女童肥胖相关性高雄激素血症发生机制的研究进展

张妤琴(综述)，熊　丰(审校)

(重庆医科大学附属儿童医院内分泌科，重庆 400014)



女童肥胖相关性高雄激素血症发生机制的研究进展

张妤琴△(综述)，熊丰※(审校)

(重庆医科大学附属儿童医院内分泌科，重庆 400014)

摘要：儿童肥胖症呈世界流行，最近一些研究表明青春期前及青春期女孩肥胖与高雄激素血症(HA)有关，而HA是多囊卵巢综合征的先兆，肥胖相关性HA已逐渐引起学者和临床医师的重视。肥胖女孩雄激素水平增高的原因复杂而多样，目前该领域研究甚少，可能与胰岛素抵抗及高胰岛素血症、黄体生成素异常分泌、瘦素抵抗等机制有关，正确而全面地认识肥胖相关性HA的发生机制,对于早期采取药物治疗或生活方式干预措施提供临床依据。

关键词:肥胖；高雄激素血症；女童；胰岛素抵抗；发病机制

儿童肥胖已成为全球性公共卫生问题，可导致高胰岛素血症、2型糖尿病、血脂紊乱、代谢综合征、多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)等并发症[1]。近年研究发现肥胖女童雄激素水平增高[2-9]，而减轻体质量后高雄激素水平得以改善[2,5,10]。肥胖相关性高雄激素血症(hyperandrogenism,HA)可表现为痤疮、多毛、油性皮肤、经期紊乱，与PCOS、骨龄提前、性早熟、代谢综合征等疾病的发生密切相关。肥胖女孩雄激素水平增高的原因尚不完全明确，可能与胰岛素抵抗及高胰岛素血症、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)异常分泌、瘦素抵抗、炎性细胞因子异常分泌、外周类固醇激素代谢改变等有关，明确肥胖女童雄激素增高的原因对早期采取防治措施至关重要，现就肥胖相关性HA发生的机制进行综述。

1胰岛素抵抗及高胰岛素血症

肥胖是儿童发生胰岛素抵抗的最重要的危险因素，美国肥胖儿童中胰岛素抵抗发生率达52.1%[11]。成人PCOS患者胰岛素抵抗及高胰岛素血症可导致HA[12]，在肥胖儿童中是否存在相同的机制尚不清楚，但已有研究表明肥胖儿童空腹胰岛素水平和(或)胰岛素抵抗指数、雄激素水平均增高[3,5]，且空腹胰岛素水平与雄激素水平呈正相关[3,13]，而减轻体质量后胰岛素和雄激素水平均降低[5,10]，Knudsen等[9]发现空腹胰岛素水平可以预测游离睾酮浓度，且校正年龄、青春期分期、体质指数这些混杂因素后关系仍成立，因此肥胖相关性高胰岛素血症素及胰岛素抵抗可导致雄激素水平增高。高胰岛素致高雄激素的机制至今仍不明确，近年的研究多涉及如下机制，包括雄激素合成的酶类、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)、IGF结合球蛋白(IGF binding globulin,IGFBP)、性激素结合球蛋白(Sex hormone-binding globulin,SHBG)等，可能的机制如下。

1.1雄激素合成酶类女性体内雄激素的合成部位主要在卵巢和肾上腺，雄激素的合成过程涉及多种酶类，主要包括细胞色素P450c17(P450c17)、17β羟基类固醇脱氢酶(17β-hydroxysteroid dehydrogenase，17βH)、胆固醇侧链裂解酶(P450 cholesterol side chain cleavage enzyme，P450scc)、3β羟基类固醇脱氢酶(3β-hydroxysteroid dehydrogenase，3βH)等酶类，胰岛素可通过改变这些酶的活性来调控雄激素的合成。

