垂体中间叶激素对心血管系统作用的研究进展

李　珏(综述)，石　蓓(审校)

(遵义医学院附属医院心内科，贵州 遵义 563003)



垂体中间叶激素对心血管系统作用的研究进展

李珏△(综述)，石蓓※(审校)

(遵义医学院附属医院心内科，贵州 遵义 563003)

摘要：垂体中间叶激素(IMD)是降钙素基因相关肽超家族成员之一，其作用与降钙素基因相关肽、肾上腺髓质素相似。IMD通过结合降钙素受体样受体与受体活性修饰蛋白1~3所组成的受体复合物发挥作用。研究发现，IMD在缺血再灌注损伤、糖尿病、冠状动脉疾病、心室重构等，尤其在心血管系统疾病中具有强大的保护作用，且该保护作用主要是通过降低体内氧化应激水平从而减轻损伤所致。

关键词：心力衰竭；高血压；垂体中间叶激素；氧化应激；缺血再灌注

心血管系统疾病有较高的患病率和病死率，因此成为严重威胁人类生命的头号杀手。许多心血管疾病的发生与氧化应激所致的细胞损伤或凋亡相关，以致器官功能失调。垂体中间叶激素(intermedin，IMD)是降钙素基因相关肽(calcitonin-gene related peptide，CGRP)超家族成员的一种新型肽，在多个系统均广泛表达，其生物学效应与同家族成员CGRP、肾上腺髓质素(adrenomedullin，ADM)相似。由于CGRP、ADM在各系统中均具有重要的调节及保护作用，因此IMD的生物学效应也受到广泛的关注。尤其在心血管系统，IMD有多个功能，如调节血压及心功能、促血管生成、保护内皮屏障功能，抗氧化应激及内质网压力；IMD还参与了动脉硬化、高血压、肺动脉高血压和血管钙化的发病过程；这是体内平衡的一个血管调节因子，并且也是对抗心血管疾病一个至关重要的内源性保护因子[1]。因此，研究IMD的相关生物学作用可能为治疗心血管疾病提供一个新靶点。现就IMD对心血管系统作用的研究进展予以综述。

1IMD的生物学特性

IMD是2004年在人类、其他哺乳动物及非脊椎动物中发现的肽类[2]，因其在垂体中间部广泛表达，所以将其命名为垂体中间叶激素，也称中介素[3]。IMD是CGRP超家族(包括CGRP、ADM、胰淀素)之外的一个新成员；然而，人类ADM2前体和IMD前体具有相同的氨基酸、核苷酸序列和生物活性，因此确定两者为同一种物质。人类IMD基因编码是由148个氨基酸残基组成的前体蛋白[4]。IMD前体发生溶蛋白性裂解后，形成3种成熟的不同长度的活性肽片段，即IMD1-53、IMD1-47和IMD8-47[3]。

2IMD的组织分布

啮齿动物和人类免疫组织化学或转录表达的研究表明，IMD在肾脏、胃肠道、脑、皮肤、下颌腺、胰腺、肺、脾、胸腺和卵巢中均具有较高水平，但小鼠的睾丸和肾上腺未见IMD的表达[2]。

3IMD的受体信号

降钙素受体样受体(calcitonin receptor like receptor，CRLR)结合3种受体活性修饰蛋白(receptor activity modifying protein，RAMPs)形成的3个受体亚型的激活，使CGRP超家族的生物活性得以发挥[5]。CGRP结合CRLR/RAMP1复合体；ADM结合CRLR/RAMP2或CRLR/RAMP3；而IMD具有独特的受体结合性即结合CRLR/RAMP1-3[6]。因IMD对CRLR/RAMPs组成的受体激活无选择性，提示IMD可能用类似或大于其同家族成员的效力来发挥生物学效应。

