脓毒症糖代谢紊乱与治疗新进展

林塬粟(综述),侯　明(审校)

(青海大学附属医院EICU，西宁 810000)

脓毒症糖代谢紊乱与治疗新进展

林塬粟△(综述),侯明※(审校)

(青海大学附属医院EICU，西宁 810000)

脓毒症是感染引起的全身性炎症反应综合征，进一步发展可导致感染性休克、多脏器功能障碍综合征。在多种应激因素的强烈刺激下，脓毒症患者表现出以高血糖为特征的糖代谢紊乱。2001年van den Berghe等[1]研究发现，重症监护病房强化胰岛素治疗血糖控制的有效性，然而，最近的大规模随机试验表明，运用胰岛素强化治疗来进行严格的血糖控制是否有效降低重症监护病房(intensive care unit,ICU)病死率值得商榷[2-4]，严格强化胰岛素治疗血糖控制会增加低血糖的风险，低血糖导致病死率增加[5-10]。因此，避免胰岛素强化治疗过程中低血糖的发生势在必行。在脓毒症的集束化管理过程中，血糖管理仍有许多问题值得深究。现对脓毒症代谢紊乱与治疗进展进行综述。

1脓毒症高血糖的机制与危害

脓毒症高血糖的发生源自创伤、感染后炎性介质释放过度和神经内分泌系统激活造成的代谢紊乱。高血糖严重影响脓毒症患者的抢救成功率，是增加死亡风险的独立因素，而且危重患者高血糖是后期2型糖尿病形成的一个风险因素[11]。导致能量消耗增加的高分解代谢状态和胰岛素抵抗，是血糖升高的根本原因。脓毒症时体内迅速升高的升糖激素[12]及前炎性因子也造成脓毒症高血糖。研究发现，脓毒症时葡萄糖激酶活性明显增高，而外源性一氧化碳释放分子2干预后能明显抑制这一改变[13]。一项回顾性分析显示，高白细胞介素6水平与高血糖症和脓毒症患者血糖控制困难有关[14]。因此，高炎性细胞因子血症可能参与了脓毒症高血糖症的发展，从而影响血糖控制的成功。而且，免疫功能的改变也与脓毒症应激性高血糖有一定相关。脓毒症的急性期全身炎症反应和胃肠外葡萄糖支持相结合严重诱导胰岛素抵抗和损害代偿胰腺的胰岛素分泌，也导致暴发性高血糖的发展[15]。脓毒症患者血糖变化能体现应激反应强弱，血糖持续高水平与病情危重程度呈正相关。如此相对较高的血糖状态长期存在，会使糖基化反应增强，氧自由基生成增加，促成氧化应激状态，使胰腺细胞受到损害。Polito等[16]在评估脓毒症休克患者的大脑高血糖与细胞凋亡之间的关系时发现，脓毒症休克患者高血糖与小胶质细胞凋亡有关，而神经细胞凋亡优先与内皮细胞诱导型一氧化氮合酶的表达有关，可能是因为神经元葡萄糖转运蛋白没有下调，这提供了血糖控制的神经保护作用机制。此研究表明，脓毒性休克患者的小神经胶质细胞强烈激活。高血糖可能会引起复杂的不正常信号网络，导致脓毒症相关的脑功能障碍。