1.1.1P450c17P450c17为雄激素合成的关键酶，它是由单基因CYP17编码的，同时具有17α羟化酶和17,20裂解酶双重功能的酶，17α羟化酶分别催化孕烯醇酮、孕酮生成17α羟基孕烯醇酮、17α羟孕酮；17,20裂解酶能催化17α羟基孕烯醇酮、17α羟孕酮生成脱氢表雄酮、雄烯二酮[14]。人类肾上腺的束状带主要表达17α羟化酶，17,20裂解酶活性弱，使17羟孕烯醇酮和17羟孕酮生成增多，从而促进皮质醇生成；17,20裂解酶在网状带的活性强，催化产生雄烯二酮和脱氢表雄酮。卵巢卵泡膜细胞同时具有17α羟化酶和17,20裂解酶活性[12]。胰岛素可增强PCOS患者卵泡膜细胞及肾上腺细胞P450c17信使RNA(mRNA)的表达，从而促进雄激素合成和分泌[13,15]，改善胰岛素抵抗后可降低P450c17的活性和血清游离睾酮的浓度[16]。高磊等[17]通过地塞米松对猪卵泡膜细胞建立胰岛素抵抗模型，发现胰岛素抵抗组睾酮水平升高、CYP17 mRNA的表达增强，而通过小檗碱、葛根素降低胰岛素抵抗后睾酮合成减少、CYP mRNA表达降低。Qu等[18]用同样的方法建立胰岛素抵抗模型，发现胰岛素抵抗组的CYP17 mRNA表达水平是对照组的8.5倍，睾酮水平是对照组的2倍；给予曲格列酮及二甲双胍改善胰岛素抵抗后，CYP17 mRNA的表达水平分别降低90%、88%，睾酮水平也较对照组降低。胰岛素调控P450c17活性的细胞学机制不完全清楚，可能通过激活磷脂酰肌醇3-羟激酶途径及丝裂原活化蛋白激酶途径有关[12]。

1.1.217βH17βH为性激素合成最后步骤中的催化酶类，为雄激素合成的限速酶，可催化类固醇激素C17位上的酮基和醇基之间的还原及氧化反应，实现低生物活性的雄烯二酮、雌酮、脱氢表雄酮与高生物活性的睾酮、雌二醇、雄烯二醇之间的生物转化[14]。17βH有多种同工酶，由不同的基因编码，有不同的分布特点及催化特性。胰岛素可通过调控17βH的活性来影响睾酮生成[19]。Rak-Mardyla等[20]对猪卵泡膜细胞予以罗格列酮改善胰岛素抵抗后，发现17βH活性降低、17βH蛋白表达受抑制。Du等[21]认为胰岛素可以增强脂肪组织、卵巢及肾上腺中Kruppel样因子15 mRNA的表达，从而上调5型17βH基因表达，使睾酮生成增加。也有人认为胰岛素可能通过C/EBPβ来调控17βH5基因的表达[19]。另外，17βH的激活需要糖酵解途径产生的腺苷三磷酸参与，通过二氮嗪降低胰岛素水平后可减少葡糖摄取，腺苷三磷酸产生减少，从而降低17βH活性[19]。

1.1.3P450sccP450scc由单基因CYP11A1编码，位于第15号染色体上，在类固醇激素合成的早期发挥作用，能催化胆固醇C20、C22位上的碳羟化及侧链裂解，形成C21化合物，即孕烯醇酮，故P450scc是影响类固醇激素合成的关键酶。PCOS患者胰岛素可以增强P450scc的活性而促进HA形成[15,19]。Li等[22]发现，胰岛素和人绒毛膜促性腺激素可以促进P450scc在卵泡膜细胞中表达及P450scc蛋白在卵巢组织中表达而促进雄激素合成。Sekar等[23]发现LH单独刺激P450scc mRNA表达作用微弱，而加用胰岛素后P450scc mRNA的表达水平提高了2倍。故胰岛素可上调P450scc的表达而促进雄激素生成。

