活性维生素D在慢性肾脏病中的作用

刘天惠(综述)，刘　建(审校)

(泸州医学院附属医院肾病内科，四川 泸州 646000)



活性维生素D在慢性肾脏病中的作用

刘天惠△(综述)，刘建※(审校)

(泸州医学院附属医院肾病内科，四川 泸州 646000)

摘要：慢性肾脏病(CKD)发病率逐年增加，但目前治疗并未取得良好效果。维生素D缺乏在CKD中普遍存在，活性维生素D在CKD进展及治疗中发挥重要作用。活性维生素D除了通过调节钙、磷代谢的经典作用外，还可通过多种途径发挥肾脏保护作用，延缓CKD进展。通过研究活性维生素D与CKD的关系，可为现阶段CKD患者在临床上合理使用活性维生素D提供可靠依据，为CKD的治疗增加新途径，从而减少终末期肾脏病患者的数量。

关键词：慢性肾脏病；活性维生素D；保护

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)已成为全球范围内的一个重要公共卫生问题，目前治疗主要通过低蛋白饮食、降低血压、抑制肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensinsystem,RAS)等措施来延缓CKD进展，虽取得一定的疗效，但进展至终末期肾病的患者数量仍逐年增多[1]。研究表明，CKD患者普遍存在维生素D不足，近年来已有研究证实维生素D不足与CKD患者病情进展有密切关系[2]。活性维生素D 通过多种途径发挥肾保护作用。活性维生素D传统的调节钙、磷及骨代谢作用已广泛应用于临床，随着近年研究的深入，它的其他肾保护作用也逐渐被人们认识及利用[3]。现就活性维生素D在CKD中的非钙磷及骨代谢作用予以综述。

1CKD患者维生素D缺乏的流行病学现状及原因

1.1CKD患者维生素D缺乏的流行病学现状25-羟维生素D3[25-hydro xyvitamin D3,25(OH)D3]应维持在什么水平，标准尚不统一。目前国际上公认的是25(OH)D3≤15 μg/L 为缺乏，15~29 μg/L为不足，≥30 μg/L为充足[4]。通过对全国健康和营养状况调查(national health and nutrition examination survey，NHANES)数据分析发现， 1~3期CKD患者，血清25(OH)D3(<15 μg/L)缺乏率为9%~14%；而对于4~5期患者，该缺乏率则升高到27%[5]。对于透析患者，维生素D缺乏或不足 (<30 μg/L) 发生率则高达70%~80%[6]。在SEEK研究中，32%的CKD 3期患者及超过60%的CKD 4期、5期透析前患者存在活性维生素D缺乏[7]。在我国，CKD患者活性维生素D不足约44.97%,在CKD 1~5期中分别为72.50%、47.50%、45.35%、33.90%和40.60%；活性维生素D缺乏患病率达39.66%，且在CKD 1~5期中呈逐级增加，分别为5.00%、17.50%、37.21%、42.37%和57.14%[8]。

1.2CKD患者活性维生素D缺乏的原因活性维生素D缺乏与尿蛋白的丢失(特别是肾病综合征)、慢性炎症、皮质类固醇治疗、糖尿病、肥胖、黑色种族、绝经后状态和透析年份等均有关系[9-11]。肾脏是25(OH)D3转换为有生物活性的1,25(OH)2D3即骨化三醇的主要场所；CKD患者血清1,25(OH)2D3水平下降的主要原因是1α羟化酶的丢失，虽然许多非肾脏组织/器官(如皮肤、前列腺、乳腺、结肠、肺和大脑)也存在lα羟化酶，但肾脏是人体含lα羟化酶最多的器官；随着肾功能的恶化，肾小球滤过率逐渐降低，CKD患者血磷水平升高，高磷血症刺激成纤维细胞生长因子23合成分泌增加，而成纤维细胞生长因子23的主要作用是抑制lα羟化酶活性，导致1,25(OH)2D3合成进一步减少[12]。另外，CKD患者肾小球滤过率进行性下降、近端肾小管细胞吸收25(OH)D3减少、饮食摄取及日晒减少，均可导致1,25(OH)2D3水平下降[13]。

