宫内感染与新生儿肺透明膜病关系的研究进展

尹金明(综述)，陈光明，任榕娜(审校)

(福建医科大学福总临床医学院　南京军区福州总医院儿科，福州 350025)



宫内感染与新生儿肺透明膜病关系的研究进展

尹金明△(综述)，陈光明※，任榕娜(审校)

(福建医科大学福总临床医学院南京军区福州总医院儿科，福州 350025)

摘要：新生儿肺透明膜病(HMD)是早产儿呼吸困难和死亡最常见的原因，由于其病死率高、后遗症多，救治此类患儿仍是新生儿科医师面临的严峻挑战。HMD发病机制十分复杂，尚未完全阐明。目前认为宫内感染与HMD发病密切相关，孕妇妊娠期间发生感染，胎儿暴露于炎性环境，引起胎儿炎症反应，导致大量炎性细胞聚集，并释放多种炎性介质，炎性介质之间在不同环节上相互作用，形成了非常复杂的炎症网络，感染后多种效应细胞及炎症介质可能是造成HMD发病的“中心环节”，一方面过度的炎症刺激可能阻碍肺泡化进程和肺微血管发育，导致肺损伤和HMD，另一方面适度的炎症反应可能促进肺表面活性物质合成，促进肺成熟。

关键词：宫内感染；新生儿肺透明膜病；炎症；炎症介质

新生儿肺透明膜病(hyaline membrane disease，HMD)又称新生儿呼吸窘迫综合征，是由肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)缺乏所致，表现为出生后不久出现呼吸窘迫并进行性加重的临床综合征，是新生儿期严重的呼吸系统疾病。该病病情进展快、病死率高、治疗费用高，是新生儿死亡的主要原因之一。患儿几乎都是早产儿，足月儿仅占5%。早产作为常见的妊娠并发症，其发病率为5%～15%，约15%的早产儿于新生儿期死亡[1]。研究表明，感染又是引起早产的主要原因，占20%～40%[2]。文献报道，24～28周早产儿90%以上与感染有关，30周前的早产儿80%由感染所致[3]，由此可见宫内感染与HMD存在着密切的关系。现就宫内感染与新生儿透明肺之间的关系的研究综述如下。

1宫内感染

宫内感染是胎儿在子宫内获得的感染。研究发现，每年有3%～8%的新生儿受到母源性细菌、病毒等微生物的感染，由此可知，全国每年将有70万～160万新生儿受到先天性感染的危害[4]。宫内感染常见的途径有：①孕妇感染后，致病菌经胎盘垂直传播给胎儿，多发生在妊娠早期；②阴道感染后上行扩散至子宫内感染胎儿；③创伤性操作，如羊膜腔穿刺、绒毛取样等。其中以经阴道、子宫颈的上行性感染为主要途径[5]。临床上宫内感染并导致严重后果的病原体种类多种多样，但多数是毒力相对较低的条件致病菌，已证实的有：①细菌，如链球菌、金黄色葡萄球菌、奈瑟菌等；②病毒，如巨细胞病毒、风疹病毒、乙型肝炎病毒等；③衣原体，如沙眼衣原体；④支原体，如解脲支原体、肺炎支原体等；⑤螺旋体，如梅毒螺旋体；⑥原虫，如弓形虫。

宫内感染最主要的表现形式是绒毛膜羊膜炎，绒毛膜羊膜炎分为临床型和组织型。临床型绒毛膜羊膜炎常出现全身炎症反应，如白细胞计数升高、C反应蛋白增加、局部症状(子宫颈痛和阴道分泌物增加)、发热等。但宫内感染并不一定出现全身炎症反应[6]，更多的宫内感染表现为组织型，无明显症状，其过程较慢，主要通过测量羊水中的炎性细胞或产后检测胎盘、羊膜、脐带来诊断。炎症反应又会因药物治疗而受到抑制，这就使得产前诊断绒毛膜羊膜炎非常困难。母体感染后，胎儿直接接触羊水或胎肺暴露于炎性环境中，从而出现相应的炎症反应[7]。炎症反应可损害胎儿和(或)新生儿的全身各个系统，包括心、脑、肺、肝和免疫系统等。宫内感染发生越早，危害越大，早期重症感染甚至会导致流产或死胎。虽然宫内感染对胎儿和(或)新生儿的影响范围很广，但早产儿最容易出现的是呼吸道问题[8]。