1.1.43βH3βH是一种微粒体酶，它有两种同工酶，分别由H3B1、H3B2基因编码，这两种同工酶有93.5%的氨基酸序列是一致的，2型3βH催化酶主要在肾上腺和性腺中表达，而1型3βH主要在人胎盘、乳腺、肝脏和其他非腺体组织中表达[14]。3βH可以催化孕烯醇酮转化为孕酮、17α羟孕烯醇酮转化为17α羟孕酮、脱氢表雄酮转化为雄烯二酮及雄烯二醇转化为睾酮[14]。胰岛素可以增强3βH 表达调控雄激素生成[19]， Diamanti-Kandarakis等[15]也认为PCOS患者胰岛素可以增强卵泡膜细胞和(或)颗粒细胞3βH活性来促进HA形成。

1.2IGF/IGFBP系统IGF主要由肝脏分泌，其结构和功能与胰岛素相似，是促进细胞增殖、分化、生长、代谢、抗凋亡等多种生物学效应的低分子单链多肽，包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ，其中IGF-Ⅰ为下丘脑-垂体-卵巢轴的调节因子。血液中约10%IGF是游离的，其余与多种IGFBP结合后而失去生物活性。高浓度胰岛素可以促进卵巢间质细胞合成IGF-Ⅰ；胰岛素可能和与其受体结构60%同源的IGF-Ⅰ受体结合，使IGF-Ⅰ 受体大量激活，增强雄激素的合成过程中关键酶的激活；高浓度胰岛素还可通过调节IGFBP浓度来调节IGF的水平，研究发现高浓度的胰岛素可以抑制肝脏合成IGFBP-1、IGFBP-2，使游离IGF-Ⅰ增高[7]。IGF-Ⅰ有类胰岛素样作用，可能通过以下机制促进雄激素合成：①IGF-Ⅰ可增强细胞色素P450c17酶、5α-还原酶、3βH酶的活性，促进雄激素合成。②IGF-Ⅰ可抑制肝脏合成SHBG，使睾酮的生物活性增强。③IGF-Ⅰ可促进促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)基因的表达，使基础和GnRH刺激的促性腺激素释放增加。④IGF-Ⅰ可协同LH促进卵泡膜细胞合成和分泌雄激素。⑤IGF-Ⅰ可增加促肾上腺皮质激素和血管紧张素Ⅱ的作用，刺激肾上腺源性雄激素的产生。

1.3SHBGSHBG是一种与性激素结合的糖蛋白，主要由肝脏合成，它与睾酮和双氢睾酮亲和力高，与雌激素亲和力低。循环中SHBG水平受多种因素影响，包括雌激素、生长激素等促进因素及雄激素、胰岛素等抑制因素。外周循环中性激素主要以3种形式存在，即与SHBG结合、与白蛋白或其他蛋白结合或以游离的形式存在，性激素只有在游离状态才具有生物活性。SHBG可以转运类固醇激素，控制循环中游离激素的浓度肥胖儿童SHBG水平与胰岛素浓度呈负相关，与胰岛素敏感性呈正相关，SHBG是评价肥胖儿童高胰岛素血症或IR的一项指标[13]，而减轻体质量后，胰岛素敏感性的增加与SHBG浓度增加呈正相关[10]。胰岛素可以通过调控SHBG水平来影响雄激素的生物活性：一方面高浓度的胰岛素可以直接抑制肝脏合成SHBG[7-8,12]，使睾酮的生物活性增强，另一方面胰岛素也通过改变IGF-Ⅰ/IGFBPⅠ，使游离的IGF-Ⅰ增加，而IGF-Ⅰ也可抑制SHBG生成，使游离睾酮水平升高[13]。

