缺血性脑卒中炎症标志物的研究现状

张祥云，代燕丽，邓嘉茵，陈嘉诚(综述),胡春林，李红枝※(审校)

(1.广东药学院基础学院，广州 510006； 2.中山大学附属第一医院急诊科，广州 510080)

缺血性脑卒中炎症标志物的研究现状

张祥云1△，代燕丽1，邓嘉茵1，陈嘉诚1(综述),胡春林2，李红枝1※(审校)

(1.广东药学院基础学院，广州 510006； 2.中山大学附属第一医院急诊科，广州 510080)

脑卒中是波及全世界的重大疾病问题，具有高发病率、高致死率、高致残率和高复发率的特点。2012年全国第三次死因调查显示，脑卒中致死率排名第一，在脑卒中的各种分型中缺血性脑卒中约占所有脑卒中的80%[1]。良好的生物标志物有利于准确预防、诊断、治疗脑卒中，缺血性脑卒中部分炎症标志物包括肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、C反应蛋白(C reactive protein，CRP)、S100B、基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)等。现就炎症相关生物标志物在缺血性脑卒中的诊断、治疗及预后评估等方面的研究现状予以综述。

1TNF-α、IL-6

TNF-α、IL-6是缺血性脑卒中重要的细胞因子[1]。TNF-α能介导IL-6、IL-1等炎性介质的产生，参与机体免疫反应。Cure等[2]用酶联免疫吸附法测定54例缺血性脑卒中患者和50例健康对照组的TNF-α，结果显示，缺血性脑卒中组与健康对照组的TNF-α分别为(75.5±25.0) ng/L和(65.4±9.1) ng/L,差异有统计学意义(P=0.009)。Cojocaru等[3]用同种方法对比了98例健康对照组和46例急性缺血性脑卒中首次发作24 h的血浆IL-6水平，结果显示，发病组和健康对照组的IL-6水平分别为6.4～161.3(26.5±2.3) ng/L和2.3～5.9(3.9±1.5) ng/L，缺血性脑卒中组显著升高。Tuttolomondo 等[4]报道，缺血性脑卒中心源性亚型患者的TNF-α、IL-6、IL-1β明显高于平均血浆水平，而腔隙亚型患者的TNF-α、IL-6和IL-1β则明显低于平均血浆水平。TNF-α、IL-6是炎症反应的重要因子，也是研究卒中的发生、病程发展、预后评估、信号通路等非常重要的检测指标。最新研究表明，卒中后阻断或抑制内源性保护机制——诱导抗凋亡丝裂原蛋白激酶信号通路可增强炎症和凋亡反应，同时伴有TNF-α、IL-6的升高[5]。TNF-α、IL-6对脑卒中的作用值得继续研究。

2高敏CRP和CRP

CRP是在IL-1、IL-6及TNF的刺激下由肝脏合成的高度保守的急性时相反应蛋白[6]，血液中CRP的水平可反映炎症反应的进程[7]。多项研究已报道，CRP、IL-6水平过高与缺血性脑卒中预后恶化显著相关，Arikanoglu等[8]研究发现缺血性脑卒中死亡者的CRP水平明显比存活者高，提示CRP可能是缺血性脑卒中患者预后的一个重要标志物。在一项涉及54项大型长期前瞻性试验的研究中，研究发现高敏CRP(high-sensitivity CRP，hs-CRP)的对数值每增加一个标准差，缺血性卒中的相对危险度就增加1.44(95%CI1.32～1.57)；校正其他风险因素影响后，相对危险度仍为1.27(95%CI 1.15～1.40)[9]。Mohebbi等[6]用罗氏免疫比浊法检测162例缺血性脑卒中患者发作24 h内的血浆hs-CRP，得出血浆CRP的平均水平为(2.86±5) mg/dL[(28.6±50) mg/L]，美国国立卫生研究院的卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)平均分数为1～30(9.5±8)分。根据受试者工作特征曲线分析，CRP为2.15 mg/dL(21.5 mg/L)是预测缺血性脑卒中短期病死率的一个临界点，另外，NIHSS>10分也是预测缺血性脑卒中短期病死率的一个临界分值，证明hs-CRP可作为一个独立因素预测缺血性脑卒中的短期病死率。且当患者的CRP>2.15 mg/dL(21.5 mg/L)，同时NIHSS>10分时，其病死率增大13.3倍。当患者的CRP>2.15 mg/dL(21.5 mg/L)，神经损伤严重度>10分,同时患有糖尿病时，其病死率则增大约19倍。而Ozkan等[10]通过测定62例缺血性脑卒中患者发作48 h内的血浆hs-CRP水平并对其进行为期3个月的随访发现，患者的hs-CRP水平与功能独立性评测分值仅在住院时相关，hs-CRP不能预测卒中发作后3个月内的功能缺失程度，且功能独立性评测、功能性步行量表和NIHSS分值在预测脑卒中发作3个月的机体功能结果上较hs-CRP更有用。由于结构稳定、结果可重复、易于检测等特点，CRP将会成为临床上预测脑卒中非常重要的临床标志物，目前关于CRP对缺血性脑卒中的康复及死亡等预后评估的研究还没有统一的结论，需近一步研究探索。