2脓毒症高血糖治疗

胰岛素可改善脓毒症患者预后，这一观点目前已被众多学者所接受[17]。一项回顾性分析显示[18]，严重脓毒症和脓毒症休克患者复苏治疗与应用胰岛素强化治疗应激性高血糖之间存在非线性关系，为脓毒症患者发生应激性高血糖后给予胰岛素强化治疗期间所需胰岛素治疗剂量提供新思路。目前治疗上重在重建已紊乱的机体网络，恢复其正常的生理波动；而不仅仅是给予受损器官充分的支持和修复。脓毒症患者往往存在不同程度的胰岛素抵抗、高血糖、炎性介质失衡及免疫功能紊乱等，这些因素严重危害着患者的预后，是增加病死率的风险因素。胰岛素具有降低血糖、抑制泛素-蛋白酶体、抗炎、调理代谢等作用。如烧伤后早期强化胰岛素治疗[19]，最终降低患者并发症发生率和病死率，而部分临床试验的结论是，胰岛素强化治疗导致低血糖发生，可能增加病死率，但是，抛开低血糖的危险因素，胰岛素强化治疗对于严重烧(创)及脓毒症患者的作用是积极的[20]。胰岛素强化治疗在近年来取得了许多进展，胰岛素除改善机体三大物质代谢以外，还减轻过度的炎性介质释放[20]，如有效降低脓毒症患者血清肿瘤坏死因子α[21]、白细胞介素[14]、C反应蛋白[22]、高迁移率族蛋白1[23]等炎性因子的水平，并显著改善患者的预后[19,24]。关于给药时机，虞文魁等[25]通过注射脂多糖建立的大鼠脓毒症模型研究中发现在注射脂多糖 6 h内给予胰岛素可发挥良好的抗炎保护作用,而在注射脂多糖 6 h后给予胰岛素治疗其抗炎保护作用明显减弱，说明抗炎保护作用与胰岛素的给予时机密切相关[26]。

然而研究表明小剂量胰岛素优点多，通过下调急性肺损伤巨噬细胞移动抑制因子的表达和抑制氧化应激对脓毒症急性肺损伤有保护作用，其机制可能与抑制核因子κB活化有关[27]。且在脓毒症状态下，外源性给予小剂量胰岛素[2.4 mU/(kg·min)]后，机体高分解代谢虽未出现明显的改善，但绝没有恶化的迹象；而给予大剂量胰岛素后，则表现出明显的抑制骨骼肌高分解代谢的作用[17]。

某些治疗同样值得推荐，亚低温治疗能减轻过于强烈的应激反应、减轻糖代谢紊乱。Leon 等[28]研究发现，轻度低温能减轻脓毒症大鼠的白细胞介素6和肿瘤坏死因子以及活性氮和氧等离子水平，这可部分地解释亚低温可提高脓毒症大鼠的存活时间。随着电子科技的发展，人工胰腺装置日益成熟，有望成为强化血糖控制的新方案。人工胰腺的优点是可改善患者的血糖控制，降低夜间低血糖发生率，且不增加酮症和高血糖的风险；缺点是不能很好地控制餐后血糖，有时需要辅以手动调节胰岛素输注[29]。

目前，针对脓毒症患者血糖控制及其实际临床效果尚存在较大的争议,而且营养支持糖代谢同样值得深究。

2.1血糖的控制水平2008年指南目标血糖为8.3 mmol/L以下，新版指南将目标血糖控制在≤10 mmol/L，避免了低血糖危害的发生[30]。2012年拯救脓毒症运动指出对严重脓毒症患者进行程序化血糖管理，当连续2次血糖水平>10 mmol/L 则应开始使用胰岛素治疗[31]。单琦等[32]通过比色法检测心肌线粒体超氧化物歧化酶及丙二醛水平，电镜观察心肌线粒体形态学变化，并进行线粒体损伤评分分析时发现血糖控制为4.4～6.1 mmol/L[33]对脓毒症大鼠心肌线粒体损伤和对脓毒症大鼠肺损伤[21]保护作用最明显。然而研究显示，血糖控制在10 mmol/L和控制4.4～5.6 mmol/L对重症患者和脓毒症患者生存率无差别[34]。且过于严格的血糖控制(4.1～6.1 mmol/L)，并不能进一步减少炎性介质的产生[23]。因此，目前又有主张将患者血糖控制在10 mmol/L左右，同时避免过度应用药物控制血糖。一项大型随机血糖控制研究Normoglycemia in Intenseve Care Evaluation and Survival Using Glucose Algorithm Regulation(NICE-SUGAR)结果令人震惊，与常规胰岛素组相比，强化胰岛素组反而增加了90 d病死率，血糖控制在10 mmol/L比控制在4.5～6 mmol/L有更低的病死率[35]。研究结果的矛盾需要新的研究来证明控制血糖的潜在裨益，血糖控制的受益是否可克服低血糖的潜在风险。因此加强血糖监测意义重大。接受胰岛素控制血糖的患者需每1～2小时监测血糖，血糖水平和胰岛素输注速度相对稳定后可每4小时监测血糖。谨慎解读床旁检测的毛细血管血糖结果，此法不能精确估计动脉血或血浆葡萄糖水平[29]。

