胰岛素生长因子-1与缺血性脑卒中关系的研究进展

胰岛素生长因子-1与缺血性脑卒中关系的研究进展

苏建龙，宋玉文综述刘晓谦审校

作者单位： 150001哈尔滨医科大学附属第四医院神经外科

【关键词】胰岛素生长因子-1；神经营养因子；脑卒中，缺血性

DOI【】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.08.029

收稿日期：(2014-12-31)

脑卒中包括缺血性卒中和出血性卒中,其中缺血性卒中占卒中总数的70%,缺血脑卒中是指因脑部血液循环障碍,缺血、缺氧导致的局限性脑组织的缺血性坏死或软化。生物标志物作为预测卒中预后的一个重要因素受到越来越多的关注,快速测量生物标志物来预测疾病的发展、结局和病死率能够为优化护理方案以及合理分配医疗资源提供较早的科学依据,当然对于卒中患者来说,能够较早识别这些标志物就能够为卒中患者及时采取使患者受益的干预措施,从而最大程度的改良预后[1]。胰岛素生长因子-1(IGF-1)是一种与胰岛素具有显著结构同源性的肽类激素,在过去10年中,已经有许多调查研究表明,血清IGF-1水平能够影响许多与年龄有关的疾病,如心血管疾病(CVD)、癌症等[2]。最近又有大量证据显示IGF-1在阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、糖尿病性痴呆、新生儿缺血缺氧等疾病中扮演重要角色[3~5]。在大规模人群调查研究中发现高水平的血清IGF-1与几种常见的癌症和帕金森病具有相关性,而低水平的血清IGF-1与卒中、蛛网膜下腔出血和男性阿尔茨海默病相关联[1]。本文重点对IGF-1对缺血性卒中的影响作一综述。

1IGF-1及其受体

IGF-1、IGF-2、胰岛素及其受体(IGF-1R、IGF-2R、IR和混合型受体)共同构成了胰岛素样生长因子家族,当在血清中发现IGF时,它首先被称为“硫酸盐化因子”(因为其参与了软骨中硫酸盐的组成),后来又将其名称改为调节素(由于它们能够介导生长激素的生理活动)。1954年又将其定义为“胰岛素类似因子”,原因是它能够增强肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取能力[1]。IGF-1是一种与胰岛素具有同源性的单链多肽(含70个氨基酸),分子质量为7.5kDa。它与胰岛素有50%的同源性,在人类,IGF-1基因位于第12号染色体的q22和q23位点,而在大鼠,它位于第7号染色体,先前的研究已经表明胰岛素样生长因子存在2个亚型,分别为:IGF-1和IGF-2[2]。

IGF-1几乎在身体的每个组织都能够合成,机体所有类型的细胞均能产生IGF-1,在外周,肝脏是IGF-1的主要来源,在许多肝外位点通常也有分泌,例如软骨、胰腺实质细胞、睾丸、卵巢、脑和垂体等,其表达受生长激素(GH)调控,GH能够刺激IGF-1的产生并且增加其活性。几乎所有类型的细胞都能够对IGF-1的信号通路作出应答。因此,IGF-1能够以自分泌和旁分泌的形式作用于机体组织和器官。尽管IGF-1具有穿过血脑屏障的能力,但许多报道已经证明中枢和周围神经系统本身亦能够产生IGF-1[6]。IGF-1与胰岛素和生长激素在调节细胞代谢和促进组织生长方面有着密切的交互作用,动物实验研究发现,在动物脑组织中,IGF-1能够促进神经元的生长,减少淀粉样变,而且能够影响tau蛋白的磷酸化[7]。已经有大量的研究发现,IGF-1能够通过在血清中含量的变化这种负反馈机制来调节垂体前叶GH基因的特异性表达。通常这种作用机制被称为GH-IGF-1轴。