2活性维生素D对CKD患者肾脏保护作用的机制

2.1对RAS的负性调节作用RAS过度激活是肾脏损伤的重要原因之一。一项关于心血管健康研究的大样本(3316例)流行病学调查显示，25(OH)D3和1,25(OH)2D3水平与RAS呈负相关，两者可作为独立预测血浆肾素和血管紧张素Ⅱ水平的因素[14]。Qiao等[15]通过给野生小鼠注射维生素D活性物，发现肾素表达较注射前下调，提示活性维生素D与肾素呈负相关，可通过抑制RAS活性发挥肾脏保护作用。Freundlich等[16]通过慢性肾衰竭动物模型研究发现，予口服两种不同剂量的帕立骨化醇，每周3次，共8周，均可使5/6肾切除模型大鼠肾素、血管紧张素原、肾素受体的水平较服用前明显下降，且与帕立骨化醇剂量无明显相关性。由此说明，在5/6肾切除模型中，维生素D类似物帕立骨化醇通过抑制RAS发挥肾脏保护作用。在糖尿病肾病进展中，血糖升高和维生素D缺乏是RAS激活的重要原因，抑制RAS在糖尿病肾病治疗中起重要作用[3]。目前，RAS抑制的主要问题是肾素的代偿性增加，在实验性糖尿病肾病模型造模13周后，使用维生素D类似物帕立骨化醇联合氯沙坦，与单独使用氯沙坦组比较；结果显示，联合治疗能彻底预防蛋白尿，恢复肾小球滤过屏障结构，并显著减少肾小球硬化；且联合治疗还可抑制纤维连接蛋白、转化生长因子β、尿单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)、nephrin蛋白、紧密连接蛋白1及α-辅肌动蛋白4的合成；证明RAS抑制剂联合维生素D类似物比单独使用RAS抑制剂能更有效地防治糖尿病肾病的肾损伤[17]。de Zeeuw等[18]纳入281例接受血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体抑制剂治疗的糖尿病肾病患者，其中的188例患者进行联合口服帕立骨化醇治疗，93例患者口服帕立骨化醇1 μg/d,95例口服帕立骨化醇2 μg/d；另外93例患者给予安慰剂；治疗24周后，3组分别测定治疗前后尿白蛋白/肌酐(urinary albumin to creatinine ratio,UACR)，安慰剂组UACR下降3%，联合治疗组UACR下降16%，其中 1 μg /d组UACR下降11%~15%，2 μg /d组UACR下降18%~28%；结果证实，口服帕立骨化醇有降低蛋白尿的作用，且这种作用是剂量依赖性的。

2.2抗炎症反应肾脏慢性炎症是CKD进展的另一个重要因素。MCP-1又称单核细胞趋化和激活因子是炎性标志物之一；MCP-1对单核细胞具有趋化活性，并激活单核细胞和巨噬细胞；在肾脏中，MCP-1主要是由肾小管上皮细胞和肾小球系膜细胞产生[19]。研究发现，在CKD患者中，尿MCP-1水平与1,25(OH)2D3水平呈明显负相关[20]。Tsujimoto等[21]对508例血液透析患者随访5年，其中212例接受活性维生素D治疗，Kaplan-Meier分析发现，接受活性维生素D治疗的患者因急性呼吸道感染住院的概率较未接受活性维生素D治疗的患者明显降低。另外，维生素D还与高敏C反应蛋白、白细胞介素6、肿瘤坏死因子等其他炎性因子相关；国内一项研究通过对60例维持性血液透析患者中的30例予口服活性维生素D，发现治疗组高敏C反应蛋白、白细胞介素6、肿瘤坏死因子较对照组均明显降低；结果提示，活性维生素D3通过下调维持性血液透析患者高敏C反应蛋白、白细胞介素6、肿瘤坏死因子的表达，改善微炎症反应状态[22]。VHDL Initiative Towards ASIC Libraries(VITAL)研究中发现，经帕立骨化醇治疗后，C反应蛋白、肿瘤坏死因子均下降[23]。对于CKD患者，核因子κB的激活也可触发炎症反应，在肾脏疾病及糖尿病肾病进展中起重要作用[3]。众多研究证明，维生素D可抑制核因子κB 的激活；进一步研究表明，血清维生素D水平和各种肾脏疾病炎症反应程度之间呈反比关系[24]。给予维生素D类药物能减轻肾脏炎症, 已在多种肾脏病的动物模型中得到证实[25]。