2.2低血糖症的威胁随着标准的普及，人们发现由此而引起的低血糖不容忽视，低血糖是独立的增加危重患者病死率的危险因素[5]。研究发现，在接受强化胰岛素疗法的严重脓毒症和脓毒症休克的患者中，拥有较高的高血糖和低血糖的风险,逐渐增加的潜在低血糖的发生率和脓毒症发作期的严重程度有关[6]。而且一项Meta分析发现，强化胰岛素治疗不仅不能降低病死率，相反因低血糖发生率较高而增加了病死率[7]。Kauffmann等[8]研究显示，血糖控制在10 mmol/L比控制在6.1 mmol/L，低血糖发生率、死亡风险均降低。ICU患者中炎症反应是疾病发展和预后的重要关键因素，低血糖如高血糖一样也会使炎性因子增加，加重全身炎症反应[9]。强化胰岛素治疗进一步血糖控制可改善脓毒症休克患者的血流动力学状态，增强心功能，减轻心肌抑制[10]，然而严重低血糖带来的如中枢神经系统损害等潜在危害亦需要避免。针对低血糖，Bellomo和Egi[36]建议：①葡萄糖水平应在危重患者进行密切监测；②当葡萄糖水平超过10 mmol/L胰岛素治疗应该开始；③启动胰岛素后，目标葡萄糖浓度应介于8～10 mmol/L；④应密切监测血糖水平来防止低血糖,并应及时静脉注射葡萄糖给予处理。

2.3血糖变异度血糖变异度不是平均血糖水平，却与脓毒症患者病死率明显相关，高变异度导致病死率增加。然而，目前仍没有既便捷临床又充分显示变异度情况的指标[37]。脓毒症血糖变异度与病情严重程度相关，可作为不平稳的信号提示。Pisarchik等[38]在一项回顾性研究中，分析了172例非糖尿病患者的18～60岁儿童患有2～3度烧伤分别占体表面积>30%和5%的血糖数据，发现越来越多脓毒症临近死亡的患者的日常血糖波动伴有高血糖(11 mmol/L)和低血糖(2.8 mmol/L)的明显发作，即使在日平均血糖是一个可接受的范围内。研究证明，血糖的变异性比高血糖更为有害，这在一定程度上可能抵消了血糖控制的益处[39]。一项在新生儿中的研究中发现[40]，新生儿脓毒症可能多数在2.2～5.5 mmol/L 的血糖水平入院，那些血糖水平<2.2 mmol/L或者>11.1 mmol/L有较高的病死率，对评估新生儿患者的预后有重要作用。因此，必须深入研究，努力开发出稳定血糖与降低变异度相结合的完美治疗方案，进而改善预后。

2.4病死率强化胰岛素治疗能否降低病死率值得研究。一项针对老年脓毒症患者的研究发现,早期强化胰岛素治疗可显著降低外周血降钙素原的水平，使ICU住院时间明显缩短，序贯器官衰竭估计评分和多器官功能障碍综合征发生率显著降低，但对患者的病死率无显著影响[2]。而且一项Logistic 回归结果显示，脓毒症患者患有应激性高血糖有较低的ICU病死率，应激性高血糖也许对严重脓毒症患者没有危害[3]。根据拯救脓毒症运动指南建议，液体复苏、升压药与皮质类固醇治疗脓毒性休克，皮质类固醇加重应激性高血糖，Annane 等[4]进行了皮质类固醇和胰岛素强化治疗脓毒性休克的研究，目的是确定强化血糖控制是否有利于正在使用氢化可的松治疗脓毒性休克患者的恢复，强化血糖控制治疗并没有改善患者的病死率，且加服氢化可的松并未导致患者住院病死率统计学上显著改善。

然而研究者发现，高血糖症在脓毒症患者死亡风险中有显著的单变量关联[41]。但当调整高乳酸血症和其他器官衰竭标志物时，高血糖并没有对脓毒症非糖尿病患者死亡风险作出显著预测，并且在研究队列高血糖症和并发高乳酸血症显著相关联，这种关系可能会影响高血糖和之前研究的非糖尿病脓毒症患者病死率的观察的关联性，且不能解释并发的高乳酸血症。因此脓毒症患者病死率和高血糖、高乳酸血症的关联还需进一步深究。