3D-二聚体

D-二聚体来源于纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块，是一个特异性的纤溶过程标志物，可作为体内血栓形成的一个指示因子，其水平反映了体内纤维蛋白的产生和凝血酶的变化[11]。研究发现，缺血性脑血管病患者的血浆D-二聚体明显增高，且急性缺血性脑卒中心源性亚型的血浆D-二聚体水平最高，与腔隙性亚型相比，差异有统计学意义(P=0.025)，神经功能缺损最严重，改善率最差；大动脉粥样硬化性亚型次之,与腔隙性亚型相比，差异有统计学意义(P<0.05)，腔隙性亚型最低，神经系统改善效果最好。血浆D-二聚体水平的升高与减弱神经功能改善率有明显相关性(r=-0.41,P=0.013)，即血浆D-二聚体水平越高，预后越差[12]。Park等[13]分析了59例急性缺血性脑卒中患者第1日和第7日的D-二聚体水平，发现急性缺血性脑卒中发作后D-二聚体水平明显升高，且D-二聚体水平与患者的缺血体积大小呈正相关，并可作为一个标志物用于预测梗死体积与临床治疗反应。D-二聚体的定量检测可反映药物的溶栓效果，并可用于诊断、筛选新形成的血栓，提示D-二聚体对缺血性脑卒中的诊断、治疗效果、预后评估具有重要临床预测作用，需要深入研究。

4脂蛋白相关磷脂酶A2

脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是介导氧化型低密度脂蛋白产生促炎症反应的关键性酶，在动脉粥样硬化以及脑卒中形成等方面发挥重要作用。2012美国临床内分泌医师协会指南指出Lp-PLA2是心脑血管事件风险分层管控的最佳指标，并明确指出：正常人血液Lp-PLA2水平低于200 μg/L，高于223 μg/L者具有卒中等心脑血管疾病高度发病的风险。Gorelick[14]研究证实，Lp-PLA2水平升高者卒中首次发作和复发的发生率是正常对照组的2倍。Elkind等[15]用比色法检测655例缺血性脑卒中患者的Lp-PLA2水平，发现在Lp-PLA2水平最高四分位数的患者卒中复发的风险约是正常对照组的2.5倍。Serruys等[16]发现，抑制Lp-PLA2能明显减缓动脉粥样硬化斑块的进展。Rosso等[17]检测超急性期的出血性与缺血性卒中患者药物干预前6 h Lp-PLA2的量与活性发现,在超急性期出血性卒中患者Lp-PLA2的量高于缺血性卒中患者(P=0.001),且Lp-PLA2的活性仅与脑出血患者的心搏量有关，而与缺血性中风患者的心搏量无关。可见，Lp-PLA2的量与活性可分别为卒中的进程、分型提供不同的信息，作为标志物之一可预测卒中发作、复发的风险率，同时可作为评估药物疗效的指标之一，对临床上制订治疗方案具有重要作用。

5MMPs

MMPs是一组锌、钙依赖的内肽酶，负责细胞外基质蛋白的周转和降解，维持细胞外基质的动态平衡，并与卒中时血脑屏障的破坏、脑水肿的形成、炎性细胞从血管溢出到组织坏死的过程密切相关。研究表明,在很多神经系统疾病中MMPs是神经元损伤分子机制中的重要因素。MMP-2在缺氧、缺血中的过表达会破坏血管内皮细胞，导致血脑屏障损伤。MMP-3 作为细胞间信号分子调节炎症反应，并可刺激促炎性细胞因子(如TNF-α、IL-6和IL-1β)的产生。MMP-9与神经脉管的损伤有关，导致血脑屏障开口、出血以及神经退行性损伤，是脑卒中出血转化的独立预测因子。