2.3抑制足细胞凋亡作为肾小球滤过膜的重要组成成分，足细胞的功能异常或脱落、凋亡是导致蛋白尿发生和疾病进展的重要原因[26]。Zou等[27]将SD大鼠分为空白对照组、阿霉素肾病模型组和模型组+活性维生素D组，3组分别接受治疗8周后检测足细胞数和足突宽度、胱天蛋白酶3、磷酸化Smad2/3、细胞凋亡因子Fas、Fas相关死亡结构域蛋白FADD等；结果显示，与模型组相比，活性维生素D干预组尿蛋白、胱天蛋白酶3、p-Smad2/3、Fas、FADD、足细胞凋亡明显减少，但却增加了足细胞数及血清白蛋白。Zou等[28]给予阿霉素肾病模型大鼠1,25(OH)2D3类似物治疗8周后，检测尿蛋白、尿足细胞数量、足细胞宽度、nephrin蛋白、podocin信使RNA和蛋白质的表达；结果显示，经1,25(OH)2D3治疗后足细胞密度(10.3±1.64个/肾小球)较阿霉素肾病模型组(8.43±1.75个/肾小球)明显增加。转化生长因子β活化是各种CKD的中心环节，而且是诱导足细胞脱落和凋亡的重要原因[29]。1,25(OH)2D3能通过激活蛋白激酶B(Akt)磷酸化和抑制转化生长因子2β/Smad信号通路显著阻止nephrin蛋白丢失、足突收缩和足细胞凋亡，从而有效抑制嘌呤霉素氨基核苷诱导的足细胞损伤[30]。此外，活性维生素D3可通过减少转化生长因子β1表达，增加骨形态发生蛋白7的表达阻止足细胞凋亡，减少蛋白尿[31]。Mirkovic等[32]研究发现, 维生素D缺乏可导致糖尿病患者Akt通路磷酸化受阻,促使胰岛素抵抗增加,从而使足细胞摄取葡萄糖能力降低,并最终导致蛋白尿。Matsui等[33]在嘌呤霉素氨基核苷诱导的肾病模型中发现，在蛋白尿出现之前，1α羟化酶明显下降，维生素D激活受损，但之后血清25(OH)D3减少与尿中维生素D结合蛋白增加表现出相关性；并且发现活性维生素D类似物马沙骨化醇通过减少desmin蛋白(足细胞损伤标志物)和上调nephrin蛋白、podocin蛋白保护足细胞而改善肾病状态。

2.4抑制系膜细胞增殖研究已证实，系膜细胞增殖及细胞外基质的沉积是肾小球硬化的独立危险因素[34]。Hariharan等[35]在大鼠和人系膜细胞培养液中加入活性维生素D3后发现，活性维生素D3能明显减少系膜细胞的增殖。Makibayashi等[36]在antithy-1肾小球肾炎模型中发现,维生素D类似物不仅能抑制系膜细胞的增生，亦能减轻肾小球硬化、减少蛋白尿。

2.5抑制肾小管间质纤维化肾小管间质纤维化是各种原因导致CKD进展的共同途径，其本质是慢性进行性的炎症过程。活性维生素D通过多种机制(如抑制肾脏炎症、抑制RAS系统和阻断肾小球系膜细胞的活化)发挥其抗肾小管间质纤维化作用[37]。研究表明，钙三醇诱导抗纤维化肝细胞生长因子在间质成纤维细胞的表达，从而阻止肌纤维母细胞活化和基质的产生[38]。此外，在体内和体外研究表明，活性维生素D能有效阻断肾小管上皮细胞至间质细胞转化，在抗肾间质纤维化的发展中起重要作用[37]。Tan等[25]通过梗阻性肾病模型小鼠研究发现，帕立骨化醇通过减少胶原沉积、抑制纤维连接蛋白和Ⅰ型、Ⅲ型胶原信使RNA表达，降低α平滑肌肌动蛋白，抑制肾脏转化生长因子β1及其Ⅰ型受体，直接阻断肾小管上皮至间质转化，显著减少肾间质纤维化的小鼠肾脏输尿管梗阻。这些研究表明，在梗阻性肾病模型中帕立骨化醇改善肾间质纤维化，可能是通过抑制肾小管上皮至间质转化保护肾小管上皮的完整性。Bienaime等[39]对634例肾移植术后患者进行25(OH)D3测定，结果发现，肾移植早期患者普遍存在低25(OH)D3状态，但移植后12个月，低25(OH)D3水平与肾小球滤过率降低、肾小管间质纤维化独立相关。

3小结

CKD患者普遍存在维生素D不足，目前大量实验证实，活性维生素D能通过多种途径发挥肾脏保护作用。因此，在CKD早期对体内维生素D水平进行检测，并补充活性维生素D，是治疗CKD安全、有效的新途径。但并不是所有的研究都证实活性维生素D治疗使CKD患者获益。目前活性维生素D除调节钙磷代谢作用广泛应用于临床外，其他肾保护作用大多见于动物实验及体外实验，临床研究较少。进一步研究活性维生素D与CKD肾保护机制，可为CKD的临床治疗提供新的途径。

参考文献

[1]Tian J，Liu Y，Williams LA，etal．Potential role of active vitamin D in retarding the progression of chronic kidney disease[J]．Nephrol Dial Transplant，2007,22(2):321-328．

[2]李铎，卞维静，张凌.慢性肾脏病的流行病学及维生素D的缺乏[J].临床药物治疗杂志，2012,10(1):12-14.