2.5营养支持近期研究表明，与营养充足患者相比，高血糖营养不良患者有更高的病死率，且独立于临床病情严重性[42]。于朝霞等[43]发现，脓毒症患者使用完全肠内营养与肠内营养辅助肠外营养支持高血糖的发生率差异无统计学意义，但肠内营养辅助肠外营养组医疗成本高、腹泻腹胀与二重感染发生率显著高于完全肠内营养组。一项Meta分析提示，28 d病死率和肠外营养提供能量的比例显著相关，没有接受肠外营养的患者严格的血糖控制与高的低血糖发生率和高病死率相关，说明肠外营养充足的情况下，严格的血糖控制或许有效[44]。另有研究，烧伤脓毒症患者建议使用重组人生长激素，小剂量即可显著改善患者的营养状况，大剂量却引起血糖升高明显，庆幸的是，血糖可在小剂量胰岛素使用情况下得到有效控制，未发现难以控制的高血糖[45]。饮食结构意义重大，在肠道菌群中革兰阴性细菌数目增加，使肠道黏膜完整性降低，并且随着高脂肪饮食的增加而增加血浆脂多糖水平，脂多糖存在于肠腔内可引起血液循环系统的代谢内毒素血症。因此，饮食消耗的类型可调节肠道菌群的组成和改善肠道黏膜完整性，减少内毒素血症的发生和其餐后炎症反应的影响，从而充分发挥胰岛素功能[46]。

3小结

脓毒症患者中高血糖问题普遍存在，血糖的高低不仅反映病情严重程度，也和病情预后关系密切。在严重脓毒症强化治疗期间，最佳的血糖控制水平仍然缺乏足够的有说服力的数据来证明，因此仍存在争议，需要高质量随机对照试验来明确。如何减少血糖变异度、避免低血糖发生和采用恰当的营养支持，从而降低病死率仍需要进一步研究和探讨。

参考文献

[1]van den Berghe G,Wouters P,Weekers F,etal.Intensive insulin therapy in critically ill patients[J].N Engl J Med,2001,345(19):1359-1367.

[2]谭云辉，陈熙.强化胰岛素治疗对ICU老年脓毒症患者预后的影响[J].中国医学工程,2011,19(10):26-27.

[3]Tiruvoipati R,Chiezey B,Lewis D,etal.Stress hyperglycemia may not be harmful in critically ill patients with sepsis[J].J Crit Care,2012,27(2):153-158.

[4]Annane D,Cariou A,Maxime V,etal.Corticosteroid treatment and intensive insulin therapy for septic shock in adults:a randomized controlled trial[J].JAMA,2010,303(4):341-348.

[5]Krinsley JS,Schultz MJ,Spronk PE,etal.Mild hypoglycemia is independently associated with increased mortality in the critically ill[J].Crit Care,2011,15(4):R173.

[6]Waeschle R M,Moerer O,Hilgers R,etal.The impact of the severity of sepsis on the risk of hypoglycaemia and glycaemic variability[J].Critical Care,2008,12(5):R129.

[7]Ling Y,Li X,Gao X.Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients:A meta-analysis of randomized controlled trials[J].Euro J Int Med,2012,23(6):564-574.

[8]Kauffmann RM,Hayes RM,Buske BD,etal.Increasing Blood Glucose Variability Heralds Hypoglycemia in the Critically Ill[J].J Surg Res,2011,170(2):257-264.

[9]Dotson S,Freeman R,Failing HJ,etal.Hypoglycemia Increases Serum Interleukin-6 Levels in Healthy Men and Women[J].Diabetes Care,2008,31(6):1222-1223.

[10]董士民，秦延军，高玉芳.强化胰岛素治疗对脓毒性休克患者血流动力学的影响[J].中国危重病急救医学,2009,21(5):290-292.

[12]Toda G,Fujishiro M,Yamada T,etal.Lung abscess without sepsis in a patient with diabetes with refractory episodes of spontaneous hypoglycemia:a case report and review of the literature[J].J Med Case Rep,2014,8:51.

