性别与免疫功能关系的研究进展

牛志立(综述)，张平安(审校)

(武汉大学人民医院检验科，武汉 430060)

性别与免疫功能关系的研究进展

牛志立△(综述)，张平安※(审校)

(武汉大学人民医院检验科，武汉 430060)

一般而言，男性相对于女性来说往往具有较弱的免疫反应，这种差异主要归结为性激素和染色体两方面。性激素能影响免疫功能，雌激素具有促炎效应，而雄激素则具有免疫抑制作用；感染和疫苗接种的男性免疫反应较弱，而自身免疫性疾病在女性中的发病率较高[1-4]，但具体机制尚不清楚。越来越多的研究逐渐揭示性别差异与免疫功能的关系。然而，由于免疫系统的复杂性，到目前为止很难将性别特异性检测指标与免疫临床结果联系起来，这主要归结于物种差异，比如人类的免疫表型与动物模型相比差别很大，不能单纯将动物模型得出的结论直接运用到人类，这也是导致该方面研究迟缓的原因。现通过性激素和性染色体两方面阐述性别差异对免疫功能影响的机制。

1性别差异与感染结局的关系

最近的研究表明，男性的体液免疫功能和细胞免疫功能均比女性低并且与物种无关[1]。对于体液免疫而言，男性血清免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G、IgM和IgA的基线水平较女性低，并且男性对疫苗(麻疹、腮腺炎和风疹、甲型肝炎和乙型肝炎、狂犬病和天花等)产生的抗体滴度通常是女性的一半[2-4]。从细胞免疫来看，人体免疫缺陷病毒感染者中，男性人体免疫缺陷病毒RNA水平一直高于女性，并且男性感染者CD4+T细胞计数明显低于女性[5-6]。也有研究发现，在乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染者中，男性体内乙型肝炎表面抗原始终高于女性，并且认为，性别差异是HBV-DNA 拷贝数升高的独立预测因素[7]，这可能与雄激素和HBV基因组中的雄激素反应元件的结合有关。另外，男性HBV感染者体内出现高水平的睾酮和高表达的雄激素受体(androgen receptor，AR)，这也增加了肝细胞癌变的风险[8]。同样，用化学试剂处理雄性AR基因剔除的小鼠与野生型小鼠，前者的肝细胞癌变时间延长，表明雄激素在HBV诱发肝癌中起重要作用[9]。此外，基因剔除和去势的小鼠体内HBV抗原含量降低，但是经睾酮替代治疗后血清HBV抗原浓度会升高[10]。与人体免疫缺陷病毒和HBV感染一样，男性同样是导致丙型肝炎病毒感染的危险因素。有趣的是，丙型肝炎病毒感染率在老年患者之间并无性别差异；另外，经过抗病毒治疗的男性丙型肝炎病毒感染者相对于女性获得较低的病毒学应答[11]，但是更年期妇女与同龄男性之间并没有明显差异[12]。这说明性激素在对丙型肝炎病毒的免疫反应中起重要作用。除了性激素外，性染色体同样可以影响疾病的感染结局。比如，X染色体上的免疫调节剂白细胞介素(interleukin，IL)9基因的多态性与不同性别病毒感染发病率有关。呼吸道合胞病毒对男性儿童的影响往往比女性儿童要明显，这与IL-9基因多态性增加男性群体患病的风险相关[13]。非柯萨奇病毒B3引起的心肌炎、炎性心脏疾病以男性为主[14]。在对B6-ChrY(C57BL/6J (B6)-Chromosome Y)小鼠的研究中发现，Y染色体基因多态性和雄激素水平与感染小鼠的病死率明显相关[15]。

2性激素影响免疫功能的机制

2.1雌激素对免疫功能的影响雌激素与雌激素受体(estrogen receptor，ER)结合可引起直接和间接反应。直接反应是通过将激素/受体复合物与基因的启动子或增强子区域内的特定雌激素反应元件结合，间接反应是复合物与转录无关的因子相互作用来调节细胞的功能。ERα和ERβ均表达于造血祖细胞(CD34+细胞)，并且具有一些共同的靶基因和特定基因，能通过各种不同的机制来调节靶细胞产生细胞因子，但是ERβ基因分布比ERα少，这些差异对自身免疫性疾病的发生和发展至关重要。ERα基因剔除的狼疮小鼠可降低自身免疫性疾病的发生率且可延长生存期，但ERβ基因缺陷对自身免疫性疾病的小鼠模型影响较小[16]。γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)启动子区域的转录证明了雌激素与ER结合的活性，很可能是通过与启动区域的4个特定雌激素反应元件结合；IFNγ的启动子区域的基因多态性被认为是一种新的特定雌激素反应元件，它能与ER结合发挥调节转化生长因子β、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)α和IL-6表达的作用[17-18]。