2宫内感染与胎肺发育

人胎肺发育大致分为5个时期：胚胎期、假腺期、小管期、囊泡期和肺泡期。在肺的结构发育、呼吸功能成熟过程中，受到多种生物活性物质严格调控,任何环节受到非正常刺激均可出现发育障碍，导致各种肺疾病。发生宫内感染时，胎肺组织与炎性细胞和细胞因子之间的相互影响、相互作用构成复杂的调控网络，单核细胞、巨噬细胞激活后引起多种细胞因子分泌并发生级联反应，从而引起细胞因子的释放，如白细胞介素(interleukins,ILs)、趋化因子、生长因子等，这些细胞因子反过来又刺激炎性细胞释放更多的炎性介质，这样羊水中持续大量存在的炎性因子构成了胎儿生长的宫内炎性环境。胎儿长期暴露于炎性环境中，炎性因子水平升高并从多个方面影响肺发育。一方面过度的炎性刺激可能阻碍肺泡化进程和肺微血管发育[9-10]，导致肺损伤和HMD，另一方面适度的炎症反应可能促进PS生成，促进肺成熟，减少HMD发生[11-12]。

2.1炎性细胞宫内感染后，巨噬细胞和中性粒细胞在炎症部位聚集，两者可以互相活化，如中性粒细胞产物可直接活化巨噬细胞，而巨噬细胞分泌的细胞因子可以激活中性粒细胞。两者之间的协同作用增强了它们的杀菌能力，能够更好地控制感染，而且能促进感染性炎症的恢复。但发生HMD时大量炎性细胞向肺循环趋化聚集并发生肺组织的“扣押”现象，进一步产生细胞因子、氧自由基以及蛋白酶等，扩大炎症反应，形成炎症的“多米诺骨牌”反应，导致肺上皮细胞以及血管内皮细胞受损，影响PS的产生，导致透明膜的形成及肺泡的陷闭。炎症反应时中性粒细胞是首先进入肺组织中的炎性细胞，有较强的吞噬杀伤能力，能直接杀伤肺组织；聚集的中性粒细胞会释放细胞因子和蛋白酶等，造成组织损伤；巨噬细胞可被外来刺激激活，在免疫反应开始时摄取“处理”抗原并将抗原信息呈递给免疫活性细胞，还能释放一些生物活性物质，如干扰素、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factors，TNFs)、ILs等，从而介导一系列的瀑布样炎症反应，尤其是中性粒细胞的募集，使血管通透性增加，导致肺间质、肺泡和呼吸道的水肿。Murch等[13]发现，死于HMD的新生儿肺组织中有大量中性粒细胞和肺泡巨噬细胞聚集，其他学者也在支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)中发现了中性粒细胞、巨噬细胞及炎性因子，说明HMD患儿肺部炎症反应以中性粒细胞和肺泡巨噬细胞的活化为主。但HMD患儿血清中的中性粒细胞和巨噬细胞的数量均较无HMD患儿低，并且这一水平持续的时间较长[14]，说明这时炎性细胞已经从体循环转移至肺循环，在肺泡募集并被“扣押”，此后被激活，释放多种炎性因子和蛋白水解酶，造成肺毛细血管和肺泡上皮破坏。Kotecha等[15]对32例HMD新生儿的BALF研究发现，存活者BALF中中性粒细胞凋亡增加，而发展为慢性肺疾病的新生儿中性粒细胞凋亡受到抑制，说明不适当中性粒细胞凋亡受抑可能导致呼吸衰竭及新生儿HMD预后不良。动物实验证实，中性粒细胞适度凋亡可以减少肺组织IL-8的生成，并降低肺损伤的发生率[16]。尽管中性粒细胞减少的患者亦可能发生急性肺损伤(acute lung injury,ALI)，然而一旦中性粒细胞计数恢复正常，则ALI将迅速恢复[17-18]。因此，炎性细胞作为ALI/新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)重要的效应细胞，也是多种重要炎性因子和主要损伤性酶类的源细胞，白细胞去除可能成为ALI/NRDS预防和治疗研究的重要内容。