[13]梁峰，孙炳伟，王旭，等.外源性一氧化碳释放分子2对脓毒症小鼠肝脏能量代谢的调控作用及机制[J].江苏大学学报：医学版,2014,24(1):18-21.

[14]Nakamura M,Oda S,Sadahiro T,etal.Correlation between high blood IL-6 level,hyperglycemia,and glucose control in septic patients[J].Crit Care,2012,16(2):R58.

[15]Watanabe Y,Singamsetty S,Zou B,etal.Exogenous glucose administration impairs glucose tolerance and pancreatic insulin secretion during acute sepsis in non-diabetic mice[J].PLoS One,2013,8(6):e67716.

[16]Polito A,Brouland JP,Porcher R,etal.Hyperglycaemia and apoptosis of microglial cells in human septic shock[J].Crit Care,2011,15(3):R131.

[17]殷红珍，虞文魁.胰岛素在脓毒症状况下对中枢能量代谢的调节作用[J].肠外与肠内营养,2012,19(5):313-315.

[18]王大明，朱滨，丁良才，等. 严重脓毒症和脓毒性休克患者复苏治疗与血糖控制的非线性相关分析研究[J].中国危重病急救医学，2010，22(6)：358-360.

[19]王志，梁风，李仕全，等.严重烧伤后脓毒症合并高血糖的强化胰岛素治疗[J].军事医学,2011,35(10):798-799.

[20]Jeschke MG,Kulp GA,Kraft R,etal.Intensive insulin therapy in severely burned pediatric patients:a prospective randomized trial[J].Am J Respir Crit Care Med,2010,182(3):351-359.

[21]朱桂云，程青虹，何永来，等.不同目标血糖水平对脓毒症大鼠肿瘤坏死因子和内皮细胞特异性分子-1表达的影响[J].内科急危重症杂志,2014,20(1):54-56.

[22]张震，刘涛，陈彩霞.严格血糖控制对脓毒症患者左心功能及高敏C-反应蛋白的影响[J].中国实用内科杂志,2010(S1):34-36.

[23]任晓红，刘虹.血糖控制对危重症应激性高血糖患者炎症介质表达的影响[J].中国药物与临床,2014,14(3):390-392.

[24]陈晓梅.胰岛素强化治疗对脓毒症患者血清非特异性炎性因子表达水平及预后的影响[J].检验医学与临床,2014(4):471-472,479.

[25]唐少秋，虞文魁，陈启仪，等.胰岛素不同时机给药对脓毒症大鼠炎性反应的影响[J].肠外与肠内营养,2010,17(6):363-366.

[26]Zou B,Chen Q,Tang S,etal.Timing of insulin therapy affects the inflammatory response in endotoxemic rats[J].Inflammation,2012,35(2):723-729.

[27]彭登高，卿国忠，李霖，等.小剂量胰岛素对脓毒症大鼠急性肺损伤巨噬细胞移动抑制因子和氧化应激的影响[J].中国现代医学杂志,2013,23(18):12-16.

[28]Leon K,Moisan C,Amerand A,etal.Effect of induced mild hypothermia on two pro-inflammatory cytokines and oxidative parameters during experimental acute sepsis[J].Redox Rep,2013,18(3):120-126.

[29]Choudhary P,Shin J,Wang Y,etal.Insulin Pump Therapy With Automated Insulin Suspension in Response to Hypoglycemia:Reduction in nocturnal hypoglycemia in those at greatest risk[J].Diabetes Care,2011,34(9):2023-2025.

[30]任珊，赵鹤龄.拯救脓毒症运动:2012严重脓毒症和脓毒症休克管理指南要点[J].河北医药,2013(8):1233-1236.

[31]顾承东.2012年《国际严重脓毒症和脓毒症休克治疗指南》解读[C]//中华医学会.中华医学会急诊医学分会第十六次全国急诊医学学术年会论文集,成都:2013:113-116.

[32]单琦，程青虹，田培刚，等.不同目标血糖水平对脓毒症大鼠心肌线粒体损伤的影响[J].中华实用诊断与治疗杂志,2012,26(3):238-240.

[33]朱建民，贺春燕，胡云衢，等.胰岛素强化治疗对急诊重症监护病房危重病患者预后的影响[J].中国全科医学,2010,13(36):4061-4062.