2.2雄激素对免疫功能的影响AR编码基因位于X染色体上，能结合睾酮和5α-二氢睾酮两种激素，并通过易患基因启动子区域的雄激素反应元件将信号传递到细胞核。AR具有直接结合基因启动子区域、招募共激活物和激活第二信使级联反应的功能。但雄激素与细胞因子的分泌呈负相关的机制尚不清楚，可能与核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信号通路和激活蛋白1(activator protein-1，AP-1)的复合物有关。AR信号可抑制NF-κB和AP-1因子的表达，使其不能介导促炎因子和抗病毒细胞因子的释放[19]。有趣的是，活化的NF-κB可诱导AR表达，从而形成一个负反馈回路[20]。睾酮抑制AP-1和炎性细胞因子的表达可能与鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine phosphate 1，S1P)影响了细胞因子产生的信号通路有关[21]。在前列腺癌的研究中发现，睾酮和S1P具有密切关系，血清中低水平的S1P与前列腺癌患者的前列腺特异性抗原和睾丸激素水平相关，并被认为是前列腺癌进展的早期诊断指标，且比睾酮更敏感[22]。因此，推测S1P可能直接抑制AP-1复合物发挥抗炎作用。

3性激素与免疫细胞的关系

固有免疫细胞和适应性免疫细胞(包括T细胞、B细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞及其他细胞)均可表达ER，即ERα和ERβ[23]。目前普遍认为，雌激素与炎症相关，并且还可以刺激淋巴细胞和单核细胞的增殖。研究表明，雌激素的促炎效应通过借助一氧化氮激活信号转录因子和NF-κB系统通路；刺激晚期糖化产物受体的表达；增加血管内皮细胞通透性，从而促进免疫细胞外渗；抑制胱天蛋白酶1的表达等来实现[24-26]。然而，雌激素的促炎效果与剂量有关，低浓度的雌二醇具有增强炎症反应的作用，而高浓度的雌二醇具有抗氧化、减少氧化应激和炎症的作用，并降低免疫细胞进入组织和趋化因子的分泌[27]。研究还发现，雄激素能抑制炎性细胞因子的分泌，并增强抗炎细胞因子水平[28]。有学者发现，任何年龄段的男性均比同龄段女性的血清炎性细胞因子水平低[29]。

3.1性激素与T淋巴细胞的关系雌激素通过作用于不同的细胞影响趋化因子的分泌。然而，雌激素发挥效应常与剂量及作用的时间等因素有关，并且不同的研究人员甚至得出不同或相反的结论。关于雌激素与辅助型T细胞(T helper cell，Th)1细胞因子的关系，有研究认为，雌激素刺激有利于Th1细胞分泌IFN-γ，也有学者认为两者之间没有关系；同样，一项刺激T细胞的研究表明，两性之间T细胞的IL-2的分泌量没有差异，而另一项研究表明，男性T细胞的IL-2分泌量低于女性[30]。这些研究的局限性可能在于有限的样本数量。Kamada等[31]在性激素对绝经后妇女细胞因子影响的一项研究中发现，IFN-γ和IL-2的分泌方式呈“山峰”型，这两种细胞因子在绝经后达到高峰，随后逐渐下降，这意味着调节因子超越了激素的调节范围。雌激素对TNF-α的分泌也具有两面性，低剂量雌激素能增强T淋巴细胞分泌TNF-α，而高剂量雌激素和睾酮均能抑制TNF-α分泌，并且雄激素缺乏的男性比健康男性具有较高水平的炎性细胞因子[32]。此外，睾丸激素还可直接激活凋亡系统，抑制T细胞活性导致男性T细胞分泌的IL-2减少[33-34]。Th2型细胞分泌IL-4和IL-10似乎不受雌激素的调节，但高睾酮水平可增加抗炎细胞因子IL-10的分泌。一些学者研究了IL-4水平，发现育龄期妇女与绝经后妇女在基线水平之间的差异无统计学意义；然而，绝经后妇女利用激素替代治疗后，雌激素反而抑制了IL-4的分泌[31]。另一些学者亦未证实激素替代治疗对IL-4分泌有影响[35]。育龄期妇女和更年期妇女之间的差异可能是孕激素(而不是雌激素)影响了IL-4的分泌，这主要是因为孕酮刺激T淋巴细胞后IL-4的分泌会增加。有趣的是，在多发性硬化症患者体内检测到雌激素可增强T淋巴细胞分泌IL-10[36]，这表明自身免疫性疾病患者具有不同的调节机制，但是并不影响IL-4和转化生长因子β的分泌。

