股骨头坏死病因、发病机制及治疗研究进展

马　勇(综述),马喜洪(审校)

(奉节县人民医院骨科，重庆 404600)



股骨头坏死病因、发病机制及治疗研究进展

马勇(综述),马喜洪※(审校)

(奉节县人民医院骨科，重庆 404600)

摘要：股骨头坏死(ONFH)是多种病因导致的股骨头血液供应不良，从而引起的软骨坏死和变性，继而导致股骨头结构改变、股骨头塌陷、关节功能障碍的疾病。该病一般在青壮年中发生率较高，且病程进展较为迅速，如不能及时得到救治，绝大多数患者会出现股骨头塌陷，预后不良。目前该病的发病原因主要有酒精性ONFH学说、激素性ONFH学说、ONFH二次碰撞学说、遗传易患性等多种假说。但ONFH的确切病因目前仍不十分清楚。

关键词：股骨头坏死；病因；治疗

股骨头坏死(osteonecrosis of the femoral head，ONFH)是骨关节科较为常见且难治性疾病[1]。一般情况下，ONFH分为创伤性和非创伤性两大类。创伤性指由于外伤致股骨颈骨折、髋关节脱位等髋部损伤后继发ONFH。非创伤性指一些与髋关节损伤无关的因素所造成的ONFH，主要包括皮质类固醇的应用及酗酒等。目前ONFH治疗无统一标准，治疗方法主要分为保守治疗和手术治疗[2]。随着近年来临床科技手段的不断更新，对于ONFH的病因、发病机制的研究取得长足的发展，针对该病的治疗方法也有进一步的研究。人工全髋关节置换术目前已成为治疗ONFH的重要手段之一。人工全髋关节置换术后可以显著改善患者的髋关节功能、缓解患者疼痛、缩短患者的住院时间。在治疗老年人ONFH的诸多方法中，人工股骨头置换术和人工全髋关节置换术是最为经典的术式，且在临床上得到广泛应用，但两者在治疗ONFH上各有不足之处，其适应证在临床界尚存争议。现对近年来关于ONFH病因、发病机制及治疗的研究进展做一简要综述，以期为临床工作提供一定的参考。

1病因与发病机制

1.1酒精性ONFH流行病学资料显示，ONFH患者大多存在长期的饮酒史，且大部分患者有酗酒史。每天饮酒量≥80 mL 者其发生ONFH的风险显著大于每天饮酒量<80 mL和偶尔饮酒者[3-4]。进一步的研究显示，每周饮酒1000 mL以上、400~999 mL、<400 mL者，ONFH率也依次降低[5]。另有研究显示，每日摄入酒精≥100 g、50~<100 g、<50 g者，ONFH 风险依次降低[6]。上述研究均说明，ONFH的发生风险与酒精摄入量存在显著的剂量效应关系。同时研究还发现，ONFH与酒精的摄入存在累积效应，即饮酒时间越长剂量越大，其发生ONFH的风险越高[7]。但并非所有的酗酒者都发生ONFH，酗酒者ONFH的发生存在明显的个体差异，部分患者长期大量饮酒亦不发生ONFH。结果提示，酒精致ONFH的遗传易患性在ONFH的发生原因中起一定的作用[8]。另有研究显示，酒精致ONFH的机制是由于酒精促进肾上腺素的分泌，进一步导致糖皮质激素过多而形成所致。由此可见，糖皮质激素和酒精是通过同一途径导致ONFH的发生[8]。