[34]刘相德.脓毒症和感染性休克治疗进展[J].创伤与急危重病医学,2014,2(1):14-17.

[35]Finfer S,Chittock DR,Su SY,etal.Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients[J].N Engl J Med,2009,360(13):1283-1297.

[36]Bellomo R,Egi M.Hypoglycemia in sepsis:Biomarker,mediator,or both?[J].Critical Care Medicine,2011,39(10):2367-2369.

[37]Eslami S,Taherzadeh Z,Schultz MJ,etal.Glucose variability measures and their effect on mortality:a systematic review[J].Intensive Care Med,2011,37(4):583-593.

[38]Pisarchik AN,Pochepen ON,Pisarchyk LA.Increasing blood glucose variability is a precursor of sepsis and mortality in burned patients[J].PLoS One,2012,7(10):e46582.

[39]Ali NA,O′brien JM,Dungan K,etal.Glucose variability and mortality in patients with sepsis*[J].Critical Care Medicine,2008,36(8):2316-2321.

[40]Ahmad S,Khalid R.Blood glucose levels in neonatal sepsis and probable sepsis and its association with mortality[J].J Coll Physicians Surg Pak,2012,22(1):15-18.

[41]Green JP,Berger T,Garg N,etal.Hyperlactatemia affects the association of hyperglycemia with mortality in nondiabetic adults with sepsis [J].Academic Emergency Medicine,2012,19(11):1268-1275.

[42]Leite HP,de Lima LF,de Oliveira IS,etal.Malnutrition may worsen the prognosis of critically ill children with hyperglycemia and hypoglycemia[J].JPEN J Parenter Enteral Nutr,2013,37(3):335-341.

[43]于朝霞，朱虹，钟华，等.不同营养给予方式对脓毒症患者临床疗效的影响[J].新疆医科大学学报,2014(2):183-184，188.

[44]Marik PE,Preiser JC.Toward understanding tight glycemic control in the ICU:a systematic review and meta analysis[J].Chest,2010,137(3):544-551.

[45]吴祖煌，宋斌，黄永新，等.添加重组人生长激素的营养支持对烧伤脓毒症危重病人营养状况的影响[J].肠外与肠内营养,2011,18(4):207-210.

[46]Boroni MA,de Cassia GA.The influence of endotoxemia on the molecular mechanisms of insulin resistance[J].Nutr Hosp,2012,27(2):382-390.

摘要：高血糖是重症监护病房脓毒症危重患者常见问题，脓毒症血糖水平的上升导致了发病率和病死率的增加，而且脓毒症高血糖的病理生理学特别是治疗仍存在争议。在管理脓毒症患者临床实践中，血糖的控制水平、低血糖、变异度、病死率、营养支持等方面必须被重视。积极干预脓毒症患者血糖的变化，将血糖控制在一定范围内有助于减少并发症的发生。目前脓毒症患者最佳血糖控制水平仍不明确，妥善营养支持、避免低血糖、降低变异度，有利于降低病死率。

关键词:脓毒症；糖代谢；治疗;重症监护

The Sepsis Glucose Metabolic Disorders and Treatment DevelopmentLINYuan-su，HOUMing.(EmergencyIntensiveCareUnit,AffiliatedHospitalofQinghaiUniversity,Xining810000,China)

Abstract:Hyperglycemia is a commonly encountered issue in critically ill patients with sepsis in the intensive care unit.The elevation of sepsis glucose leads to higher morbidity and mortality,however the pathophysiology and,in particular,the treatment of hyperglycemia remains controversial.In clinical practice,several aspects must be taken into account in the management of these patients,including blood glucose targets,hypoglycemia,glucose variability,fatality,nutritional support and so on.Active maintenance of the level of blood glucose within an acceptable range helps to reduce the incidence of complications.The optimal glycemic control level for patients with sepsis remains unclear.Proper nutritional support,avoiding hypoglycemia and reducing blood glucose variability are helpful to decreasing the fatality.

Key words:Sepsis; Glucose metabolism; Therapy; Critical care

收稿日期：2014-10-20修回日期：2015-01-12编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.040

中图分类号：R631.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)15-2797-04