3.2性激素与B淋巴细胞的关系性激素影响B淋巴细胞产生Ig的量。研究表明，女性比男性能分泌更多的循环抗体量，尤其当女性患自身免疫性疾病时，会产生更高滴度的自身抗体，其主要机制可能表现为两个方面：一方面，雌激素通过刺激B淋巴细胞分泌IL-10来增加IgG和IgM的释放；另一方面，雄激素直接或间接地通过减少B淋巴细胞分泌IL-6来抑制IgM和IgG的产生[37-38]。在小鼠模型中发现，雌激素可以影响抗体类别转换，关节炎小鼠模型的雌激素疗法促进了IgG1亚型的降低和IgG2亚型的增加，从多种补体结合亚型转换到更少的补体结合单体，从而可能影响疾病的严重程度[39]。

3.3性激素与单核细胞的关系雌激素可抑制单核细胞分泌TNF-α，而用脂多糖刺激单核细胞后TNF-α的分泌会增加。Rogers等[40]认为，是雌激素的刺激作用超过了抑制作用，所以导致了相反的效果，而睾酮对TNF-α的分泌没有影响。总的来说，女性体内受到刺激的单核细胞分泌的IL-1β比男性多[30]。但IL-1与雌激素浓度的关系目前存在争议。在外周血单核细胞培养中，高浓度的雌激素和孕激素抑制IL-1的转录，而另有研究认为高浓度的雌激素能激活IL-1启动子[41]。研究表明，脂多糖刺激单核细胞使IL-12的分泌增加，且男性高于女性[30]。Matalka[42]发现，孕晚期的单核细胞分泌IL-12的能力下降，这暗示高浓度的雌孕激素具有潜在抑制IL-12分泌的能力。

3.4性激素与自然杀伤细胞的关系孕激素和较高的雌激素水平可影响自然杀伤细胞的活性。Souza等[43]研究发现，相对于黄体期的育龄期女性，绝经后的妇女和男性体内自然杀伤细胞活性会增强，但这些差异在卵泡期并不明显；相比于健康男性，排卵期女性的自然杀伤细胞活性会降低。雌激素对自然杀伤细胞活性具有双相性，高浓度雌激素具有抑制作用，低浓度则不起作用。

3.5性激素与树突状细胞的关系Bengtsson等[44]发现，雌激素可影响由单核细胞衍生的树突状细胞的功能。17-β雌二醇可以提高浆样树突状细胞分泌IFN-α产物的能力[45]。最近的研究表明，雌激素确实可以调节免疫细胞的分化和功能，雌激素刺激未成熟的树突状细胞使其分泌IL-6、IL-8和单核细胞趋化蛋白1增加，最重要的是提高了树突状细胞激活T淋巴细胞的能力[46]。其他学者在动物模型中也同样证实了雌激素能促进炎性细胞分泌炎性因子，以及雌激素与主要组织相容性复合体Ⅱ类基因表达的相互关系[47]。