1.2激素性ONFH大量研究显示，肾上腺皮质激素是导致ONFH的一个重要原因，但是并非所有长期大剂量应用肾上腺皮质激素的患者最终都会发生ONFH[9-11]。结果提示，肾上腺皮质激素致ONFH与患者个体的易患性有关。长期大量应用肾上腺皮质激素会导致患者体内血液处于高凝低纤溶状态，凝血状态是导致其血栓形成的高危因素。血栓形成可造成股骨头动脉狭窄甚至完全闭塞，进而造成股骨头骨细胞缺血、缺氧，最终发生坏死塌陷出现疼痛等临床症状。另外，肾上腺皮质激素性ONFH可能还与大量应用皮质激素将导致的脂质代谢紊乱有关[12]。研究显示，激素会导致机体肝脏内的脂肪增多，引起极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、磷脂、三酰甘油、血清胆固醇水平升高，进而引发高脂血症，患者骨细胞内脂质蓄积还会导致骨细胞的死亡[13]。尽管长期大量的使用肾上腺皮质激素会导致脂质代谢紊乱，但是激素性ONFH还是一种较为广泛的合理解释。有学者认为股骨头骨髓血管内脂肪球的过多是引起ONFH的一个主要机制[13]。显微镜下观察发现，家兔股骨头在注射肾上腺皮质激素后，其骨髓小血管中会出现大量脂肪球，但是正常对照组中并未发现脂肪球的存在，说明骨髓小血管中会出现大量脂肪球将导致骨髓局部缺血性改变，同时也是激素导致的脂质代谢紊乱并诱发其坏死的主要原因[14]。另一项研究显示，长期服用降脂药物匹伐他汀的患者能降低激素性骨坏死的发生率，该研究结果从另一个侧面证实激素致ONFH的发生机制[15]。

1.3ONFH与基因多态性基因多态性大多是由于患者基因组的序列存在个体差异所致，它是决定个体对药物反应性、疾病的抵抗能力、临床表现以及疾病易患性的重要因素。基因多态性一般可以分为DNA长度的多态性和位点的多态性[16]。ONFH并非是一个单一的过程，而是各个危险因素及遗传因素共同作用的结果。研究显示，内皮细胞一氧化氮合酶(endothelial cell nitric oxide synthase，ecNOS)基因的多态性是导致患者出现ONFH的重要遗传性因素[17]。但是，ecNOS在成人骨组织中的表达多为亚型。由于其自身的基因缺陷，可以在很大程度上降低血管的反应、降低骨的再生能力，使血管发生损伤，降低内皮祖细胞运动，增加血小板聚集，进一步导致ONFH。研究发现，该基因的突变体与特发性ONFH存在明显的相关性，基因突变体及多态性分布在导致患者出现继发性ONFH上差异无统计学意义[17]。其根本原因是由于ONFH的突变体可以单独与高凝低纤溶状态共同介导一氧化氮合成减少，进而引起股骨头血流减少而导致股骨头缺血坏死。

1.4ONFH的二次碰撞学说ONFH的二次碰撞学说认为，ONFH在是遗传易患因素的背景下，易患者在激素应用、酗酒、吸烟等危险因素综合作用下的结果[16]。其理论基础是先天遗传易患背景与后天危险因素叠加造成最终的ONFH结果，或者已存在一个或多个危险因素，此时若受到另一外界危险因素的作用后容易出现骨坏死。目前的研究显示，ONFH是一种多因素的疾病，与遗传和暴露特定危险因素相关，这些因素主要有吸烟、酒精、激素、慢性病等。遗传易患因素包括Ⅱ型胶原基因突变、遗传性凝血功能障碍等。酒精和激素是导致患者出现ONFH的重要原因，由于凝血相关基因突变导致患者出现血液高凝低纤溶状态，最终由于血液循环受阻进而引起坏死。

2ONFH的治疗方法

目前ONFH治疗无统一标准，且无一种方法能治愈不同类型、不同分期及不同坏死体积的ONFH。根据患者的实际情况综合考虑ONFH分期、ONFH体积等因素，制订个体化治疗方案是治疗ONFH的基本理念。

2.1非手术治疗ONFH的非手术治疗方法较多，目前用于临床的非手术治疗主要有保护性负重、早期药物治疗、物理治疗、干细胞治疗等。但非手术治疗ONFH的临床疗效和预后存在不可预见性，且目前尚无可行性指标可以预测ONFH非手术治疗的临床效果[18]。因此，保守治疗大多为早期患者，一旦非手术治疗失败，疾病出现进展，大多需要手术治疗。