IGF-1在中枢神经系统中具有较高水平的表达,其中以皮质、海马、小脑、脑干和下丘脑最为显著[8]。同时,已经有研究发现IGF-1在大的感觉投射神经元、小脑中继系统以及大脑皮质和海马的非锥体细胞都有着广泛的表达。IGF-1在生理环境中表达较低,而在脑组织缺血后形成的半暗带区域表达较高。IGF-I能够有效刺激多种组织细胞的生长和分化,并抑制细胞凋亡。其中,IGF-1在大脑的正常发育和成熟过程中,具有广泛受体介导,进而发挥其促进细胞增殖分化、抗凋亡及营养神经的作用[6]。近年,IGF-1对中枢神经系统疾病的影响受到极大关注,众所周知,神经营养因子能够促进皮质神经元和树突的存活以及维持突触的可塑性。作为神经营养因子之一,IGF-1能够刺激感觉、运动和交感神经元的生长和分化,并且在成年动物中是惟一能够促进感觉和运动神经元再生的生长因子[1]。

在代谢方面,尤其是糖代谢,构成了IGF-1活性的一个重要方面,IGF的生理活动是由特定的膜受体介导的。在体液中,IGF-1与胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBPs)具有很高的亲和力,IGFBPs能够与其结合进而调节IGF-1的生物活性,同时,IGFBPs在循环中充当IGF-1的载体,并且延长其半衰期,调节IGF-1的活性及生物利用度,摄取循环中的IGF-1进入脑脊液,且二者都能够通过血脑屏障[7]。同样,IGF-1的生物利用度也是通过其与IGFBPs的结合而实现的,IGF-1与其受体结合后在体内发挥合成代谢作用,随着脑脊液流动而遍布整个脑组织,从而影响神经元的代谢活动[9]。

IGF-1亦是一种主要促进神经元存活并抑制细胞凋亡的多效肽,首先,它能够促进脑源性神经营养因子的合成及增强其活性,二者都能够促进神经元的存活及增强大脑可塑性。其次,IGF-1是细胞生长、存活和分化的独立调节器,并参与神经保护活动。此外,IGF-1是惟一能够被免疫系统调节的神经营养因子[10]。同时IGF-1也参与中枢神经系统中细胞信号的传导和神经冲动的传递过程。尽管成人大脑在一定程度上可以产生一定量的IGF-1,但大多数的IGF-1都是在外周组织中产生的,包括肝脏和其他靶组织。此外,相比于发育中的大脑,成人脑更依赖于外周组织产生的IGF-1,与其他细胞因子和神经营养因子类似,外周产生的IGF-1亦能够穿过血脑屏障,到达脑组织。当从外周输注IGF-1阻断剂后,IGF-1的神经营养作用受到抑制。以往的研究表明,外周血中IGF-1能够影响中枢神经系统中IGF-1的含量,这一点在神经炎性反应和神经退行性疾病中表现尤为突出[11]。

2IGF-1与神经元发育

IGF-1是一种胰岛素样肽,它参与许多细胞生理活动过程中的活化反应,尤其在大脑发育及可塑性方面发挥重要作用[12]。IGF-1在大脑中最重要的作用是它能够有效调控神经元的生长、分化和成熟(促进神经细胞有丝分裂及DNA的合成),并且调控神经元在不同发育阶段的代谢过程(即促进葡萄糖的摄取及蛋白质的合成)。在器官发育的早期,与IGF-1有关的mRNA在CNS的表达较低,但它会在大脑发育的后期表达显著增加。在成年人大脑中,IGF-1表达仍然很高，特别是在具有大型投射神经元的脑区,如小脑、嗅球、下丘脑、海马、大脑皮质和视网膜。另有文献报道,IGF-1在脑干和脊髓亦有表达[10]。IGF-1在体内和体外均能促进神经细胞的增殖,并且诱导神经前体的分化,体外研究表明,IGF-1及其受体在神经元极性的形成及轴突生长方面发挥着基础作用,而这两方面恰好又是神经细胞发育至成熟过程中的2个关键步骤。此外,体内研究表明,当体育锻炼后,神经元细胞的增殖、分化和树突的增生均要依靠IGF-1信号通路进行传导,这又从另一方面表明IGF-1在大脑的可塑性方面发挥重要作用[13]。