[3]高慧，王向托，杨立志.维生素D与慢性肾脏疾病[J].中国老年学杂志，2013,4(33):1710-1712.

[4]刘奕婷，蔡云飞，时景璞．25(OH)D3与高血压关系的荟萃分析[J].中华医学杂志，2012,92(18):1268-1271.

[5]Mehrotra R，Kermah D，Budoff M,etal．Hypovitaminosis D in chronic kidney disease[J]．Clin J Am Soc Nephrol，2008,3(4):1144-1151.

[6]Bhan I，Burnett-Bowie SA，Ye J，etal．Clinical measures identify vitamin D deficiency in dialysis[J].Clin J Am Soc Nephrol，2010,5(3):460-467．

[7]Levin A,Bakris GL，Molitch M，etal.Prevalence of abnormal serum vitamin D,PTH,calcium,and phosphorus in patients with chronic kidney disease:results of the study to evaluate early kidney disease[J].Kidney Int,2007,71(1):31-38.

[8]吕轶伦，林颖，史浩，等.慢性肾脏病患者维生素D不足与缺乏[J].中华肾脏病杂志，2009,19(8):1613-1619.

[9]Prytula A，Wells D，McLean T，etal.Urinary and dialysate losses of vitamin D-binding protein in children on chronic peritoneal dia-lysis[J].Pediatr Nephrol，2012,27(4):643-649.

[10]Bindal ME，Taskapan H.Hypovitaminosis D and insulin resistance in peritoneal dialysis patients[J].Int Urol Nephrol，2011,43(2):527-534.

[11]Barreto DV，Barreto FC，Liabeuf S，etal.Vitamin D affects survival independently of vascular calcification in chronic kidney disease[J].Clin J Am Soc Nephrol，2009,4(6):1128-1135.

[12]邹敏书，周建华，余建.一种新的磷调节因子：成纤维细胞生长因子23[J].中华儿科杂志,2010,48(11):875-877.

[13]Zisman AL，Hristova M，Ho LT，etal．Impact of ergocalciferol treatment of vitamin D deficiency on serum parathyroid hormone concentrations in chronic kidney disease[J].Am J Nephrol,2007,27(1):36-43．

[14]Tomaschitz A，Pilz S，Ritz E，etal.Independent association between 1,25-dihydroxyvitamin D，25-hydroxyvitamin D and the renin-angiotensin system:The Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health (LURIC )Study[J].Clin Chim Acta,2010,411(17/18):1354-1360．

[15]Qiao G,Kong J,Uskokovic M,etal.Analogs of 1alpha,25-dihydroxyvitamin D(3)as novel inhibitors of renin biosynthesis[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2005,96(1):59-66.

[16]Freundlich M，Quiroz Y，Zhang Z，etal．Suppression of renin-angiotensin gene expression in the kidney by paricalcitol[J]．Kidney Int，2008,74(11):1394-1402．

[17]Zhang Z，Zhang Y，Ning G，etal.Combination therapy with AT1 blocker and vitamin D analog markedly ameliorates diabetic nephropathy:blockade of compensatory renin increase[J].Proc Natl Acad Sci USA，2008,105(41):15896-15901.

[18]de Zeeuw D，Agarwal R，Amdahl M，etal．Selective vitamin D receptor activation with paricalcitol for reduction of albuminuria in patients with type 2 diabetes(VITAL study):a randomised controlled trial[J].Lancet,2010,376 (9752):1543-1551．

[19]李晶,陈明.1,25-二羟维生素D3对慢性肾脏疾病非钙磷代谢调节的肾脏保护作用[J].中国中西医结合肾病杂志，2010,11(1):92-94.

[20]Zehnder D,Quinkler M,Eardley KS,etal.Reduction of the vitamin D hormonal system in kidney disease is associated with increased renal inflammation[J].Kidney Int,2008,74(10):1343-1353.

[21]Tsujimoto Y,Tahara H,Shoji T,etal.Active vitamin D and acute respiratory infections in dialysis patients[J].Clin J Am Soc Nephrol,2011,6(6):1361-1367.

