PI3K/AKT/GSK-3β信号通路与心肌缺血/再灌注损伤的相关性研究

杨述亮，韩　燕(综述)，李占清(审校)

(1. 河北联合大学研究生学院,河北 唐山 063000； 2. 河北联合大学附属医院胸心外科，河北 唐山 063000)



PI3K/AKT/GSK-3β信号通路与心肌缺血/再灌注损伤的相关性研究

杨述亮1△，韩燕1△(综述)，李占清2※(审校)

(1. 河北联合大学研究生学院,河北 唐山 063000； 2. 河北联合大学附属医院胸心外科，河北 唐山 063000)

摘要：磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信号通路在肿瘤细胞中被发现。随着分子医学的发展，研究发现，该通路通过调控下游的多种效应分子对器官的缺血/再灌注损伤起保护作用，其中糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)是主要效应分子，两者联合被称为PI3K/AKT/GSK-3β信号通路。该通路在心肌细胞缺血/缺氧培养、心肌暖缺血/再灌注损伤及离体心脏心肌缺血/再灌注损伤中的保护作用已经得到证实，但在心脏移植中对于心肌缺血冷保护及移植后的再灌注损伤的作用报道较少，需要进一步探讨。

关键词：心肌缺血/再灌注损伤；磷脂酰肌醇-3-激酶；蛋白激酶B；糖原合成酶激酶3β；信号通路

细胞凋亡是心肌缺血/再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury，IRI)后的主要死亡形式之一，因此，如何抑制细胞凋亡、保护心肌细胞成为当前研究的热点。磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/AKT)信号通路作为细胞内重要信号转导通路之一，通过影响下游多种效应分子的活化状态(一氧化氮合酶、Bcl-2 家族、胱天蛋白酶9(caspase-9)、70 kd核糖体蛋白S6激酶等)，在细胞内发挥抗凋亡、促细胞生存等功能，糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)是下游信号中主要的效应分子。PI3K/AKT信号通路通过控制GSK-3β的活性，减少线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore, mPTP)[1]的开放, 发挥保护心肌功能。现对PI3K/AKT信号通路和GSK-3β及PI3K/AKT/GSK-3β信号通路与心肌IRI的关系加以综述。

1PI3K/AKT/GSK-3β信号通路组成及活化

1.1PI3K生物学特性PI3K是一蛋白质类酶家族，能参与细胞分化、增殖、凋亡多种功能的调节。PI3K是磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol,PI)的肌醇环上第3位点碳原子磷酸化形成，是细胞内转导信号的重要分子之一，根据作用底物及排序的不同分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3个亚型[2]；Ⅰ型在细胞内主要磷酸化PI-4、5-P2；Ⅱ型主要磷酸化PI及PI-4P；Ⅲ型仅能磷酸化PI,而在PI3K/AKT信号通路中发挥重要调节功能的为Ⅰ型。此类PI3K是由一个调节亚基和一个催化亚基组成的异源二聚体，是AKT活化的首要调节者；调节亚基又称为P85(参考第一个被发现的亚基)，含有SH2和SH3结构域，与含有相应结合位点的靶蛋白相作用，到目前为止发现的调节亚基有6种，大小从50 000~110 000不等；催化亚基又称p110，分为α、β、δ、γ4种，除δ仅限于白细胞外，其余则广泛分布于各类细胞中。PI3K的活化主要依赖靠近质膜内侧的底物，包括多种生长因子和转导信号复合物，这些因子激活受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)，从而引起自磷酸化,而受体磷酸化的残基为异源二聚化的PI3Kp85亚基提供了一个停泊位点；在某些情况下，受体磷酸化则会介导募集一个接头蛋白，当整连蛋白integrin (非RTK)被激活后，黏着斑激酶作为接头蛋白，p85亚基的SH2和SH3结构域均在一个磷酸化位点与接头蛋白结合；而PI3K募集到活化的受体后，经过多种PI中间体的磷酸化，最终使PI3K磷酸化而被激活[3]。

