变应性鼻炎的免疫机制影响因素研究

胡玲俐(综述)，应民政(审校)

(南华大学附属岳阳市二人民医院耳鼻咽喉科，湖南 岳阳 414000)



变应性鼻炎的免疫机制影响因素研究

胡玲俐△(综述)，应民政※(审校)

(南华大学附属岳阳市二人民医院耳鼻咽喉科，湖南 岳阳 414000)

摘要：变应性鼻炎(AR)是耳鼻咽喉头颈外科常见的一种免疫性疾病，其发病率呈逐年上升趋势，严重影响人们生活、工作及学习质量。AR的发病机制极其复杂，目前人们在基因、环境、免疫等各方面作了大量研究，其中免疫学因素是如何在变应性疾病发生、发展中发挥作用尤其重视，虽然免疫机制极其复杂，但概括为感应、反应及效应3个阶段。

关键词：变应性；鼻炎；特异性；免疫；细胞因子

变应性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是目前全球普遍存在的一种上呼吸道变应性疾病，是特应性个体再次接触致敏原后产生的由IgE介导且有多种免疫细胞及相关细胞因子参与的Ⅰ型变态反应，主要表现为鼻部黏膜的慢性炎症反应，多以鼻痒、流清水样涕、发作性喷嚏为临床表现。因全球工业化的发展，AR的发病率正逐年增加，欧美国民中，将近15%~20%患有AR，政府平均每年对其的投资经费高达50亿美元[1]；在我国，张罗等[2]通过在3个直辖市和8个省会城市中进行的电话号码抽样调查研究，共访问了38 203例，AR的患病率为11.1%。因AR发病机制的复杂性与不确定性，目前对于本病的临床治疗效果仍不理想，现从特异性体质、变应原、免疫细胞、细胞因子这几个方面来探讨AR的免疫机制。

1特异性体质

研究表明，AR的发生与特异性体质有密切关系。特异性体质又称过敏性体质，主要指个体对特定环境或某些刺激物的易患性，往往因个人体质异常，对特定刺激物表现出异常敏感的反应，引起高Th2应答反应，其血清中IgE水平高，引起一系列的过敏反应，如皮肤和黏膜的变应性或渗出性病变[3]。特异性体质的人群大多有遗传因素，表现为多基因遗传，目前对于AR患者的相关基因研究中，包括Foxp3基因[4]、RNA干扰沉默基因CCR3[5]、ADAM33基因[6]等。但是，并不是所有特异性体质的人患有AR，它受遗传因素及环境因素双重作用影响，而环境因素在变应性疾病发生、发展中的作用越来越突出，其引起变应性疾病发病率快速增长的观点被更多的学者认可。

2变应原

在变应性疾病发生的免疫机制过程中，变应原是不可或缺的影响因素之一。而目前已知的AR的变应原种类繁多，主要分为吸入性及食用性两大类。欧洲变态反应协会对14个国家的17个中心城市中3034例患者使用18种主要过敏原组成的过敏原组合来进行过敏原的筛查，结果表明，95%的过敏性疾病患者只是对8种主要过敏原，即屋尘螨、牧草花粉、猫皮屑、链格孢霉、桦树花粉、蒿草、蟑螂、橄榄树花粉中的一种或多种产生过敏[7]。在中国，同样有AR患者主要过敏原的研究，其中粉尘螨阳性率正逐年增长，从2009年的45.1%增长至2012年的66.3%，屋尘螨阳性率从2009年的42.0%增长至2012年的58.6%[8]。这些主要变应原有多种途径使患者致病，Kheradmand等[9]和Trompette等[10]曾对常见变应原的共性进行比较分析，发现这些抗原可以通过改变上皮屏障功能及活化上皮细胞，或改变固有免疫细胞及获得性免疫细胞的功能，使过敏体质患者产生免疫反应。