2.2生长因子其指一类通过与靶细胞表面的特异受体结合，刺激细胞增殖和细胞分化，调节细胞的各类活动与功能的多肽类物质。生长因子有多种，如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)及成纤维细胞生长因子10(fibroblast growth factor-10，FGF-10)等。生长因子通常充当细胞间的信号分子，不同的生长因子功能也不同。

VEGF有促血管生成、增加血管通透性、促进血管内皮细胞的分裂和增殖、参与PS的生成、调节肺的成熟等生物学功能。正常胎儿肺发育程度与肺上皮细胞VEGF信使RNA的水平呈正相关[19]。缺乏VEGF的鼠肺，由于血管生长与发育发生障碍，鼠将不能存活[20]。给孕羊羊膜腔注射脂多糖造成宫内感染动物模型，发现脂多糖暴露1 d后早产的羊肺组织中VEGF信使RNA、VEGF受体、内皮型一氧化氮合酶表达均减少，给予VEGF治疗后可以明显改善肺发育，减少了HMD的发生。VEGF受体抑制剂可使PS缺乏，肺间质血管减少，导致肺动脉结构和功能异常以及出生时呼吸窘迫。Abman[21]发现，在羊持续性肺动脉高压中肺VEGF表达显著下降，而通过VEGF/一氧化氮途径诱导血管形成和增加末梢肺生长则能改善肺动脉高压。可见，VEGF在肺血管和肺泡发育过程中有重要的作用。然而VEGF的过度表达也不利于肺的发育，Cao等[22]在母鼠腹腔内注射脂多糖的研究中也发现，新生大鼠肺组织中VEGF的表达增高伴随出现HMD类似的病理变化，提示VEGF的过度表达也不利于肺发育。可见，VEGF及其受体的表达增多或者减少都不利于肺的正常发育，VEGF及其受体的精确表达对肺发育至关重要。

TGF-β参与调节肺发育、呼吸道重建和调控炎性反应，在胚胎发生、组织增殖分化、器官发育及机体免疫过程中发挥重要的调节作用，任何一个过程异常都会导致HMD。证据表明正常的肺发育需要少量的TGF-β，但其活力的增加会抑制肺发育。体内的TGF-β包括3种形式，即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，其中TGF-β1水平最高，最具代表性。产前炎症可以诱导TGF-β表达[23-24]，TGF-β1可通过减少VEGF信使RNA和蛋白表达，同时干扰和阻滞肺上皮细胞分化和肺血管系统构成而阻碍肺发育，表明TGF-β1对肺上皮成熟具有潜在抑制作用，影响肺的形态发生和上皮细胞分化，是HMD等肺疾病发生的重要危险因素。有研究已发现，生后2～3 d BALF中TGF-β1水平与胎龄呈负相关，早产的新生羊肺组织中TGF-β信使RNA及蛋白表达增加[25]。因此，有学者提出把生后24 h内BALF中TGF-β1水平作为判断早产儿肺组织是否成熟的指标之一。研究人员对原始肺泡期的小鼠进行研究，给予其3倍剂量的TGF-β1，发现TGF-β1的过度表达可诱导胎鼠肺发生与HMD相似的结构改变。山羊羊膜腔内注射脂多糖的宫内感染模型中胎肺组织中TGF-β信使RNA及蛋白表达增加，促进HMD的发生[25]。因此，TGF-β不仅参与正常肺发育过程，而且感染可导致其过度表达，过度表达的TGF-β则可抑制PS表达，从而干扰胎肺正常发育和成熟。

与肺发育及肺损伤修复相关的生长因子还有很多，如FGF-10在胚胎期肺发育中发挥重要作用，FGF-10基因敲除小鼠气管以下的肺组织发育缺失，但肺上皮细胞FGF-10过表达又会导致肺脏发生类似于囊性腺瘤样畸形的病理改变；角化细胞生长因子在胚胎期发育中调控细胞活动，过度表达会导致肺脏发生类似于囊性腺瘤样改变；血小板源性生长因子与肺泡肺泡化过程关系密切，血小板源性生长因子A基因缺失的小鼠肺组织呈现肺气肿样病理改变。还有其他生长因子，如结缔组织生长因子、类胰岛素生长因子等对肺的发育有也一定的影响作用。因此，对生长因子进行深入研究将有利于进一步了解肺发育及肺损伤修复过程。