1.2AKT的生物学特性目前发现有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3种AKT亚型，三者之间有很高的同源性，但表达水平不同。AKTⅠ在组织中广泛表达；AKT主要存在于胰岛素效应组织，如心肌、骨骼肌等；AKTⅢ高表达于睾丸和脑组织中。AKT由PH结构域、催化域和调节域三部分组成，而催化域和调节域具有Thr308和Ser473两个磷酸化位点，只有两个位点同时磷酸化才能使AKT达到最大活化状态。PI3K活化产生的PI-3,4,5-三磷酸(PI 3,4,5-triphosphate，PIP3)作为第二信使，使AKT转位到细胞膜上，不仅使其本身获得催化活性，催化其自身的Ser124和Thr45磷酸化，并且使AKT和磷酸肌醇依赖性激酶1(phosphoinositide-dependent kinase-1，PDK-1)通过它们的PH结构域与PIP3直接结合锚定在细胞膜上，这样PDK-1就能催化AKT的Thr308和Ser473两个位点的磷酸化，使AKT完全活化，从而引起转导通路的级联反应[4]。值得注意的是，PI3K活化产生的PIP3不能直接使AKT磷酸化，只是使AKT聚集到细胞膜，从而发生构象变化，最终通过PDK-1使其磷酸化起作用[5]。

1.3GSK-3β的生物学特性GSK-3β是一个广泛表达的丝氨酸/苏氨酸激酶，存在于所有的真核细胞中。于20世纪70年代末作为只能磷酸化肝糖原合成酶以调控该酶催化糖酵解的活性的物质被发现和鉴定，随着研究的深入，研究发现GSK-3β在体内具有促进细胞的生长、调控细胞周期、维持细胞骨架的完整性及调节物质代谢等作用[6]。GSK-3分为GSK-3α和GSK-3β2个亚型，两者是在代谢方面具有同等重要作用的异构体。GSK-3α相对分子质量为51 000,在N端富含甘氨酸，对胰岛素较敏感，主要调节肝糖原代谢，对其研究相对较少；GSK-3β相对分子质量为47 000，与GSK-3α有很高的序列同源性(97%)，只在C端最后的76个氨基酸则同源性较差(36%)[7]，主要调节骨骼肌、心脏糖原合酶。与大多数蛋白激酶不同，被磷酸化的GSK-3为无活性明显增加状态，而去磷酸化则转变为活化形式。在胰岛素作用下，活化的AKT通过磷酸化丝氨酸残基Ser9使GSK-3β被磷酸化而失活，致使对下游因子的调控能力丧失。因此，通过调控AKT磷酸化程度或心脏特异性过表达显性负效应GSK-3β，可以调控GSK-3β活性，进而调控其下游的效应分子。

2PI3K/AKT/GSK-3β信号通路与心肌IRI

2.1PI3K/AKT信号通路与心肌IRIPI3K/AKT信号通路作为细胞内重要的生存通路,其最明显的作用是调节细胞凋亡过程,抑制细胞死亡[8]。李远鹏等[9]通过对小鼠心肌培养模型(缺血缺氧的培养液中培养6 h，正常培养液培养48 h)研究发现，血管生成素1干预组的磷酸化AKT明显增多，caspase-3的表达明显减少，此变化能被PI3K阻滞剂LY294002阻断，说明血管生成素1保护心肌作用是通过活化PI3K/AKT通路实现的。Zhao等[10]通过对结扎Wister雄性大鼠左冠状动脉前降支使心肌缺血30 min后再灌注120 min模型的研究中发现，与对照组相比，二氧化硫预处理组大鼠的心肌梗死面积缩小、心肌caspase-3和9活性显著降低，而心肌磷酸化AKT和磷酸化PI3K明显增加，该表现能被LY294002(PI3K抑制剂)阻断；Xu等[11]通过对红景天，在兔心脏缺血/再灌注模型(结扎左冠状动脉前降支使心肌缺血30 min，再灌注120 min)研究发现，红景天苷预处理组Bcl-2(抗凋亡因子之一)和P-AKT的表达明显增加，Bad(促凋亡因子之一)、caspase-3的表达及心肌细胞的凋亡明显降低，而加入LY294002后则抑制了AKT的磷酸化；何东伟等[12]通过对白藜芦醇在心肌缺血/再灌注模型(结扎左冠状动脉前降支使心肌缺血45 min，再灌注120 min)的研究发现，与对照组相比白藜芦醇预处理组一氧化氮合酶、Bcl-2蛋白和P-AKT的表达明显增加，Bad的表达及细胞凋亡指数明显降低，加入渥曼青霉素(PI3K抑制剂)组则抑制此变化；上述实验结果说明，在心肌暖IRI中，激活的PI3K/AKT信号通路可通过一氧化氮合酶和抗凋亡蛋白的表达，抑制促凋亡蛋白的表达来保护心肌。Matsui等[13]通过对组成性激活AKT蛋白突变体(MYR-AKT)(用载体转基因方法将激活的AKT转入大鼠心肌)的心肌缺血/再灌注模型的研究发现，心肌缺血/再灌注后AKT转基因大鼠较对照组心肌梗死范围减少64%，心肌细胞凋亡减少84%，心脏收缩+舒张功能明显改善，说明活化的AKT对心肌缺血/再灌注损伤有保护作用；Tong等[14]通过对PI3K的抑制剂渥曼青霉素和LY294002在大鼠心脏Langendorff灌注模型(离体心脏通过主动脉逆行插管灌注灌流液，平衡灌流20 min，停灌30 min，再灌注30 min)的研究结果表明，PI3K的抑制剂渥曼青霉素和LY294002均能抑制缺血预处理诱导的AKT的磷酸化和心肌缺血/再灌注的保护效应，阐明了心肌缺血预处理后通过活化PI3K/AKT信号通路保护心肌。综上所述，PI3K/AKT信号通路参与调解心肌细胞、心肌暖IRI及离体心脏再灌注时IRI的保护作用。