2.2手术治疗大多数情况下ONFH患者最终需要接受手术治疗。目前ONFH手术治疗主要有保留患者自身股骨头手术和人工髋关节置换术两大类。前者包括髓芯减压术、植骨术、截骨术等，主要适用于早期ONFH患者；后者多适用于ONFH面积较大的晚期患者[19-20]。

内固定手术、全髋关节置换术、人工股骨头置换术3种手术方式治疗ONFH临床疗效均较为确切，但各有优缺点[21-22]。内固定术治疗老年ONFH范围有限。而人工股骨头置换术在治疗老年ONFH上适用于预期寿命较短、一般情况尚可、能接受手术的高龄患者。已有随机临床对照研究表明，全髋关节置换术后患者在术后恢复、并发症的发生率、关节功能、术后下地活动时间等方面均显著优于人工股骨头置换术及内固定术治疗者，但术中出血量、手术时间全髋关节置换术组显著多于人工股骨头置换术及内固定治疗术[22]。

3小结

目前，ONFH的确切病因仍不十分明确，但是基本的理论认为，肾上腺皮质激素、酒精、遗传易患性等多种学说之间相互作用、相互促进，各种危险因素互相叠加最终可能通过血管内凝血导致股骨头缺血最终发展成为ONFH。目前尚无一种方法能治疗不同类型以及不同分期的ONFH，治疗的基本原则仍然是根据患者的实际情况综合考虑ONFH的分期、关节功能、患者年龄以及患者的意愿等多种因素。根据患者个体情况制订较为个体化治疗方案是治疗ONFH的基本理念。

参考文献

[1]Amanatullah DF,Strauss EJ,Di Cesare PE.Current management options for osteonecrosis of the femoral head:part II,operative management[J].Am J Orthop(Belle Mead NJ),2011,40(10):E216-225.

[2]赵海燕,夏亚一,康鹏德.股骨头坏死病因与发病机制研究进展[J].中国矫形外科杂志,2009,17(8):604-607.

[3]Vandermeer JS,Kamiya N,Aya-ay J,etal."Local administration of ibandronate and bone morphogenetic protein-2 after ischemic osteonecrosis of the immature femoral head.a combined therapy that stimulates bone formation and decreases femoral head deformity"[J].J Bone Joint Surg Am,2011,93(10):905-913.

[4]Zhang CQ,Gao YS,Zhu ZH,etal.Why we choose free vascularized fibular grafting for osteonecrosis of the femoral head[J].Microsurgery,2011,31(5):417-418.

[5]Zhu ZH,Gao YS,Luo SH,etal.An animal model of femoral head osteonecrosis induced by a single injection of absolute alcohol:an experimental study[J].Med Sci Monit,2011,17(4):BR97-102.

[6]Wang YS,Zhang Y,Li JW,etal.A modified technique of bone grafting pedicled with femoral quadratus for alcohol-induced osteonecrosis of the femoral head[J].Chin Med J,2010,123(20):2847-2852.

[7]Hirota Y,Hirohata T,Fukuda K,etal.Association of alcohol intake,cigarette smoking,and occupational status with the risk of idiopathic osteonecrosis of the femoral head[J].Am J Epidemiol,1993,137(5):530-538.

[8]Bouteiller G,Arlet J,Blasco A,etal.Is osteonecrosis of the femoral head avascular?Bone blood flow measurements after long-term treatment with corticosteroids[J].Metab Bone Dis Relat Res,1983,4(5):313-318.

[9]Nikkanen TA,Mäkinen E,Ekfors TO,etal.Osteonecrosis of the femoral head in lymphoma patients treated with combined chemotherapy including corticosteroids[J].Strahlentherapie,1980,156(6):417-419.

[10]Spencer C,Smith P,Rafla N,etal.Corticosteroids in pregnancy anHd osteonecrosis of the femoral head[J].Obstet Gynecol,1999,94(5 Pt 2):848.