在神经修复方面,已经有研究证明IGF-1在成人大脑海马区域传入神经受到阻滞时,其含量是上调的,这些研究结果都证明IGF-1在大脑可塑性发面发挥着关键调制器的作用[12]。GH和IGF-1不仅是机体生长发育所必需,同时在大脑的功能调节方面亦发挥至关重要作用,GH能够促进成人运动系统发育,这一功能已经在临床上得到广泛应用,但是它对人体中枢神经系统的影响直到近期才被确认。外周循环中的IGF-1能够跨过血脑屏障被转运到脑组织,同时神经元和神经胶质细胞以及内皮细胞也可以合成IGF-1及其受体[8]。然而,外周循环中的IGF-1与脑组织中的IGF-1的关系仍然不十分清楚。Han等[14]研究发现,用生长激素缺乏症(GHD)的侏儒鼠作为模型,通过外周注入GH替代治疗的方法,研究在侏儒鼠青春期期间,外周血中的IGF-1对脑组织中IGF-1水平变化的影响。结果发现侏儒鼠海马中的IGF-1含量受到外周血中IGF-1水平变化的高度影响,更重要的是侏儒鼠脑脊液中IGF-1含量明显下降,当从外周给予GH替代治疗后,其脑脊液中IGF-1含量并没有升高。此外,应用芯片和RT-PCR技术对基因表达分析后表明循环中的IGF-1并不能够影响海马中IGF-1及其受体的基因转录,但是它能够调节那些参与微血管结构和功能形成、大脑发育、突出塑形的基因的表达,从而潜在的影响到在重要发育时期大脑认知功能的形成。

研究发现，IGF-1在海马及神经的发育过程中对神经元和神经胶质细胞的各项生理活动起到调节作用,这可能是IGF-1的神经修复机制之一。Liquitaya-Montiel等[15]用齿状核被兴奋性毒性损伤的成年大鼠模型,通过向侧脑室注入IGF-1,并对齿状核的形态及功能的恢复情况进行观察,结果发现,与齿状核有关的场景恐惧记忆被明显削弱,但与齿状核无关的线索恐惧记忆则没有受到影响。另外,长期给予IGF-1,能够明显促进齿状核功能的恢复,但是未发现其结构发生明显改变。采用胶质纤维酸性蛋白(GFAP)分析发现,在对照组与实验组成年鼠脑组织中被毁损区域的星形胶质细胞增生反应都有所增强,2组成年鼠的新生神经元数量亦有所增加。但是,利用IGF-1治疗组的成年鼠的新生神经元数量增加更明显,并且其树突的分支较对照组更为明显,这些研究结果都充分证明了IGF-1在神经功能恢复及神经细胞的再塑方面发挥重要作用。

3IGF-1与缺血脑卒中

脑卒中位居缺血性心肌病之后,成为了致死致残的第二个重要原因。临床研究发现,缺血性卒中和出血性卒中患者发病后血清IGF-1较低者,病死率分别增加了1.5倍和5.2倍,而血清IGF-1水平较高的患者则通常预后良好,这表明IGF-1具有神经保护作用[16]。卒中的风险会随着年龄增长而增加,并且在老年女性中发生的频率较老年男性更为频繁[17],与男性和年轻女性相比,绝经后的妇女卒中患者,残疾时间及恢复周期更长,中年是卒中发生率开始增高的一个重要时间窗,这可能与中年女性卵巢功能开始衰退有关,但研究发现应用雌激素替代疗法并不能起到相应的神经保护作用。然而，老年雌性动物性激素的减少同时也伴随着其他内分泌因子的减少,已经有研究表明中年雌鼠循环中的IGF-1水平较年轻雌鼠更低。另外,中年雌性大鼠卒中的程度较重可能与它们的血脑屏障通透性增加以及重要神经细胞(如星形胶质细胞)的功能缺失有关[18]。