4性染色体与免疫功能的关系

X染色体上大约存在1000个基因，有许多与免疫功能有关。IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21受体γ链亚基的突变会导致X染色体免疫缺陷病，这种疾病仅在男性中出现，患者体内产生非常少的T细胞和自然杀伤细胞。同样，X染色体编码转录调节基因叉头状转录因子3的突变会导致免疫调节异常、多内分泌腺病、肠病和X连锁综合征，这种疾病特征在于缺乏调节性T细胞(T regulatory cell,Treg)的调节功能和自身免疫功能的紊乱。X染色体失活能保护女性不患免疫调节异常、多内分泌腺病、肠病和X连锁综合征，即使女性100%细胞叉头状转录因子3基因发生突变，女性体内正常的Treg细胞表达的野生型基因足以维持体内平衡[48]。调查报告显示，15%的健康人群(150例)X染色体上的基因具有活性[49]，这可导致女性某些基因产物的过度表达而引起免疫性疾病。硬皮病患者X染色体失活比率较高，并且Treg细胞活性降低[50]。此外，性别导致的基因表达差异往往具有组织特异性，X染色体的转录失活在成纤维细胞的研究中占15%，而在淋巴母细胞系的研究中仅为5%[51]。Toll样受体(Toll-like receptors，TLR)7和TLR-8位于X染色体上，并且具有天然免疫的重要作用。Berghöfer等[52]对大量患者体内TLR-7和TLR-9与性别差异进行了研究，结果发现，与男性相比，刺激TLR-7后的女性体内IFN-α分泌量会显著增加，但TNF-α生成量没有差异。重要的是，这种现象与X染色体的失活无关，这表明替代性机制的作用。在最近的一项研究中，Clifford等[53]研究了TLR-7和TLR-8多态性对细胞因子的产生和抗病毒的效果，结果仅在男性中发现TLR-7的单核苷酸多态性与TNF-α 的显著增加相关联。而且X染色体表达的TLR-8在系统性红斑狼疮中具有性别差异[54]。X染色体上含有人类基因组10%的微RNA(microRNA，miRNA)，因为miRNA是免疫功能的关键调节剂，通过miRNA的差异表达可以预测X染色体活性。许多与X染色体相关的miRNA成为靶向免疫抑制基因，如叉头状转录因子3、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4、泛素连接酶、负调控因子1~3和细胞程序性死亡基因1等[55]。性染色体数目异常也影响免疫功能。XXY男性(克氏综合征)发展成为系统性红斑狼疮的风险与女性相当，并且在X染色体上可以找到与系统性红斑狼疮相关的基因[56]。而正常染色体的女性只有一个X染色体，那些Turner综合征的女性患者很少发展成为系统性红斑狼疮。Y染色体与免疫功能也有很大的关系。研究表明，Y染色体编码的特定基因具有调节CD4+T细胞功能的作用和[57]。值得注意的是，人类Y染色体的某些基因拷贝数和免疫细胞某些基因的上调呈负相关[58]。

5小结

女性比男性更健康、更长寿，这可能与男性易感染细菌、病毒、真菌和寄生虫有关。性别与疾病易患性之间的机制是相当复杂的，人类易患性与年龄、性别、激素水平、染色体和基因的变异及表达均有一定的关系。一般来说，雌激素的作用是增强免疫功能，而睾酮的作用是降低免疫功能。研究性别和免疫功能之间的相互作用，可为预防和治疗免疫相关性疾病提供新的治疗方法和理论依据。

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摘要：性别导致免疫功能的差异主要归结于激素水平和染色体两方面。不同种类和浓度的性激素对免疫功能的作用也存在着差异。体内性激素的差异能够影响疾病的易患性、治疗和预后。低浓度的雌激素能增强免疫功能，而雄激素和高浓度的雌激素均能抑制免疫功能。同时，性染色体上也存在着大量与免疫功能相关的基因，且性染色体上基因的突变和染色体数目的异常均会通过免疫功能的改变导致疾病的发生。该文就性别与免疫功能关系的研究进展予以综述。

关键词：性激素；染色体；免疫功能

The Relationship between Gender and Immune FunctionNIUZhi-li，ZHANGPing-an.(DepartmentofLaboratoryScience,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China)

Abstract:Gender dimorphism in immunology has been attributed to two main influences:sex hormone levels and chromosomes.The influences of different types and concentrations of sex hormones on the immune function are also different.Sex hormone differences can affect susceptibility,treatment and prognosis of diseases.Low concentrations of estrogen can enhance immune functions,however,androgens and high concentrations of estrogens both suppress immune function.At the same time,there are a lot of immune-related genes on the sex chromosomes and that gene mutations and abnormal numbers of chromosomes will cause disease by altering immune function.Here is to make a review of research progress in the relationship between the immune function and gender dimorphism.

Key words：Hormone； Chromosome； Immune function

收稿日期：2015-02-11修回日期：2015-05-19编辑：郑雪

基金项目：国家重点临床专科建设项目(财社〔2010〕305号)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.005

中图分类号：Q945.61； R446.63

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)15-2699-05