2.3ILsILs最初是指由白细胞产生又在白细胞间起调节作用的细胞因子，现在是指一类分子结构和生物学功能已基本明确，具有重要调节作用而统一命名的细胞因子。ILs在调节体液免疫和细胞免疫中起关键作用，目前已发现30多种ILs，它们功能多样，复杂重叠，形成网络。IL-8是中性粒细胞趋化因子，有显著的趋化作用，适量的IL-8对胚胎发育和宫颈成熟具有一定的作用。当发生宫内感染时，炎性因子网络失衡，诱导IL-8表达增强，IL-8可使肺组织中大量的中性粒细胞聚集，释放蛋白溶解酶和活性氧类，引起炎症反应，导致肺组织损伤[26]。IL-10是一种抗炎细胞因子，能够显著抑制过度的炎性反应。IL-10通过多种机制抑制促炎性细胞因子IL-1、IL-6、IL-8等的合成，促进中性粒细胞凋亡从而减轻肺部的炎性反应，IL-10缺陷的大鼠易于并发肺部损伤[27-28]。因此，IL-10在机体感染过程中起保护作用。在一项回顾性研究发现，发生HMD的早产儿胎盘中IL-10的表达显著低于未发生HMD的早产儿。IL-1是一种主要的促炎因子，与TNFs一起共同启动炎症反应，大鼠静脉注射IL-1，使肺血管通透性增加，导致肺渗漏，使用IL-1受体拮抗剂可减少炎症反应，降低肺微血管通透性。然而又有研究发现，给孕兔子宫内注射IL-1可使肺表面活性蛋白(surfactant protein，SP)-A和SP-B的信使RNA表达增加，肺泡表面磷脂增多，从而促进肺成熟[29]。Vayrynen等[30]则报道,炎性因子对SP的影响与动物的胎龄有关，对于体外培养的胎兔肺组织，IL-1β促进了22 d胎龄(足月为30～31 d)的胎肺内SP表达，而对于已经处于囊状期或肺泡期的肺内SP表达起抑制作用或没有影响。IL-17由CD4+T细胞下游的亚细胞(Th17细胞)产生，并调节中性粒细胞产物和组织的炎症反应，还促进血管生成，因此IL-17降低有可能抑制血管生成，从而抑制肺泡发育。其他ILs，如IL-4、IL-13通过抑制炎性因子的释放和对抗炎症细胞在肺组织中浸润的作用，从而降低肺炎性损伤；IL-2、IL-12对细胞免疫有明显增强作用；IL-6既能介导急性时相反应又具有抗炎细胞因子的作用，但它的促炎性起主导作用。总之，细胞因子之间形成复杂的网络系统,彼此相互协同而又相互拮抗，如果平衡被打破，其分泌将失去控制,从而导致肺组织甚至全身损伤。

