到控制血脂的效果[13-14]。Klonoff等[15]研究发现，经过3.5年随访，与对照组比较，艾塞那肽组三酰甘油、总胆固醇和低密度脂蛋白分别降低12%、5%、6%，高密度脂蛋白升高24%，改善载脂蛋白结构比,差异均有统计学意义。目前研究认为，GLP-1调节血脂的作用机制可能与激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B,PI3K/Akt)途径，增强脂蛋白酯酶的表达有关。此外，还有学者发现GLP-l可促进脂联素的分泌，而高分子量脂联素与各种心血管疾病，如胰岛素抵抗、代谢综合征、动脉粥样硬化、心力衰竭联系紧密，因此GLP-1发挥心血管保护作用的机制可能还与脂联素有关[16]。

2.3GLP-1对血压和体质量的影响高血压是心脑血管病的独立危险因素，也是2型糖尿病患者常见合并症，严格控制血压可有效减少心肌梗死、猝死和卒中等大血管疾病的发生，而肥胖不仅增加2型糖尿病发病率，还与心血管疾病密切相关。LEAD-6研究表明，GLP-1长效类似物(利拉鲁肽,每日1次)能使收缩压下降2~6 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，治疗26周持续降低收缩压，并且在基线收缩压较高的患者中尤为明显[4]。GLP-1有一定的降低体质量的作用，并且基线体质指数越大的患者体质量减少越显著。Fonseca等[17]进行的Meta分析表明，体质量每下降5%(大约5 kg)，收缩压可下降4 mmHg，但GLP-1对血压的影响是否全部为体质量降低带来的后期效应目前尚不明确。研究显示，利拉鲁肽治疗2型糖尿病在开始的2周内就有一定降压作用，而此时它对体质量的降低作用尚未显现出来，提示可能有其他的机制参与[18]。在动物实验中曾发现，GLP-1有一定的利尿、促进排钠及血管扩张效应[19]。

3GLP-1对心血管系统的影响

3.1GLP-1对血管炎症反应及氧化应激的影响高血糖、高血脂、高血压、不良的生活方式(如吸烟)等可引起体内氧化应激水平的提高，产生大量的活性氧自由基，引发全身炎症反应，致使血管内皮细胞功能障碍，这是糖尿病心血管并发症及多种心血管疾病发生、发展的共同机制[20]。临床前期和体外研究发现，GLP-1可直接作用于单核/巨噬细胞等炎性细胞，下调细胞中各种炎性因子及黏附分子，减少其在血管壁的黏附，也可抑制CD4+淋巴细胞迁移，从而改善血管内皮功能，延缓动脉粥样硬化，改善糖尿病血管病变，改善心血管疾病的病理和临床指标，有效保护心血管功能。

GLP-1对血管炎症反应及氧化应激的作用涉及多种炎性细胞及炎性因子，如肿瘤坏死因子α、白细胞介素1、高敏C 反应蛋白、一氧化氮、血管细胞黏附分子、细胞间黏附分子、血浆纤溶酶原激活物抑制剂1等以及多条细胞信号途径，如环腺苷酸-蛋白激酶A、PI3K-Akt、丝裂原活化蛋白激酶等，有多种机制参与其中：①Liu等[21]研究显示，利拉鲁肽可抑制肿瘤坏死因子α或高糖刺激人血管内皮细胞系C11STH细胞纤溶酶原激活抑制因子和细胞间黏附分子1的表达，这一作用可能是通过对转录因子Nur77的调节来实现的。②GLP-1可通过PI3K/Akt信号通路从而抑制CD4+淋巴细胞迁移，抑制肿瘤坏死因子α诱导的血浆纤溶酶原激活物抑制剂1产生。③GLP-1 通过抑制糖基化终末产物受体的表达，下调由糖基化终末产物-糖基化终末产物受体-cAMP介导的血管细胞黏附分子1表达，同时活性氧类生成也明显减少，减轻氧化应激及血管炎症反应。④研究显示[22]，GLP-1可促使腺苷酸活化蛋白激酶激活，从而使内皮型NO合酶磷酸化，上调一氧化氮合酶活性，增加NO的生成，强化血管抗氧化能力，还可抑制核因子κB的激活，抑制血管细胞黏附分子1、细胞间黏附分子1的生成。⑤Goto等[23]通过体外研究发现，GLP-1受体长效激动剂能减少新生血管内膜的形成，可显著降低血小板源性生长因子诱导的血管平滑肌细胞增殖，抑制血管内膜增厚。

3.2GLP-1对心肌细胞凋亡的影响心肌细胞凋亡在包括急性心肌梗死、糖尿病、高血压等一系列常见心血管疾病共同的病理学进程占有重要的地位。因此，如何有效地抑制心肌细胞凋亡是防治各种常见心血管疾病的关键。研究发现，GLP-1具有抑制心肌细胞凋亡、缩小梗死面积、保护心脏的作用[24]。