[11]Takahashi S,Fukushima W,Kubo T,etal.Pronounced risk of nontraumatic osteonecrosis of the femoral head among cigarette smokers who have never used oral corticosteroids:a multicenter case-control study in Japan[J].J Orthop Sci,2012,17(6):730-736.

[12]Sekiya F,Yamaji K,Yang K,etal.Investigation of occurrence of osteonecrosis of the femoral head after increasing corticosteroids in patients with recurring systemic lupus erythematosus[J].Rheumatol Int,2010,30(12):1587-1593.

[13]Hirahara K,Kano Y,Asano Y,etal.Osteonecrosis of the femoral head in a patient with Henoch-Schönlein purpura and drug-induced hypersensitivity syndrome treated with corticosteroids[J].Acta Derm Venereol,2013,93(1):85-86.

[14]Sen RK,Tripathy SK,Aggarwal S,etal.Early results of core decompression and autologous bone marrow mononuclear cells instillation in femoral head osteonecrosis:a randomized control study[J].J Arthroplasty,2012,27(5):679-686.

[15]Asano T,Takahashi KA,Fujioka M,etal.ABCB1 C3435T and G2677T/A polymorphism decreased the risk for steroid-induced osteonecrosis of the femoral head after kidney transplantation[J].Pharmacogenetics,2003,13(11):675-682.

[16]Lee HJ,Choi SJ,Hong JM,etal.Association of a polymorphism in the intron 7 of the SREBF1 gene with osteonecrosis of the femoral head in Koreans[J].Ann Hum Genet,2009,73(1):34-41.

[17]蔡敏,李宏宇.股骨头缺血性坏死治疗方法的研究现状和进展[J].医学综述,2012,18(18):1879-1882.

[18]Yin S,Zhang C,Jin D,etal.Treatment of osteonecrosis of the femoral head in lymphoma patients by free vascularised fibular graf-ting[J].Int Orthop,2011,35(8):1125-1230.

[19]Yoshioka T,Mishima H,Akaogi H,etal.Concentrated autologous bone marrow aspirate transplantation treatment for corticosteroid-induced osteonecrosis of the femoral head in systemic lupus erythematosus[J].Int Orthop,2011,35(6):823-829.

[20]Korompilias AV,Beris AE,Lykissas MG,etal.Femoral head osteonecrosis:why choose free vascularized fibula grafting[J].Microsurgery,2011,31(3):223-228.

[21]Watters TS,Browne JA,Orlando LA,etal.Cost-effectiveness analysis of free vascularized fibular grafting for osteonecrosis of the femoral head[J].J Surg Orthop Adv,2011,20(3):158-167.

[22]Kim YH,Choi Y,Kim JS.Cementless total hip arthroplasty with alumina-on-highly cross-linked polyethylene bearing in young patients with femoral head osteonecrosis[J].J Arthroplasty,2011,26(2):218-223.

Research Progress in Etiology,Pathogenesis and Therapy of Osteonecrosis of the Femoral HeadMAYong,MAXi-hong.(DepartmentofOrthopedics,FengjieCountyPeoples′sHospital,Chongqing404600,China)

Abstract:Osteonecrosis of the femoral head(ONFH) is the result of many causes leading to poor blood supply to the femoral head cartilage,which causes necrosis and degeneration of the cartilage,and then leads to structural changes of the femoral head,femoral head collapse and joint dysfunction. ONFH has the highest incidence in young adults with rapid progression if no proper treatment is given in time. And the prognosis is poor with femoral head collapse.Currently the main theories of the onset include alcoholic ONFH hypothesis, hormonal ONFH hypothesis,ONFH secondary collision hypothesis and genetic predisposition.however the exact cause of ONFH is not very clear yet.

Key words:Osteonecrosis of the femoral head; Etiology; Treatment

收稿日期：2013-07-08修回日期：2014-11-27编辑：申雪梅

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.014

中图分类号:R681.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)09-1574-03