Ishrat等[18]通过蛋白质印迹、免疫组织化学和明胶酶谱法测定基质金属蛋白酶的活化和表达发现，缺血性损伤大大增加了MMP-9、MMP-2、TNF-α、IL-6的表达，具有修复血脑屏障损伤的药物可降低MMP的表达。Yang等[19]发现，抑制核内MMPs活性可减少缺血损伤后神经细胞的DNA片段化和死亡。Katan和Elkind[20]研究发现,血浆中的MMP-9与组织损伤造成的出血、水肿以及脑梗死患者用重组组织型纤溶酶原激活剂溶栓治疗后出血转化的风险有关。Golab等[21]用酶谱法检测组织型纤溶酶原激活剂对血清中MMP-2、MMP-9的体外活性影响发现,组组织型纤溶酶原激活剂可增强转译后MMP-2、MMP-9的生物活性。MMPs与缺血性脑卒中的整个进程均相关，能准确评估具有修复血脑屏障损伤功效的药物，对研究疾病发展过程及最终找到治疗方法均具有重要意义。

6S100B蛋白

在颅脑损伤状况下，星形胶质细胞加倍释放S100B蛋白，刺激自身和小胶质细胞产生大量致炎因子和一氧化氮，导致神经元功能障碍。研究表明，S100B蛋白是缺血性、出血性中风以及创伤性脑损伤中非常有用的生物标志物[22]，可提供急性脑卒中患者溶栓治疗后出现脑出血并发症的风险独立信息。Woods等[23]用酶联免疫吸附法测定急性缺血性脑卒中家兔模型的血清S100B发现，模型组较假手术组显著升高，且24 h的S100B水平与梗死体积呈正相关(r=0.59，P=0.0004)。Brouns等[24]发现S100B水平与NIHSS评分、脑梗死体积及卒中结果呈正相关。S100B水平在缺血性脑卒中临床研究中是一个重要检测指标，对预测梗死体积及预后评估有重要作用。

7展望

相比脑卒中的其他病理机制，炎症反应研究得较为深入。研究发现[25]，在急性期缺血性脑卒中患者血液指标中仅有IL-6、S100B和MMP-9，在单因素、多因素分析中与分析结果独立相关，但单独与诊断缺血性脑卒中的临床参数相比，这些生物标志物的鉴别能力低，使生物标志物的临床有效性受限。相信随着科学的不断发展，人们将会找到特异性强、敏感性好的生物标志物，以更好地指导临床治疗。

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摘要：目前脑卒中研究的主要病理机制有脑缺血氧自由基损伤，脑细胞能量耗竭，神经细胞内钙超载，兴奋性氨基酸毒性以及炎症反应，以上机制彼此间相互联系。炎症反应参与缺血性脑卒中的发生、发展已得到普遍认同，其反应程度与脑卒中的严重程度及其预后相关。与其相关标志物的检测对研究缺血性脑卒中所致脑损伤具有重要作用，对临床制订预防、诊断、治疗方案具有重要意义。

关键词：缺血性脑卒中；炎症反应；生物标志物

The Research Status of Several Inflammation Markers in Ischemic StrokeZHANGXiang-yun1,DAIYan-li1,DENGJia-yin1,CHENJia-cheng1,HUChun-lin2,LIHong-zhi1.(1.SchoolofBasicCourses,GuangdongPharmaceuticalCollege,Guangzhou510006,China; 2.DepartmentofEmergency，theFirstAffiliatedHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510080,China)

Abstract:Recent research demonstrated that the main pathological mechanisms of cerebral infarction include:the damage of oxygen free radical,brain energy depletion,nerve intracellular calcium overload,excitatory amino acids toxicity,and inflammatory response,above of which are interconnected.As one of the most important pathological mechanisms,inflammatory response plays an important role in the onset and development of stroke,and the response degree is associated with the severity and prognosis of ischemic stroke.The detection of the related biomarkers is important for the research of ischemic stroke resulted brain injury,and is of great significance for making the prevention,diagnosis and treatment plan in clinical.

Key words:Ischemic stroke; Inflammatory response; Biomarkers

收稿日期：2014-09-24修回日期：2015-01-17编辑：伊姗

基金项目：国家自然科学基金(81372021)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.004

中图分类号：R651； R255.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)15-2697-03