3免疫细胞

AR疾病的发生是一种Ⅰ型超敏反应，概括起来需经过致敏、发敏、效应3个阶段。而在此病理过程中涉及多种免疫细胞。

3.1抗原呈递细胞抗原呈递细胞即指能摄取、加工处理抗原，并将处理过的抗原呈递给淋巴细胞，激活CD4+T细胞，诱导免疫应答，主要有巨噬细胞、树突状细胞、内皮细胞。未经过加工的变应原不能直接被淋巴细胞识别，进而使机体产生一系列免疫反应，而抗原呈递细胞对外来物质的摄取、加工处理功能，能暴露变应原的活性部位，并与人类主要组织相容性复合体分子形成复合物，被体内T、B淋巴细胞特异性识别，通过一系列的免疫反应改变，使机体致敏。其中抗原呈递能力最强的是树突状细胞，它不仅在致敏阶段呈递抗原，且对AR发病过程中Th1/Th2失衡有重要影响。树突状细胞在不同细胞因子作用下能诱导初始T细胞(Th0)向Th1、Th2分化，Th1与Th2细胞间有一定的相互抑制作用，而AR的发生最主要的免疫机制即Th1/Th2的失衡[11-12]。

3.2淋巴细胞淋巴细胞主要分为T、B细胞两类。B细胞主要参与人体的体液免疫，当AR患者接触变应原后，B细胞能迅速增殖分化为浆细胞，产生大量IgE。不仅如此，B细胞还能调节刚接触变应原后的CD4-T细胞的初始增殖[13]。而T细胞是AR的免疫应答中不可或缺的重要因素。研究表明在AR的发病机制中占主导地位的是Th1/Th2失衡机制，正常状态下，Th1和Th2细胞通过各自分泌的细胞因子相互抑制、相互调节，能共同调节机体的免疫应答过程，保持机体的动态平衡，维持机体的正常功能[14]。但在特异性体质人群中，当机体受到某些抗原刺激，Th1数量下降，Th2明显升高，Th2细胞所分泌的细胞因子过度表达，Th1/Th2平衡失调，产生异常的免疫应答，导致过敏性疾病的发生[15]。肖文才等[16]对经特异性免疫治疗的AR患者的血清Th1/Th2细胞比例研究中，表明调节Th1/Th2平衡能有效治疗过敏性疾病。AR的发病机制非常复杂，越来越多的调查研究表明，不仅是Th1/Th2失衡，同时涉及到调节性T(regulatory T，Treg)细胞及Th17细胞的调节作用。Treg细胞是一种抑制性T细胞，其中CD4+CD25+Treg是近年来AR发病机制的研究热点，它能抑制Th2细胞的分化，同时加强Th1细胞的活性，从而调节Th1/Th2的失衡[17-18]。Th17是近年来发现的一种新的CD4+T细胞亚群，在介导炎症反应及自身免疫性疾病中发挥重要作用。Th17细胞能表达特异性转录因子RORC，分泌促炎性细胞因子，刺激多种细胞的分化和成熟，继而分泌大量细胞因子、趋化因子，使机体产生炎性损害。Treg细胞与Th17细胞是作用相反的细胞，文献报道，在过敏性疾病的发生过程中，也存在Treg与Th17的失衡[19-20]。

3.3肥大细胞肥大细胞是一种来源于造血干细胞的异质性细胞，主要存在于呼吸道和肠黏膜，而人体鼻内主要存在的为黏膜型。在AR过敏反应的致敏及反应阶段，肥大细胞表面的Fc端与IgE特异性结合而致敏，在效应阶段，抗原-抗体反应则使致敏肥大细胞活化脱颗粒，释放多种炎性介质，最终引起流涕、鼻痒、喷嚏等过敏反应。因此，肥大细胞脱颗粒在AR的病理生理反应过程及鼻黏膜的病理改变中起关键作用[21]。不仅如此，肥大细胞还有自我级联反应，即通过IgE-Fc RI 通道自身激活，正反馈调节放大炎症效应[22]。

4细胞因子

细胞因子是由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质，它具有调节固有免疫和适应性免疫的功能。AR主要由Th1/Th2及Treg/Th17免疫反应失衡引发，以Th2免疫反应占优势的变应性炎症。

4.1Th1炎性因子Th1细胞主要分泌γ干扰素、白细胞介素(inerleukin，IL)，γ干扰素是其特征性因子，它能促进Th细胞向Th1细胞分化，同时抑制Th2细胞的分化增殖[23]。IL-2的主要生物学活性是促进T细胞的增殖，并且能直接作用于B细胞抑制IgE的生成，林志斌等[24]通过对比检测86例AR患者和43例健康人中的细胞因子水平，发现AR患者血清IL-2及γ干扰素水平均低于对照组，说明Th1细胞相关细胞因子能有效地抑制AR免疫反应。