卒中是导致残疾的主要疾病之一,例如偏瘫、吞咽困难等,其中偏瘫是卒中后的主要残疾症状,最近有许多新的治疗方法相继报道,诸如机器人辅助治疗、约束诱导治疗,但是对于卒中后的功能恢复仍然十分有限。因此,准确估计偏瘫的恢复程度及制定康复策略对于卒中后的恢复尤显重要。然而在实际临床工作中很难预测偏瘫究竟能够恢复到什么程度,通常卒中患者的偏瘫恢复程度或多或少的高于治疗医师的预期估计[19]。Tang等[20]以2012年8月1日—2013年8月31日首次患急性缺血性脑卒中患者为研究对象,收集这些患者的各项临床资料,利用健康卒中量表(NIHSS)对这些患者得分进行评估,并在入院时通过化学发光免疫法测定患者血清IGF-1含量,再利用改良Rankin量表(MRS)对患者发病90 d后的功能恢复状况进行评估,最后利用Logistic回归分析法对血清IGF-1水平和急性缺血性脑卒中患者功能转归及病死率之间的关系进行统计学分析,结果发现入院时血清IGF-1明显下降的患者预后较差且病死率较高(P<0.01),并且在排除了其他显著混杂因素后,IGF-1是缺血卒中患者的一个独立预后标志物,血清IGF-1水平小于130 ng/ml被看作是不良预后的标志。有研究发现较高水平的IGF-1能够有效改善脑卒中患者的预后功能及认知得分。De Smedt等[21]通过测定255例美国及加拿大急性缺血性卒中患者安慰剂组的IGF-1和胰岛素生长因子结合蛋白3(IGFBP3)的血清浓度,利用国际健康卒中量表对患者卒中严重程度进行评估,并在3个月内对改良Rankin量表评分以及国际健康卒中量表的整体平移进行多因素分析,最后采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,利用Cox比例风险模型对影响卒中的风险因素进行多变量分析研究,结果发现在控制了统计学相关风险因素后,血清IGF-1水平较高的受试者在3个月内神经功能预后较好,而在卒中初发时,血清IGF-1水平较高组与较低组患者卒中的严重程度没有明显差异,但是从发病第3天开始,血清IGF-1水平较高组患者较低水平IGF-1组的神经系统症状逐渐好转,进而证明了高水平的血清IGF-1是在卒中发生后对神经系统的恢复开始起作用的,并最终形成良好的功能结局。

IGF-1可以通过降低神经元的死亡率以及增加星形胶质细胞的表达数目来减轻卒中导致的脑损伤,同时它还可以通过刺激神经元和少突胶质祖细胞的分化来提高卒中后脑损伤的功能恢复[10]。已经有研究证明IGF-1能够在啮齿动物缺血卒中模型中发挥神经保护作用。而且静脉组织纤溶酶原激活物能够增加IGF-1在卒中患者循环中的生物利用度[9]。IGF-1的血清水平与卒中的患病率具有相关性,有研究发现,将85例患急性卒中的老年人作为试验组,而与其年龄和性别组成接近的88例老年人作为对照组,试验组老年人的血清IGF-1水平明显低于对照组且梗死的脑组织体积与血清IGF-1水平呈负相关。另有研究发现在排除其他混杂因素后,血清IGF-1水平与急性卒中患者3~6个月内的病死率呈反比。缺血性脑卒中发生后的最初6 h,如果血清IGF-1或IGFBP3水平较高,则其神经功能恢复较快并且最终形成良好的功能结局[9]。一些临床数据表明,在脑缺血发作3 h内进行静脉溶栓能够明显降低残疾和死亡的发生率。Hu等[22]用大鼠模型进行大脑中动脉闭塞,随后对血清IGF-1的变化进行动态观察,结果发现大鼠缺血6 h后IGF-1的表达逐渐增加,到24~48 h时达到高峰,这一研究表明IGF-1可能在缺血再灌注的急性阶段对脑组织具有保护作用。