Bose等[25]首次提出了GLP-1对心肌的抗凋亡作用可能与环腺苷酸-蛋白激酶A、PI3K-Akt、丝裂原活化蛋白激酶途径有关，他们通过在大鼠离体心脏的缺血/再灌注模型中给予GLP-1治疗，与对照组比较心肌细胞凋亡明显减少，梗死面积明显缩小，且该效应可被GLP-1R激动剂艾塞那肽(9-39)、cAMP抑制剂、PI3K抑制剂LY294002以及p42、p44 丝裂原活化蛋白激酶抑制剂UO126所阻断。另外，Huisamen等[26]在HL-1心肌细胞中发现，GLP-1的抗心肌细胞凋亡作用主要由PI3K途径介导，其次由细胞外信号调节激酶1/2途径介导。此外，研究提示，GLP-1可通过抑制棕榈酸酯及神经酰胺所诱导的磷脂酰丝氨酸暴露和DNA片段化过程而抑制凋亡，其心肌细胞保护效应独立于外周葡萄糖浓度[27]。当然，这些研究均为细胞和动物实验，尚需临床研究数据进行佐证。

3.3GLP-1对心肌缺血/再灌注损伤的影响Nikolaidis等[28]选取急性心肌梗死患者和血管成形术后左心室射血分数<40%的患者，在其基本治疗的基础上连续72 h输入GLP-1，分析GLP-1对急性心肌梗死及再灌注后左心功能不全影响，结果显示，治疗组患者左心室射血分数从(29±2)%增加到(39±2)%，而对照组则无明显改变；治疗组患者心脏的局部室壁运动早期恢复，局部收缩功能完全恢复，并且无再灌注心律失常发作；在整个住院期间，对照组住院患者病死率为27%，而GLP-1治疗组仅为10%；GLP-1治疗组的平均住院时间以及在重症监护病房的住院时间与对照组相比显著降低。因此，GLP-1可保护心肌缺血性损伤，增加心肌顿抑的恢复，改善患者局部及整体的室壁运动指数，且这种作用与发生心肌梗死的时间和部位无关。

此外，Timmers等[29]在研究GLP-1对猪缺血/再灌注损伤的作用时发现，GLP-1可降低梗死心肌面积、保护受损心脏收缩、舒张功能，同时它可调节并激活具有心脏保护功能基因的表达。与对照组磷酸盐缓冲液比较，它可促进磷酸化的蛋白激酶B表达、上调原癌基因B细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)的表达水平、下调凋亡因子胱天蛋白酶3(caspase-3)的水平，降低细胞核的氧化应激，增加超氧化物歧化酶以及过氧化氢酶的活性。这些临床研究虽然提示GLP-1可能具有改善缺血/再灌注的作用，但仍需进行大规模的随机对照临床研究进一步证实。

4展望

GLP-1作为一种肠源性促胰素，是2型糖尿病疗效确切且安全的新兴疗法。多项体外试验、动物模型和临床研究均证明GLP-1及其类似物对心血管系统有保护作用。GLP-1在安全有效降低血糖和改善β细胞功能的同时，可显著改善血脂、血压、体质量等心血管危险因素，具有抗氧化应激、减轻血管内皮的炎症反应、抑制心肌细胞凋亡、减轻缺血/再灌注损伤、减轻心肌梗死及心力衰竭等作用，不仅对防治糖尿病心血管并发症的发生、提高糖尿病患者的预期寿命具有积极意义，还为GLP-1应用于非糖尿病人群的心血管疾病提供了理论上的可能性，有广阔的临床应用前景。随着对GLP-1受体激动剂研究的深入，其对心血管的保护机制将得到进一步阐明，期待出现更多关于GLP-l与心血管保护效应的研究结果和循证依据。

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Study on the Effects of Glucagon-like Peptide-1 on Cardiovascular System of Patients with Type 2 Diabetes

SANGMiao-yu1,YANGXiao-jie2.

(1.ShanxiMedicalUniversity，Taiyuan030001,Shanxi,China; 2.DepartmentofEndocrinology,DatongThirdPeople＇sHospital，Datong037000,Shanxi,China)

Abstract:Type 2 diabetes and risk of cardiovascular disease is closely related.With the extensive application of glucagon-like peptide-1(GLP-1) and its analogues,study on their unique effects on cardiovascular system has become a hotspot.Here is to make a review of the physiological role of GLP-1,and its function of improving cardiovascular risk factors such as blood sugar,blood lipids,blood pressure and weight,as well as its protective effects on endothelial function,heart failure and ischemic myocardial injury,from the aspects of anti-inflammatory action,anti-oxidative stress,inhibition of cardiomyocyte apoptosis,reduction of ischemia-reperfusion injury,respectively.

Key words:Diabetes; Glucagon-like peptide-1; Cardiovascular disease

收稿日期：2014-08-13修回日期：2014-10-07编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.042

中图分类号：R587.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)07-1260-03