4.2Th2细胞因子Th2分泌的细胞因子较多，比如IL-4、IL-5、IL-9、IL-13、粒细胞集落刺激因子等。其中IL-4是其特征因子，能促进炎性细胞的浸润及IgE的合成，使大量IgE与肥大细胞表达的IgE受体结合，致肥大细胞脱颗粒，进而激活免疫效应。IL-5与IL-9能诱导促进嗜酸粒细胞的增殖分化，调节嗜酸粒细胞功能，协同刺激产生IgE，加强Th2细胞反应，并抑制Th2细胞的凋亡。IL-13亦能诱导IgE的生成，促进血管细胞黏附分子1的表达，与IL-4有相似的作用和信号转导通路[24-25]。

4.3IL-10及IL-17IL-10主要由1型调节性T细胞分泌，是一种免疫抑制因子，它能下调主要组织相容性复合体Ⅱ类分子的表达，从而降低抗原呈递作用，降低T细胞的活性，抑制炎性细胞因子的合成释放，文献报道，经过免疫治疗的AR患者外周血中的IL-10较未经免疫治疗的患者外周血中的数量有所增加[26]。不同于IL-10，IL-17则是一种促炎性细胞因子，它主要由Th17细胞分泌，能刺激多种免疫细胞产生IL-6、粒细胞集落刺激因子等大量炎性因子，产生协同炎症反应，导致组织或器官炎性损伤。有学者通过免疫组织化学实验及荧光定量聚合酶链反应，测得AR患者鼻黏膜中IL-17水平及其所表达的信使RNA水平较正常人要高[27]。

5结语

AR是由遗传因素与环境因素共同作用，多种细胞因子、炎性介质参与发病过程的一种多因素、多环节相互作用的疾病，其本质是一种免疫学疾病，影响因素众多，免疫机制极其复杂。对于变应性疾病的发生、发展研究，不仅是免疫功能方面，在遗传学改变、病理学改变、环境改变等方面，都有待进一步深究探讨，以期为AR的预防与治疗提供更多、更有效的理论及临床依据，提高人们的生活质量，提高人们的工作及学习效率。

参考文献

[1]Reed SD,Lee TA,McCrory DC.The economic burden of allergic rhinitis:a critical evaluation of the literature[J].Pharmacoeconomics,2004,22(6):345-361.

[2]Zhang L,Hart D,Huan GD,etal.Prevalence of self-reported allergic rhinitis in eleven major cities in China[J].Int Arch Allergy Immunol，2009，149(1)：47-57.

[3]Gold MS，Kemp AS．Atopic disease in childhood[J]．Med J Aust，2005，182(6)：298-304.

[4]Coria Ramirez É,Vargas-Camao ME,Guido-Bayardo RL,etal.Levels of CD4+and FoXP3+lymphocytes in patients with allergic rhinitis[J].Rev Alerg Mex,2013,60(1):5-10.

[5]Fortin M,Wagner JG,Brault J,etal.Spatial and temporal expression of CCR3 and the common beta chain of the IL-3,IL-5 and GMS receptor in the nasal epithelium and lymphoid tissues in a rat model of allergic rhinitis[J].Cytokine,2010,52(3):194-202.

[6]Zhlif M,Mahafza T,Obeidat NM,etal.Frequency of genetic polymorphisms of ADAM33 and their association with allergic rhinitis among Jordanians[J].Gene,2013,531(2):462-466.

[7]Wohrl S,Randon K,Ring J,etal.GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network),the perspective of the German speaking centers[J].Wien Klin Wochenschr,2009,121(17-18):589-597.

[8]彭晓林，张金梅，王丽生,等.变应性鼻炎患者3292例变应原谱变化分析[J].中华耳鼻咽喉头颈外科杂志,2013,48(6):504-506.

[9]Kheradmand F,Kiss A,Xu J,etal.A protease-activated pathway underlying Th cell type 2 activation and allergic lung disease[J].J Immunol,2002,169(10):5904-5911.

[10]Trompette A,Divanovic S,Visintin A,etal.Pollen proteolytic nzymes degrade tight junctions[J].Respirology,2007,12(6):834-842.

[11]吴文璎，张雁云，黄瑞，等.树突状细胞在变应性鼻炎发病中的作用[J].江苏医药,2013,39(9):1048-1050.