4IMD的生物学效应及病理生理意义

4.1全身性血管扩张当静脉内注入IMD/ADM2后，其主要血流动力学影响是小鼠血管扩张，随后降低全身动脉压。腹腔内注射IMD1-47比IMD8-47更能有效地降低自发性高血压大鼠的全身血压，但效果低于ADM，而IMD1-47的该效应能被CGRP8-37减弱[3]。IMD1-47在降低血压方面优于IMD1-53或ADM。在清醒大鼠中，IMD/ADM2可使肾、肠系膜及后腿、臀部血管明显扩张[3]。目前尚未给予人类志愿者IMD/ADM2处理，但向清醒大型哺乳动物羊的静脉内输注此肽后显著降低平均动脉压；与ADM相似，IMD/ADM2对舒张压的影响比对收缩压更明显[7]。在离体猪动脉环中，人IMD/ADM2对冠状动脉是一个强效血管扩张剂，但对颈动脉和肠系膜床的扩血管程度较小，而对肾动脉、肺动脉和股动脉的效果不佳；且IMD/ADM2的扩血管作用可被CGRP8-37所抑制，而不是ADM22-52，这提示IMD/ADM2的血管扩张作用是通过CGRP受体发挥作用的[8]。

4.2心肌收缩力向腹膜内或静脉内给予IMD/ADM2可使全身血管舒张并伴随心动过速，这与ADM和CGRP的作用类似[3]。IMD8-47也可增快大鼠离体灌注心脏的心率，这可能是由于CGRP受体激活所致；此外，静脉给予IMD1-47也可增加大鼠心排血量[2]。IMD/ADM2的正性肌力作用可能说明IMD8-47和IMD1-53可扩张冠状动脉，以增强心肌血流灌注，并增强离体大鼠心脏的冠状动脉流量[9]。

4.3调节心肌肥厚长期慢性给予异丙肾上腺素诱导大鼠心肌肥厚后，发现IMD表达增强，推测IMD可能是调节心肌肥厚因子之一；IMD在肥厚和缺血心肌中过表达提示IMD作为内源性反调节肽对心脏起重要的保护作用[2]。

4.4IMD与氧化应激活性氧类(包括超氧化物和过氧化氢)过度产生涉及多种心血管疾病(包括心肌损伤、高血压、动脉粥样硬化和糖尿病血管并发症等)。Zhao等[10]研究发现，IMD 1-53通过抑制活性氧产生，增加细胞外信号调节激酶磷酸化，从而改善由缺血/再灌注损伤诱导的心肌细胞氧化应激损伤，提高心肌细胞活性，减少凋亡。Teng等[11]研究发现，IMD通过磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号通路抑制心肌内质网应激发挥心脏保护作用。因此，杜秋香等[12]认为，IMD对心肌缺血性损伤的保护作用可能是由于抑制氧化应激、降低缺血心肌细胞凋亡所致。IMD除了在心血管系统发挥强大的生物学效应，在其他系统也同样发挥组织细胞保护作用。Qiao等[13]发现，肾脏中IMD过表达通过降低氧化应激水平，抑制由炎症反应和血管收缩所致细胞凋亡，从而有效防止肾脏缺血/再灌注损伤。Wang等[14]发现，IMD转染缺氧/复氧NRK-52E细胞(大鼠肾细胞)显著促进细胞活力，减少凋亡；且肾缺氧/复氧损伤后，IMD/ADM2上调周期蛋白D1促进肾细胞增殖和再生。Chen等[15]研究发现，ADM2降低体外氧化应激诱导的血脑屏障通透性增加，减少脑血管内皮细胞死亡。以上一系列研究说明，IMD可通过对抗氧化应激抑制细胞凋亡，保护组织损伤。

4.5IMD与心肌缺血/再灌注损伤钙超载及活性氧过度产生可引起缺血/再灌注损伤。而IMD是一种强效血管扩张剂，通过影响区域的血流量，增强心脏收缩力。IMD可保护心肌免受缺血/再灌注后氧化应激所致的有害影响，并保护心肌细胞对抗心肌肥厚从而发挥抗生长作用。在缺血/再灌注期间心肌上的IMD结合位点数目增加，这表明有更多受体运送至细胞表面；且受体亲和力增加[2]。在再灌注期间给予IMD治疗可改善心肌收缩力，并且在再灌注期间应用3种形式的肽(即IMD1-53、IMD1-47和IMD8-47)对改善心脏收缩力和局部缺血/再灌注损伤均具有同等的保护作用[3]；这是由于乳酸脱氢酶、总蛋白和肌红蛋白的漏出减少以及降低活性氧脂质过氧化作用的最终产物丙二醛的形成所致[2]。