2LH分泌异常

LH异常分泌可能是导致PCOS卵巢源性HA一个关键性的因素，在女孩肥胖相关性HA中可能也起着重要的作用[7-9]。PCOS患者下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱，LH分泌亢进，高LH可刺激卵巢卵泡膜细胞CYP17 mRNA的表达；LH可诱导卵巢合成IGF-Ⅰ受体增加，使IGF-Ⅰ结合量增加；LH还可刺激卵泡内膜细胞增生，使雄激素产生增加[24]。雄激素、LH和肥胖之间的关系复杂，肥胖成人无论是否合并PCOS，其LH平均水平和LH脉冲幅度降低，LH脉冲频率无明显改变[6]。肥胖女童体质指数与LH平均浓度无相关性[3]，但青春期早期肥胖女童睡眠相关性LH产生显著减弱[25-26]。可能与肥胖增加LH清除率、抑制下丘脑-垂体-性腺轴功能有关[27]。肥胖女童较正常女童而言，随青春期进展夜间LH脉冲式分泌的频率增加[26]、清晨LH浓度升高[4]。虽然肥胖女童LH水平无明显升高，但校正年龄、青春期分期、体质指数、空腹胰岛素水平和硫酸脱氢表雄酮这些混杂因素后做相关分析发现，LH是预测游离睾酮的独立因素[3]。Knudsen等[9]发现清晨LH比空腹胰岛素能更好地预测游离睾酮水平，而24 h LH浓度与游离睾酮也呈正相关[7]，肥胖女孩LH与雄激素的关系预示着LH对肥胖相关性HA有一定的促成作用[4,7-9]。但也有人认为肥胖女童LH脉冲式分泌及浓度的改变与雄激素水平升高有关，高雄激素可降低GnRH脉冲发生器对孕激素负反馈作用的敏感性，GnRH脉冲式分泌频率增加，使LH合成和分泌增加、卵泡刺激素相对缺乏[26-28]，高LH增强卵巢源性HA，卵泡刺激素相对缺乏可减少颗粒细胞芳香化酶活性而增强HA，给予雄激素受体阻断剂后得以改善[3,8]。McCartney[28]指出在青春期早期孕激素的负反馈作用主要影响清醒期GnRH脉冲频率，对睡眠期影响不大，故HA女童白天因雄激素导致的下丘脑对孕激素负反馈作用的抵抗作用使GnRH脉冲频率增加，白天及夜间较快的GnRH脉冲频率增加LH释放而促进卵巢雄激素产生；HA女童LH浓度以睡眠占优势转化为清醒期占优势的模式较正常女童提前了2年[27]。故肥胖女童LH与雄激素的关系尚无定论，且目前的研究缺乏对24 h LH浓度及脉冲式分泌的评估，故该领域研究待深入。

3瘦素抵抗

瘦素是由肥胖(ob)基因编码的，由167个氨基酸组成，主要由白脂肪分泌，而棕脂肪、胃黏膜、胎盘、骨骼肌、下丘脑等部位也可产生，瘦素可以抑制食欲、增加能量消耗、促进性成熟、调节生殖功能等作用。在肥胖人群中普遍存在瘦素抵抗，且瘦素的浓素与体内脂肪量直接相关[8]。瘦素可促进胰岛β细胞分泌胰岛素，使体内雄激素水平增高；瘦素可通过刺激P450c17中的17,20-裂解酶活性而增加肾上腺雄激素生成[2]；在卵巢，瘦素通过其受体来调节P450scc及17α羟化酶mRNA的表达，从而调控LH对雄激素的分泌；高浓度的瘦素还可抑制卵巢颗粒细胞中芳香化酶活性，从而阻止雄激素转化为雌激素，使雄激素水平增高；肥胖者高瘦素水平可能直接刺激GnRH和促性腺激素的分泌，导致LH和促卵泡激素分泌失衡；瘦素也可直接刺激LH和促卵泡激素释放，导致卵巢源性雄激素分泌异常[8]。