IGF-1在缺血性脑损伤时对白质和灰质均能起到保护作用,它能在细胞增殖中起到关键调节作用,同时也是细胞凋亡和坏死的抑制剂,有部分流行病学研究已经报道了血浆IGF-1水平与缺血性卒中患病率之间有着反比关系,Dong等[23]研究发现较低水平的IGF-1与患卒中的风险之间有着显著的相关性,并且他独立于其它传统的及新发现的其他危险因素之外。Selvamani[24]等发现低于正常水平的IGF-1与缺血性心肌病及卒中的病死率增加有关,而另一项研究结果表明高水平的血清IGF-1有利于卒中后神经系统功能的恢复并促成良好的功能结局。Abery等[25]研究发现,血清IGF-1低于正常水平是老年人病死率增加的一个危险因素。血清IGF-1水平会随着年龄的增加而下降,这与老年人缺乏运动及相关的代谢综合征有关,然而,由于卒中的发病机制非常复杂并且是由多因素造成的,IGF-1的血清含量与卒中之间的关系仍有待于进一步研究。影响IGF-1表达的至少有2个因素,首先是体力活动,Ardawi等[26]报道了较多的体力活动可以促进IGF-1的表达,卒中后1个月活动的减少导致了血清IGF-1水平的下降。在急性卒中后,住院期间久坐、缺乏锻炼使肌肉力量明显减弱,进而影响IGF-1的表达。另一方面是营养不良,卒中后往往存在吞咽困难,导致营养摄入障碍,有研究报道了营养不良能够使血清IGF-1的水平降低。因此卒中后适当活动及加强营养有望使血清IGF-1含量增高,改善预后。

4IGF-1对脑卒中的保护机制

已经有研究证明IGF-1对脑缺血具有潜在的神经保护作用,它能够在缺血性损伤后减少脑梗死的体积,增加神经元的存活,并且明显改善脑缺血的预后,其机制主要是IGF-1信号通路能够刺激主要神经谱系(不仅有神经元,还包括少突胶质细胞及神经干细胞)的增殖、分化和存活。IGF-1的可能神经保护机制如下。

4.1抑制神经元凋亡Seivamani等[27]发现IGF-1能够抑制由于低钾诱导的小脑颗粒神经元凋亡,IGF-1亦影响神经突触的可塑性,它可以参与影响突触的形成、神经递质的释放和神经元电位的激发过程。Benarroch等[28]在小脑神经元的原代培养中发现IGF-1抑制神经元凋亡的机制是通过使Akt介导的PI3激酶激活所致,而非p70SK6介导的PI3激酶激活途径。这些早期的研究结果为IGF-1具有神经保护作用这一观点提供了充分的证据。例如IGF-1能够保护神经元免受氧化应激,高血糖、谷氨酸诱导的细胞凋亡,以及由TNFα介导的神经元树突的退化。另有研究已证明IGF-1能够抑制由N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和一氧化氮诱导的海马及皮质神经元凋亡。此外,IGF-1在大脑中还有一种截短形式存在,即DES-IGF-1,它较正常IGF-1缺乏前3个氨基酸,这可能是DES-IGF-1不与IGF-1R结合的生物学原因,因此,DES-IGF-1能够更灵活地在脑组织中发挥其促进细胞增殖及促使其向脑细胞方向转化[29]。体外研究表明,IGF-1能够增加神经元祖细胞的总数,并且能够促进神经元前体向不同类型功能神经元的转化,此外,IGF-1还能够调节其他生长因子的生理活性,如纹状体神经干细胞中的成纤维细胞生长因子(FGF)和表皮生长因子(EGF)[30]。

4.2MiRNA路径有研究表明用一种新的路径,即通过分析比较microRNA(miRNA)表达谱的方法能够识别IGF-1对缺血性卒中的神经保护机制。MiRNA是一种小型的非编码RNA,它能够使mRNA稳定转录及翻译,它已经被广泛应用于癌症、心血管及神经系统疾病包括卒中的研究,并且它也是动物实验模型中上述疾病的的治疗目标[30，31]。Shameena[32]等报道了一个关于miRNA的小队列研究,结果发现在中年雌鼠卒中后脑组织中的IGF-1能够使miRNA显著下调。京都基因与基因组百科全书(KEGG)中分析认为miRNA所调控的靶基因与PI3-Akt信号通路以及内皮细胞和免疫细胞信号通路有关。通过对这些信号通路的综合分析后发现,IGF-1在中年雌鼠中的神经保护作用是通过改善血脑屏障、抑制局部的炎性介质、在老化的大脑及血脑屏障中发挥独特的抗炎作用,这可能会成为 IGF-1介导神经保护作用的一个新靶点。