4.6IMD与心力衰竭异丙肾上腺素可诱发心功能参数下降，而联合IMD1-53同时给药可改善心肌收缩功能，减轻心肌乳酸脱氢酶漏出及丙二醛的形成，并缓解由异丙肾上腺素所致的心肌腺苷环磷酸水平下降[16]。由重症急性胰腺炎诱发大鼠心力衰竭将导致存活率降低，而予IMD/ADM2治疗后可防止组织损伤，改善心肌功能，降低病死率[17]。由冠状动脉结扎诱导大鼠充血性心力衰竭，发现在该鼠的心房、左右心室梗死和非梗死区域中IMD/ADM2信使RNA及其受体成分表达上调；慢性心力衰竭患者血浆IMD/ADM2水平显著升高，提示使用IMD/ADM2作为心力衰竭生物标志物的可能性[18]。

4.7IMD与冠状动脉疾病IMD可防止体内动脉粥样硬化斑块形成及进展[19]。IMD作为一种强有力的血管舒张剂，在急性心肌梗死患者中水平有所升高，且血浆IMD、丙二醛和超氧化物歧化酶水平有关[20]。此外，伴有严重冠状动脉病变的急性心肌梗死患者的血浆IMD水平更高，心肌梗死后血浆中IMD水平明显升高可能与氧化应激有关，可作为反映急性心肌梗死患者冠状动脉脉狭窄程度及危险分层的一个新的生物标志物[21]。

4.8IMD与高血压在抑制一氧化氮合酶诱导压力超负荷大鼠模型的左心室心肌细胞中发现，ADM、IMD、CRLR、RAMP1-3表达均明显上调；IMD表达显著升高表明此肽在这种模型的心肌病理改变中起至关重要的作用[22]。Yuan等[5]研究发现，IMD在高血压期间可降低血压、改善心脏功能；这个效应机制可能涉及IMD结合RAMPs/CRLR形成的受体复合物，并间接调节环单磷酸腺苷水平和其他心血管活性因子。

5小结

IMD是体内的一种活性多肽，可保护哺乳动物的血管，心肌和肾脏免受急性缺血再灌注损伤、慢性氧化应激和压力负荷，并可抑制凋亡，减轻不良组织重构，保护心脏和肾脏功能。相对于CGRP、ADM而言，IMD由于其配体选择的独特性，发挥了重叠但却不同甚至更强的生物学效应。因此，进一步开展IMD/ADM2的相关基础研究和临床研究有重要的理论和实践意义。

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The Progress of the Research on the Effect of Intermedin on Cardiovascular SystemLIJue，SHIBei.(DepartmentofCardiovasology,theFirstAffiliatedHospitalofZunyiMedicalCollege,Zunyi563003,China)

Abstract：Intermedin(IMD)，a newly discovered peptide，is a member of the calcitonin gene-related peptide family.Its effect is similar to the calcitonin gene-related peptide and the ADM.The biological actions of IMD are attributed to their actions at three receptor subtypes comprising the calcitonin receptor-like receptor(CRLR) complex with one of three receptor activity modifying proteins 1-3.Researches found that IMD plays a powerful protective effect in ischemia-reperfusion injury,diabetes,coronary disease,ventricular remodeling and so on,especially in cardiovascular system diseases,the protection effect can reduce the damage by decreasing the oxidative stress level in vivo predominantly.

Key words：Heart failure； High blood pressure； Intermedin； Oxidative stress； Ischemia reperfusion

收稿日期：2014-10-27修回日期：2014-12-04编辑：郑雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.09.011

中图分类号:R541.4； R542.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)09-1565-03