2.2GSK-3β与心肌IRIGSK-3β作为细胞转导信号通路中的组成分子之一，细胞凋亡及存活的多种通路中均与GSK-3β的活性及磷酸化程度有密切关系。虞燕萍等[15]通过对H9C2大鼠心肌细胞培养(缺血台氏液培养90 min，正常台式液培养30 min)模型研究发现，姜黄素通过磷酸化GSK-3β(P-GSK-3β)抑制其活性，抑制mPTP的开放，进而保护心肌。陈浩等[16]通过对心肌细胞培养的缺氧复氧模型(缺氧2 h，复氧4 h)研究发现，龙胆苦苷组乳酸脱氢酶的水平、用末端脱氧核苷酸转移酶介导的脱氧尿苷三磷酸缺口末端标记测定法检测细胞凋亡阳性比例均较缺氧复氧组明显下降，P-GSK-3β的表达明显增加，说明龙胆苦苷对心肌细胞的保护作用是通过抑制GSK-3β的活性实现的。殷忠等[17]通过对雄性SD大鼠心肌缺血/再灌注模型(结扎冠状动脉动脉前降支使心肌缺血30 min，再灌注3 h)的研究发现， GSK-3β阻滞剂(TDZD-8)组的心肌梗死面积、中性粒细胞浸润及炎性因子(肿瘤坏死因子α和白细胞介素6)水平和核因子κB p65磷酸化水平较IRI组明显降低，P-GSK-3β的表达明显增加；说明TDZD-8能通过抑制GSK-3β的活性、核因子κB p65的激活及炎症反应保护心肌。白延丽等[18]通过对雄性兔子的心肌缺血/再灌注模型(结扎冠状动脉前降支使心肌缺血30 min，再灌注2 h)的研究发现，异氟醚组及SB216763(GSK-3β阻滞剂)组的心肌梗死面积均较IRI组明显缩小，而苍术苷(mPTP的开放剂)抑制了上述变化；说明异氟醚及SB216763对心肌的保护作用是通过抑制mPTP的开放实现的。贺永贵等[19]通过对雄性Wistar大鼠离体心脏的心肌缺血/再灌注模型(Lengandorff灌注模型，结扎冠状动脉使心肌缺血30 min，再灌注2 h)的研究发现，与IRI组比较，黄芪甲苷组的P-GSK-3β的表达增多，线粒体的损伤减轻，心功能改善，心肌梗死面积明显缩小，其中梗死面积的变化能被苍术苷所逆转；说明黄芪甲苷能通过抑制GSK-3β的活性，进而抑制mPTP的开放保护心肌。以上实验结果表明，GSK-3β对心肌保护作用的调节是通过抑制mPTP开放，降低炎症反应实现的。