4.3促进少突胶质细胞的存活IGF-1在少突胶质细胞的生长和发育过程中必不可少的,而少突胶质细胞又是中枢神经系统中形成细胞髓鞘的细胞。在实验鼠中,IGF-1基因的缺失会导致其大脑体积的明显减小以及少突胶质细胞和少突胶质祖细胞数量的减少。相反,IGF-1的过度表达则会使少突胶质细胞的数量以及神经元髓鞘显著增加。另外,内源性IGF-1在脑缺血及其他形式的神经创伤后的恢复过程中,能够专门针对少突胶质细胞及促进白质的恢复[29]。总的来说,这些研究证明了IGF-1不但能够促进少突胶质细胞的存活,而且有助于神经髓鞘的形成,在遭受内源性伤害的动物实验模型中具有神经保护作用。IGF-1信号路径主要是通过与IGF I型受体(IGF-IR)的结合而实现的,该信号路径又是PI3K/Akt信号通路的有效活化剂,而后者是多种类型细胞赖以存活的重要信号通路。在IGF-1的研究中发现,少突胶质细胞谱系中IGF-1R的缺失会导致少突胶质细胞的减少及白质神经院中髓鞘的缺失,此外,IGF-1在OPCs(少突胶质祖细胞)中的减少亦会导致少突胶质细胞的增殖速度下降[26]。与IGF-1相比,IGF-1R在小鼠髓鞘再生中同样重要。有体外研究表明,IGF-1通过自身信号通路来对IGF-1R和AKt进行持续的磷酸化,进而使OPCs免受血清中有害物质吞噬及谷氨酸的毒性作用,最终促进OPCs的存活[30],研究发现,IGF-1能够促进蛋白激酶(Akt)在少突胶质祖细胞中的持续磷酸化,但其机制到目前为止仍不十分清楚,但这一过程对于少突胶质细胞的存活也是必不可少的。

4.4主要信号通路IGF-1主要是通过与其在脑中广泛分布的受体IGF-1R的结合而发挥作用,二者结合后主要激活2个主要的信号通路:PI3K/Akt和MAPK通路, IGF-1能够通过激活PI3/Akt信号通路来促进细胞存活,但是它在中年及老年动物卒中后发挥作用的潜在机制尚未清楚。最近的一项研究表明,IGF-1的神经保护效应主要归因于激活PI3K/Akt通路,AKt的活化形式即磷酸化AKt(p-Akt),能够抑制糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)、横纹肌肉瘤叉头蛋白(FKHR)、促凋亡蛋白的活性,这些蛋白都能够影响卒中后神经元的存活[21]。已经有研究证明IGF-1能够保护神经元免受各种应激源的损伤,包括缺血、外伤和tau蛋白的病理改变。直到现在,大多数对IGF-1和IGF-1R信号通路的研究都是集中在急性脑缺血,特别是急性短暂脑缺血再灌注的研究上[29]。

4.5对海马的保护IGF-1在中枢神经系统中广泛表达,它已被证明可以提高海马CA1区兴奋性突触传递以及诱导海马的血管和神经再生,从而提高学习和空间记忆的能力,血清IGF-1水平较低的突变小鼠的空间学习记忆能力受损时,可以通过提高血清IGF-1的水平进而改善其受损程度[31]。此外,最近的一些研究表明,一些药物如多奈哌齐和西洛他唑,可能是通过增加海马区IGF-1的表达进而使认知功能得到改善,这些研究结果均表明IGF-1在促进学习和记忆方面发挥重要作用。IGF-1通过与其受体结合并且激活IGF-1R信号转导通路,进而保护神经元凋亡,在脑缺血的大鼠的海马区,IGF-1的结合位点是增加的,而在新皮质和纹状体部位则没有明显增加,说明IGF-1R数量在海马区上调,亦可能是IGF-1在海马区具有特殊功能。IGF-1R的上调可能是神经元对缺血的一种应激反应,亦可能是由于IGF-1合成减少所致[33]。在海马祖细胞的培养试验中发现,加入IGF-1后,神经元的生长速度明显加快。Supeno等[34]发现,对切除垂体的大鼠注入IGF-1,6 d后发现大鼠海马区域的神经祖细胞数量显著增加。