[12]Lombardi V,Akbari O.Dendritic cell modulation as a new interventional approach for the treatment of asthma[J].Drug News Perspect,2009,22(8):445-451.

[13]Liu Q,Liu Z,Rzo CT,etal.The role of B cells in the development of CD4 effector T cells during a polarized th2 immune response[J].J Immunol,2007,179(6):3821-3830.

[14]施俊，吕静荣，吴皓.未合并变应性鼻炎及哮喘的OSAHS儿童血清Th1/Th2细胞因子检测及临床意义[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2012,26(23):1073-1076.

[15]Hoffjan S,Nicolae D,Ostrovnaya I,etal.Gene-environment interaction effects on the development of immune responses in the 1st year of life[J].Am J Hum Genet,2005,76(4):696-704.

[16]肖文才,李汉琳,李慧,等.特异性脱敏治疗对变应性鼻炎血中Th1/Th2细胞比例调节的影响[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2010,24(20):924-927.

[17]Mo JH，Chung YJ，Kim JH.T cell transcriptional factors in allergic rhinitis and its association with clinical features[J].Asia Pac Allergy，2013,3(3):186-193.

[18]王淑慧,王桂琴.变应性鼻炎患者外周血CD4+CD25+Treg及Foxp3的检测及意义[J].中国现代药物应用,2012,6(6):27-28.

[19]Huang X,Chen Y,Zhang F,etal.Peripheral Th17/Treg cell-mediated immunity imbalance in allergic rhinitis patients[J].Braz J Otorhinolaryngol,2014,80(2):152-155.

[20]张成,洪苏玲,胡国华.变应性鼻炎患者Treg/Th17细胞相关转录因子及细胞因子的失衡表达[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2012,26(5):209-211.

[21]Furuno T,Hirashima N,Onizawa S,etal.Nuckear shuttling of mitogen-activated protein(MAp) kinase extracellular signal-regu-lated kinase(ERK) was dynamically controlled by MAp/ERK kinase after antigen stimulation in RBL-2H3 cells[J].J Immunol,2001,166(7):4416-4421.

[22]Jeong KT,Kim SG,Lee J,etal.Anti-allergic effect of a Korean traditional medicine,Biyeom-Tang on mast cells and allergic rhinitis[J].BMC Complement Altern Med,2014,14:54.

[23]Groger M,Klemens C,Wendt S,etal.Mediators and cytokines in persistent allergic rhinitis and nonallergic rhinitis with eosinophilis syndrome[J].Int Arch Allergy Immunol,2012,159(2):171-178.

[24]林志斌,李添应,陈冬.白介素细胞因子在变应性鼻炎的作用机理[J].当代医学,2010,16(24):15-16.

[25]Scadding G.Cytokine profiles in allergic rhinitis[J].Curr Allergy Asthma Rep,2014,14(5):435.

[26]Lou W,Wang C,Wang Y,etal.Responses of CD4+CD25+Foxp3+and IL-10-secreting type Ⅰ T regulatory cells to clusterspecific immunotherapy for alllergic rhinitis in children[J].Pediatr Allergy Immunol,2012,23(2):140-149.

[27]Liu Y,Yu HJ,Wang N,etal.Clara cell 10-kDa protein inhibits Th17 responses through modulating dendritic cells in the setting of allergic rhinitis[J].J Allergy Clin Immunol,2013,131(2):387-394.

Study on the Influence Factors of the Immune Mechanism of Allergic Rhinitis

HULing-li,YINGMin-zheng.

(DepartmentofOtolaryngology,UniversityofSouthChinaAffiliatedYueyangSecondPeople′sHospital,Yueyang414000,China)

Abstract：Allergic rhinitis(AR) is one of the various common immunologic diseases of otolaryngology head and neck surgery.There is a yearly upward trend in its incidence, and AR has serious impacts on work, daily life and learning quality of people.The pathogenesis of AR is extremely complex.At present,plenty of researches have been done in genes,environment and immunity.The working mechanism of immunological factors in the occurrence and development of allergic diseases is especially important.Although the immune mechanism is very complicated,in general,it contains three stages including induction，reaction and effect.

Key words：Allergic rhinitis; Specificity; Immune; Cytokine

收稿日期：2014-08-25修回日期：2014-12-06编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.028

中图分类号：R765

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)07-1225-03