[22]罗远标,曾蕾,黄少珍.活性维生素D3对维持性血透患者微炎症状态的影响[J].中外医学研究，2013,11(22):4-5.

[23]Gal-Moscovici A，Sprague SM．Use of vitamin D in chronic kidney disease patients[J].Kidney Int，2010,78(2):146-151．

[24]Li YC.Renoprotective effects of vitamin D analogs[J].Kidney Int,2010,78(2):134-139.

[25]Tan X,Li Y,Liu Y.Paricalcitol attenuates renal interstitial fibrosis in obstructive nephropathy[J].J Am Soc Nephrol,2006,17(12):3382-3393.

[26]马建超,史伟.活性维生素D3与足细胞[J].广东医学，2011,32(3):384-386.

[27]Zou MS,Yu J,Nie GM,etal.1,25-dihydroxyvitamin D3decreases adriamycin- induced podocyte apoptosis and loss[J].Int J Med Sci,2010,7(5):290-299.

[28]Zou MS,Yu J,Zhou JH,etal.1,25-dihydroxyvitamin D3ameliorates podocytopenia in rats with adriamycin-induced nephro-pathy[J].Intern Med,2010,49(24):2677-2686.

[29]兰凯,罗群.活性维生素D3及其类似物对肾脏保护作用研究进展[J].现代实用医学，2011,23(2):238-240.

[30]Xiao H,Shi W,Liu S,etal．1,25-Dihydroxyvitamin D(3) prevents puromycin aminonucleoside-induced apoptosis of glomerular podocytes by activating the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt-signaling pathway[J]．Am J Nephrol,2009,30(1):34-43．

[31]Xiao HQ，Shi W，Liu SX，etal．Podocyte injury is suppressed by 1，25-dihydroxyvitamin D3 via modulation transforming growth factor-beta1/bone morphogenetic protein-7 signaling in puromycin aminonucleoside nephropathy rats[J].Clin Exp Pharmacol Physiol,2009,36(7):682-689.

[32]Mirkovic K，Van den Born J,Navis G,etal.Vitamin D in chronic kidney disease:new potential for intervention[J].Curr Durg Targets,2011,12(1):42-53.

[33]Matsui I,Hamano T,Tomida K，etal.Active vitamin D and its analogue,22-oxacalcitriol,ameliorate puromycin aminonucleoside-induced nephrosis in rats[J].Nephrol Dial Transplant，2009，24(8):2354-2361.

[34]Panichi V,Migliori M,Taccola D,etal.Efects of 1,25(OH)2D3in experimental mesangial proliferative nephritis in rats[J].Kidney Int,2001, 60(1):87-95.

[35]Hariharan S,Hong SY,Hsu A,etal.Effect of 1,25-dihydroxyvitam in D3 on mesangial cell proliferation[J].J Lab Clin Med,1991,117(5):423-429.

[36]Makibayashi K,Tatematsu M,Hirata M,etal.A vitamin D analog ameliorates glomerular injury on rat glomerulonephritis[J].Am J Pathol,2001, 158(5):1733-1741.

[37]Tan X,Li Y,Liu Y.Therapeutic role and potential mechanisms of active Vitamin D in renal interstitial fibrosis[J].J Steroid Biochem Mol Biol，2007, 103(3-5):491-496.

[38]王文姬,王伟铭,陈楠.钙三醇抑制肾间质成纤维细胞的活化[J].中华肾脏病杂志,2008,24(4):271-276.

[39]Bienaime F,Girard D,Anglicheau D,etal.Vitamin D status and outcomes after renal transplantation[J].J Am Soc Nephrol，2013,24(5):831-841.

Study on the Role of Active Vitamin D in Chronic Kidney Disease

LIUTian-hui,LIUJian.

(DepartmentofNephrology,AffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000，China)

Abstract:The incidence of chronic kidney disease(CKD) has been increasing year by year,but current treatment has not achieved satisfactory results.Vitamin D deficiency is commonly existed in CKD.Active vitamin D plays an important role in the progression and treatment of CKD.Studies have found that besides regulating the classic activities of calcium and phosphorus metabolism,active vitamin D also plays a protective role in the kidney through a variety of ways to slow down the progression of CKD.Study on the relationship between active vitamin D and chronic kidney disease can provide a reliable basis for the rational use of active vitamin D in clinical CKD patients,so as to reduce the number of patients with end-stage renal disease.

Key words:Chronic kidney disease; Active vitamin D; Protection

收稿日期：2014-06-27修回日期：2014-09-15编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.036

中图分类号:R692.6

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)07-1245-04