2.4趋化因子趋化因子是指对白细胞起定向趋集作用以清除侵入机体的微生物等异物的一类小分子细胞因子。几乎所有的有核细胞都能释放趋化因子，在HMD中，产生趋化因子的细胞主要是肺泡巨噬细胞、中性粒细胞、血管内皮细胞、肺泡上皮细胞和成纤维细胞等。目前已知的趋化因子大约有50种，可分为4个亚家族：CXC (α)、CC (β)、C (γ)和CX3C (δ)(其中C为半胱氨酸，X为任意氨基酸)。趋化因子通过与靶细胞表面的受体特异性结合发挥生物学效应。一种趋化因子可以结合不同受体，一种趋化因子受体也可以与多种趋化因子结合。已经证实趋化因子在HMD的发病过程中起关键的作用[31]。CXCL[Chemokine (C-X-C motif) ligand] 1、CXCL2、CXCL5/LIX是NRDS过程中重要的CXC趋化因子[32-33]。研究发现，HMD患儿血清和BALF中的趋化因子，如CXCL-8、CXCL-1、CXCL-5和CCL-2均是升高的。最近研究发现，血清中一些生物标志(CXCL-8、IL-10和TNF-α)可以作为NRDS和非NRDS的鉴别诊断[34]。另一项多中心性研究发现，结合临床资料，测量血清生物标志物(CXCL-8、细胞间黏附分子和TNF受体1)可以提高HMD早期诊断的准确率[34]。研究发现，使用CXCL-1抗体能减轻ALI中的炎症反应[35]。此外，CXC受体2拮抗剂能减少ALI的发生[36]。有报道称，CXCR2的缺失可以保护小鼠免受败血症损伤，其机制可能是延迟炎性细胞聚集和提高CXCL10的表达。在小鼠模型中，已证明CXCL-2在HMD中起重要作用，CXCL-2的缺失会增加中性粒细胞反应而不利于炎症清除[35]。此外，ELR-CXC趋化因子能够促进HMD的炎症反应，清除小鼠CC受体1拮抗剂有助于避免急性腹膜炎引起的肺炎。使用CC受体1拮抗剂Met-RANTES(methionine-regulated upon activation,normal T cell expressed and secreted)和BX471能够保护小鼠避免急性腹膜炎相关性肺损伤[37]。总之，目前已明确30余种趋化因子及其受体的功能，还有很多趋化因子仍需继续研究，且其种类和功能非常繁多、复杂。但趋化因子可能是HMD的治疗目标，使用特异性趋化因子受体抗体来干预将有助于HMD的治疗。

3展望

宫内感染、炎性介质与早产儿肺发育三者之间存在密切关系。宫内感染时会出现炎性细胞聚集和炎性介质的释放，炎性介质可从多个方面影响胎肺发育，过度的炎性反应会阻碍肺泡化进程和肺微血管发育，导致ALI和HMD，适度的炎性刺激又可能促进PS合成，促进肺成熟。因此，探索宫内感染与HMD的关系，明确宫内感染在肺发育过程中的作用机制，将有可能为防治新生儿HMD找到新的突破口，如给孕妇接种疫苗产生适度的炎症反应，有可能会降低新生儿发生HMD的机会或减轻其严重程度。然而，目前对于HMD机制的研究主要是基于大量的动物实验和少数临床观察的数据推理得出的，并不是必然的因果关系。因此，未来仍需要大量研究来明确炎症状态下胎肺发育的机制，从而更好地防治HMD。

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Research Progress in the Study of the Relationship Between Intrauterine Infection and Hyaline Membrane Disease

YINJin-ming,CHENGuang-ming,RENRong-na.

(DepartmentofPediatrics,FuzhouGeneralHospitalAffiliatedtoFujianMedicalUniversity/FuzhouGeneralHospitalofChinesePLANanjingCommand,Fuzhou350025,China)

Abstract:Hyaline membrane disease (HMD) is the most common cause for dyspnea and death of premature infants,and due to its high case fatality rate and various sequelae,it′s still a severe challenge for physicians of neonatology department to treat children with HMD.The pathogenesis of HMD is very complex and currently has not been well known.At present,it′s believed that intrauterine infection is closely related to the attack of HMD;if a pregnant woman is infected during pregnancy,the fetus will be exposed to an inflammatory environment,leading to inflammatory response of the fetus and the accumulation of large amounts of inflammatory cells,which will release various kinds of inflammatory media;such inflammatory media interacts with each other at different links to form a very complex inflammation network,and various kinds of effector cells and inflammatory media after inflection may be the “central links” causing HMD,the mechanism is: on one hand,excessive inflammatory stimulation may impede the process of alveolarization and the growth of pulmonary capillaries,resulting in lung injury and HMD;on the other hand,moderate inflammatory response may promote the synthesis of pulmonary surfactant(PS),which promotes the maturity of lung.

Key words:Intrauterine infection; Hyaline membrane disease; Inflammation; Inflammatory medium

基金项目：福建省自然科学基金(2014J01429)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.024

中图分类号：R722.12

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)03-0448-04

收稿日期：2014-01-22修回日期：2014-06-29编辑：相丹峰