5展望

目前对IGF-1研究的最大困难是大部分循环中的IGF-1都与IGFBPs结合,没有生物活性,因此,在很多先前的研究中测量的血清IGF-1水平还不能够代表循环中IGF-1的实际生物活性。最近新开发的IGF-1特异性酪氨酸激酶受体活化分析法(KIRA),它能够对IGF-1受体活性进行精确评估,从而间接测得IGF-1的实际生物活性,用KIRA测得的IGF-1受体活性与IGF-1系统的其它参数具有一定的相关性,如IGF-1总的血清含量、IGF-I与IGFBP-3的比值,因此,KIRA法能够显示一些新的关于血清中IGF-1的信息[7]。总的来说,关于IGF-1的研究目前大部分仍处于动物实验阶段,但是已逐步趋向于向临床过度的趋势,IGF-1应用于临床治疗脑卒中及改善患者预后方面具有广阔前景。

参考文献

1Godau J,Herfurth M,Kattner B,et al.Increased serum insulin-like growth factor 1 in early idiopathic Parkinson's disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2010,81(5):536-538.

2Schoor NM,Deeg DJ,Lips P,et al.The association of serum insulin-like growth factor-I with mortality,cardiovascular disease,and cancer in the elderly:a population-based study[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(10):4616-4624.

3Duron E,Funalot B,Brunel N,et al.Insulin-Like growth Factor-I and Insulin-Like growth factor binding protein-3 in alzheimer's disease[J].Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,2012,97(12):4673-4681.

4Yeap BB,Chubb S,Lopez D,et al.Associations of insulin-like growth factor-I and its binding proteins and testosterone with frailty in older men[J].Clin Endocrinol (Oxf),2013,78(5):752-759.

5Zemva J,Schubert M.Central insulin and insulin-like growth factor-1 signaling: implications for diabetes associated dementia[J].Curr Diabetes Rev,2011,7(5):356-366.

6Oberlin D,Fellbaum C,Eppler E.Insulinlike growth factor I messenger RNA and protein are expressed in the human lymph node and distinctly confined to subtypes of macrophages,antigen-presenting cells,lymphocytes and endothelial cells[J].Immunology,2009,128(3):342-350.

7Numao A,Suzuki K,Miyamoto M,et al.Clinical correlates of serum insulin-like growth factor-1 in patients with Parkinson's disease, multiple system atrophy and progressive supranuclear palsy[J].Parkinsonism Relat Disord,2014,20(2):212-216.

8de Bruljn RF,Janssen JA,Brugts MP,et al.Insulin-Like Growth Factor-I Receptor Stimulating Activity is Associated with Dementia[J].Alzheimers Dis,2014,42(1):137-142.

9Husseini N,Laskowitz DT.The role of neuroendocrine pathways in prognosis after stroke[J].Expert Rev Neurother,2014,14(2):217-232.

10Torres-Aleman I.Toward a comprehensive neurobiology of IGF-I[J].Dev Neurobiol,2010,70(5, SI):384-396.

11Kim YK,Na KS,Hwang JA,et al.High insulin-like growth factor-1 in patients with bipolar I disorder: A trait marker[J].J Affect Disord,2013,151(2):738-743.

12Fernandez AM,Torres-Aleman I.The many faces of insulin-like peptide signalling in the brain[J].Nat Rev Neurosci,2012,13(4):225-239.

13Glasper,Llorens-Martin L.Leuner,blockade of insulin-like growth factor-I has complex effects on structural plasticity in the hippocampus[J].Hippocampus,2010,20(6):706-712.

14Han Y,Matthew M,Georgina VB,et al.Circulating IGF-1 regulates hippocampal IGF-1 levels and brain gene expression during adolescence[J].J Endocrinol,2011,211(1):27-37.

15Liquitaya-Montiel A,Aguilar-Arredondo A,Arias C,et al.Insulin growth Factor-I promotes functional recovery after a focal lesion in the dentate gyrus[J].CNS Neurol Disord Drug Targets,2012,11(7):818-828.