4炎症细胞因子异常分泌

肥胖与慢性低度炎症有关，脂肪组织可以分泌白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子α、脂联素等多种炎性细胞因子，这些炎性细胞因子可能与胰岛素抵抗及雄激素水平增高有关。IL-6是一种多功能的细胞因子，在脂肪组织中的表达和循环中的浓度与肥胖和胰岛素抵抗有关，减轻体质量后其表达和水平均降低[29]。研究发现IL-6可刺激肾上腺雄激素分泌增加，IL-6的基因启动子和IL-6受体多态性可能与HA有关[7]，IL-6可增加雄激素受体的转录来促进雄激素生成，IL-6还可上调卵巢组织雄激素受体mRNA和蛋白的表达，间接增强雄激素的活性[8]。同样，肥胖者血液循环中肿瘤坏死因子α水平升高，促进卵泡膜细胞增生及雄激素合成[8]。

5外周类固醇激素代谢改变

虽然肾上腺和性腺是循环中类固醇激素的主要来源，许多其他组织参与了类固醇激素的代谢，可能影响循环中雄激素水平。正常绝经前妇女循环中约50%的睾酮是由雄烯二酮在外周组织，尤其是脂肪组织转化而来[7,29]。脂肪组织是一种复杂的代谢及内分泌器官，可表达类固醇激素激活、转化、失活的酶类，包括3βH、11H1、17βH、5α-还原酶、细胞色素芳香化酶P450等[29]。PCOS患者脂肪组织中5α-还原酶活性增强，从而促进雄激素的产生和活化，肥胖人群脂肪组织中5α-还原酶活性增强，减轻体质量后其活性也相应减弱[30]。17βH3在腹部皮下脂肪及内脏脂肪中表达均高于芳香化酶，内脏脂肪中17βH3与芳香化酶表达的比率与体质指数及腰围呈正相关[31]。然而，在最近几年的研究发现17βH5在肥胖人群中表达上调，在皮下脂肪中表达高于网膜脂肪，且在皮下脂肪组织中表达水平与体质指数呈正相关，而减轻体质量后其在皮下脂肪组织中的表达降低[7,30-31]，这意味着肥胖可能通过增加外周组织睾酮的产生来促进雄激素水平增高。但脂肪组织也可表达雄激素失活的酶类，如3αH3，其在腹部皮下脂肪组织中的活性高于网膜脂肪，且网膜脂肪中雄激素失活率与肥胖程度呈正相关[30]。因此，脂肪组织可能是肥胖人群雄激素的重要来源，但脂肪组织产生的雄激素可在局部失活或进入肝脏后被清除，对循环中雄激素水平升高无作用[30]，故该领域还待进一步研究。

6结语

女孩肥胖相关性HA形成的原因复杂多样，涉及胰岛素抵抗及高胰岛素血症、LH异常分泌、瘦素抵抗、炎性细胞因子异常分泌等因素，可能还存在其他机制，而且目前各项研究结果并不完全一致，各因素间的相互关系也不完全清楚，故对该领域的研究还需进一步深入及探讨，相信在未来的几年内该领域会有迅速进展,为早期采取措施避免肥胖相关性HA及其相关并发症提供临床依据。

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Advancement in the Mechanisms of Obesity-associated Hyperandrogenism in GirlsZHANGYu-qin,XIONGFeng.(DepartmentofEndocrinology,Children′sHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400014,China)

Abstract:Childhood obesity has become a global epidemic,and recent research suggests that obesity in prepubertal and pubertal girls is associated with hyperandrogenism(HA),which can represent a forerunner of polycystic ovarian syndrome.Obesity-associated HA has drawn much attention of the scholars and clinicians gradually.However,the reasons of the elevated androgen levels in obese girls are complex and diverse,and there is little research in the field at present.Obesity-associated HA may be associated with insulin resistance and hyperinsulinemia,abnormal luteinizing hormone secretion,leptin resistance and so on.A correct and comprehensive understanding of the pathogenesis of obesity-associated HA provides clinical evidence for taking medication or lifestyle interventions in an early phase.

Key words:Obese; Hyperandrogenism; Girls; Insulin resistance; Pathogenesis

收稿日期：2014-01-19修回日期：2014-03-06编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.017

文献标识码:中国分类号:R725.8A

文章编号：1006-2084(2015)21-3890-04