2.3PI3K/AKT/GSK-3β信号通路与心肌IRIPI3K/AKT信号通路是心肌细胞存活的重要通路之一,随着“线粒体医学”的不断发展及对心肌IRI机制的深入研究发现，抑制mPTP的开放是心肌保护中最主要的靶点之一[20]，作为PI3K/AKT信号通路下游主要效应分子的GSK-3β是mPTP开放初期的决定性因素[21-22]；因此PI3K/AKT/GSK-3β通路在IRI中起保护作用，该保护作用已经在脑、肾脏及肝脏中得到证实[23-25]。Park等[26]对H9C2细胞的培养及研究发现，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶5′抑制剂5-aminoisoquinolinone(5-AIQ)预处理保护细胞免受过氧化氢诱导凋亡是通过减少H9C2细胞内活性氧的产生及激活AKT/GSK-3β信号通路来实现的，而LY294002能有效地抑制5-AIQ对AKT/GSK-3β的激活；说明5-AIQ是通过PI3K/AKT/GSK-3β途径抑制细胞凋亡。Wang等[27]通过对结扎SD大鼠的左冠状动脉前降支使心肌缺血30 min、再灌注3 h模型的研究发现，人参皂苷Rd可通过活化AKT使GSK-3β磷酸化，抑制mPTP的开放，从而抑制钙离子及细胞色素C进入线粒体内，减轻线粒体的损伤，保护心肌。Jeong等[28]通过对SD大鼠心肌缺血/再灌注模型(结扎左冠状动脉前降支使心肌缺血30 min，再灌注120 min)的研究发现，姜黄素能显著缩小心肌梗死面积，使AKT、ERK1/2和GSK-3β的磷酸化增加，降低p38和c-Jun氨基末端激酶的表达，渥曼青霉素或U0126(细胞外信号调节激酶ERK1/2的抑制剂)本身并不影响梗死面积，但抑制了姜黄素诱导的心肌保护作用及增加的P-GSK-3β；说明姜黄素对心肌的保护作用是通过激活PI3K/AKT通路、ERK1/2、GSK-3β和衰减p38、JNK实现。Wu等[29]通过对结扎左冠状动脉前降支使心肌缺血30 min，再灌注2 h的大鼠模型研究发现，与对照组相比舒芬太尼后处理组的心肌梗死面积缩小，凋亡数目、caspase-3和Bad的表达均明显减少，P-AKT、P-GSK-3β和Bcl-2的表达明显增加，加入渥曼青霉素后抑制了上述变化；说明舒芬太尼后处理可以通过激活PI3K/AKT信号通路促进GSK-3β磷酸化失活，调节Bad、Bcl-2的表达来保护心肌。Nishihara等[30]通过对大鼠心肌梗死模型(离体心脏缺血/再灌注20 min)的研究发现，缺血预处理和促红细胞生成素显著降低缺血/再灌注的心肌梗死面积，两者联合应用更进一步降低梗死面积且伴有 GSK-3β磷酸化表达的增加，而渥曼青霉素可逆转缺血预处理和促红细胞生成素处理后的GSK-3β磷酸化及心肌梗死面积的缩小；说明PI3K/AKT信号通路是通过调节GSK-3β的磷酸化而保护心肌。Rahman等[31]通过对脂肪乳剂在大鼠Langendorff-perfused心脏缺血/再灌注模型(离体心脏通过主动脉逆行插管灌注灌流液，平衡灌流20 min，停灌20 min，再灌注40 min)的研究发现，经脂肪乳剂处理后可分别增加P-AKT/P-GSK-3β的8倍、9倍，抑制mPTP的开放，此过程可被LY294002抑制；说明脂肪乳剂抑制MPTP的开放和心肌细胞凋亡是通过PI3K/AKT/GSK-3β通路实现的。

3展望

对于终末期心脏病与不可矫治先天性心脏病患者的首选和确定有效的治疗方法是心脏移植，在心脏移植中心肌IRI是难以避免的，通过上述可知PI3K/AKT/GSK-3β信号通路的激活对心肌细胞缺血/缺氧培养、心肌暖IRI及离体心脏的心肌IRI有保护作用，但对心脏移植中心脏摘取后心肌缺血冷保护及心脏移植后再灌损伤的作用报道较少，需要进一步研究，为以后心脏移植中心肌的保护提供理论基础。

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Study on the Correlation between PI3K/AKT/GSK-3β Signaling Pathway and Myocardial Ischemia Reperfusion InjuryYANGShu-liang1,HANYan1，LIZhan-qing2.(1.GraduateCollegeofHebeiUnitedUniversity,Tangshan063000,China; 2.DepartmentofCardiothoracicSurgery,AffiliatedHospitalofHebeiUnitedUniversity,Tangshan063000,China)

Abstract:Phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B(PI3K/AKT) signaling pathway is found in tumor cells.With the development of molecular medicine,studies have found that the pathway has protective effect on organ ischemia-reperfusion injury protective through regulating a variety of downstream effector molecules,among which glycogen synthase kinase-3β(GSK-3β) is the major one,therefore,the combination of the two studies makes it called PI3K/AKT/GSK-3β signaling pathway.It has been demonstrated that PI3K/AKT/GSK-3β signaling pathway has protective effect on cardiac ischemia/hypoxia,warm myocardial ischemia-reperfusion injury and isolated heart myocardium ischemia-reperfusion injury.But there has not been any report of the cold protective effect in heart transplantation on myocardial ischemia and reperfusion injury after transplantation,that it needs to be further explored.

Key words:Myocardial ischemic reperfusion injury; Phosphatidylinositol-3-kinase; Protein kinase B; Glycogen synthase kinase-3β; Signaling pathway

收稿日期：2014-06-13修回日期：2014-10-15编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.013

中图分类号:R654.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)09-1571-04