16Boehncke S,Ackermann H,Badenhoop K,et al.Pituitary function and IGF-I levels following ischemic stroke[J].Cerebrovascular Diseases,2011,31(2):163-169.

17Faber JE,Zhang H,Lassance-Soares RM,et al.Aging causes collateral rarefaction and increased severity of ischemic injury in multiple tissues[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2011,31(8):U103-1748.

18Leon RL,Li X,Huber JD,et al.Worsened outcome from middle cerebral artery occlusion in aged rats receiving 17beta-estradiol[J].Endocrinology,2012,153(7):3386-3393.

19Okazaki H,Beppu H,Mizutani K,et al.Changes in serum growth factors in stroke rehabilitation patients and their relation to hemiparesis improvement[J].Journal of Stroke & Cerebrovascular Diseases,2014,23(6):1703-1708.

20Tang JH,Ma LL,Yu TX,et al.Insulin-Like growth factor-1 as a prognostic marker in patients with acute ischemic stroke[J].PLoS One,2014,9(6):991-998.

21De Smedt A,Brouns R,Uyttenboogaart M,et al.Insulin-Like growth factor I serum levels influence ischemic stroke outcome[J].Stroke,2011,42(8):2180-2185.

22Hu M,Zhang XJ,Liu W,et al.Longitudinal changes of defensive and offensive factors in focal cerebral ischemia-reperfusion in rats[J].Brain Res Bull,2009,79(6):371-375.

23Dong X,Chang G,Ji XF,et al.The relationship between serum Insulin-Like growth factor I levels and ischemic stroke risk[J].PLoS One,2014,9(4):941-946.

24Selvamani A,Sohrabji F.The neurotoxic effects of estrogen on ischemic stroke in older female rats is associated with Age-Dependent loss of Insulin-Like growth factor-1[J].Journal of Neuroscience,2010,30(20):6852-6861.

25Abery D,Jood K,Blomstrand C,et al.Serum IGF-I levels correlate to improvement of functional outcome after ischemic stroke[J].Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,2011,96(7):E1055-E1064.

26Ardawi M,Rouzi AA,Qari MH.Physical activity in relation to serum sclerostin, insulin-like growth factor-1 and bone turnover markers in healthy premenopausal women: A cross-sectional and a longitudinal study[J].Bone,2012,50(1):S36.

27Seivamani A,Sohrabji F.The neurotoxic effects of estrogen on ischemic stroke in older female rats is associated with age-dependent loss of insulin-like growth factor-1[J].J Neurosci,2010,30(20):6852-6861.

28Benarroch EE.Insulin-like growth factors in the brain and their potential clinical implications[J].Neurology,2012,79(21):2148-2153.

29Gong XQ,Ma MM,Fan XY,et al.Down-regulation of IGF-1/IGF-1R in hippocampus of rats with vascular dementia[J].Neurosci Lett,2012,513(1):20-24.

30Wang Y,Yang GY.MicroRNAs in cerebral ischemia[J].Stroke Res Treat,2013,12(3):276-280.

31Selvamani A,Sathyan P,Miranda RC.An antagomir to MicroRNA let7f promotes neuroprotection in an ischemic stroke model[J].PLoS One,2012,7(2):326-329.

32Shameena B,Livingstone C,Borai A,et al.Insulin-like growth factor binding protein-1 in insulin resistance and cardiovascular disease[J].The British Journal of Diabetes&Vascular Disease,2012,12(1):17-25.

33Romanelli RJ,Mahajan KR,Fulmer CG.Insulin-Like growth Factor-I-Stimulated Akt phosphorylation and oligodendrocyte progenitor cell survival require Cholesterol-Enriched membranes[J].J Neurosci Res,2009,87(15):3369-3377.

34Supeno NE,Pati S,Hadi RA,et al.IGF-1 Acts as controlling Switch for long-term proliferation and maintenance of EGF/FGF-responsive striatal neural stem cells[J].Int J Med Sci,2013,10(5):522-531.

综 述