Kisspeptin/Kiss1R在机体能量代谢调节中的作用及其机制的研究进展

李素娟(综述)，龚凤英，朱惠娟(审校)

(中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院内分泌科 卫生部内分泌重点实验室 协和转化医学中心，北京 100730)



Kisspeptin/Kiss1R在机体能量代谢调节中的作用及其机制的研究进展

李素娟△(综述)，龚凤英，朱惠娟※(审校)

(中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院内分泌科 卫生部内分泌重点实验室 协和转化医学中心，北京 100730)

摘要：吻素/吻素受体(Kisspeptin/Kiss1R)系统由Kiss1基因编码的神经肽Kisspeptin及其受体Kiss1R组成。近年的研究表明，机体不同能量代谢状态可影响Kisspeptin的表达。在能量负平衡状态时，下丘脑Kiss1 mRNA表达水平下降，脂肪组织Kiss1 mRNA表达增加。而在高脂饮食或肥胖状态下，下丘脑、脂肪组织中Kiss1 mRNA的表达水平可表现为增加、降低或不变。此外，Kiss1R基因敲除可导致成年雌性小鼠出现肥胖表型及糖代谢异常，而外源注射Kisspeptin对啮齿类动物的摄食有一定的抑制作用。因此，学者们认为Kisspeptin/Kiss1R系统也参与了机体能量代谢的调节。

关键词：吻素；吻素受体；能量代谢；瘦素

Kiss1基因编码的神经肽吻素(Kisspeptin)及其受体Kiss1R(既往称为GPR54)共同组成了Kisspeptin/Kiss1R系统。近10年的研究表明，该系统在调控个体青春发育及生殖方面发挥重要作用。Kiss1或Kiss1R基因突变可导致人类或鼠青春发育障碍、性腺功能减退及不孕不育[1]。

机体能量代谢与青春发育关系密切。严重的肥胖或消瘦状态均会影响正常的青春发育，并可导致月经紊乱、性腺功能减退及不孕不育。已有研究表明，在机体不同能量代谢状态下，下丘脑Kisspeptin表达水平有差异[2]。Kiss1R除分布于下丘脑促性腺激素释放激素神经元，还可在脑内其他区域及外周组织(如脂肪组织、胰腺)中表达。因此，有学者提出，Kisspeptin/Kiss1R系统在机体能量代谢调节方面也发挥了重要作用[2]。现重点介绍Kisspeptin/Kiss1R系统，并对其在机体能量代谢调节中的作用及其机制进行综述。

1Kisspeptin/Kiss1R系统概述

Kiss1基因定位于人染色体1q32~1q41，其基因结构包含4个外显子和3个内含子[3]。该基因可编码含145个氨基酸的多肽，即Kisspeptin。在体内，Kisspeptin可进一步被蛋白酶水解为Kisspeptin54、Kisspeptin14、Kisspeptin13、Kisspeptin10等短肽，它们的C端一般均含有Arg-Phe-NH2结构。该结构是与G蛋白偶联受体(GPR54)结合的保守位点。Kiss1 mRNA 在人及鼠体内表达较为广泛，包括下丘脑、垂体、胎盘、心脏、肝脏、肺、肾、胰腺、骨骼肌等，其中在下丘脑及胎盘组织中表达水平较高[4-5]。

Lee等[3]于1999年最先从大鼠脑组织中克隆出Kisspeptin的受体(Kiss1R)基因。2001年,Muir等[6]从人下丘脑中克隆出GPR54 cDNA。人Kiss1R基因位于染色体19p13.3，由5个外显子和4个内含子组成，编码含398个氨基酸残基的蛋白。Kiss1R属于G蛋白偶联受体视黄酸家族成员。Kiss1R的mRNA广泛表达于中枢神经系统，在下丘脑及杏仁核中表达水平最高。此外，其还可表达于胎盘、胰腺、垂体、心脏、肾、肺、脂肪组织等处。

目前认为Kisspeptin可通过与下丘脑促性腺激素释放激素神经元上Kiss1R结合进而刺激促性腺激素释放激素分泌，并促进下丘脑-垂体-性腺轴的成熟。

2不同能量代谢状态下Kisspeptin表达的变化

2.1能量相对不足时Kisspeptin表达水平的变化Castellano等[7]于2005年首次揭示了能量代谢状态与下丘脑Kiss1表达的关系。他们对青春发育前的雄性、雌性大鼠禁食72 h，发现其体质量显著下降，同时大鼠下丘脑Kiss1 mRNA水平显著下降，但其受体GPR54 mRNA水平显著升高。此后陆续有研究表明，急性禁食可显著降低成年雌性大鼠、成年雄性小鼠下丘脑Kiss1 mRNA水平，并伴有血瘦素水平的下降[8-10]。同时，Luque等[10]观察到成年雄性小鼠在禁食12 h后即出现下丘脑Kiss1 mRNA水平显著下降，禁食48 h内其下丘脑GPR54 mRNA水平亦显著降低。进一步的研究发现，禁食主要影响下丘脑弓状核及前腹侧室周区Kiss1的表达[11-12]。与上述实验结果类似，进行饮食限制后，母羊下丘脑Kiss1 mRNA水平亦显著下降[13]。Brown等[8]研究还表明，禁食除可降低大鼠下丘脑Kiss1表达水平外，还能影响外周脂肪组织Kiss1的表达。禁食18 h后，雌性、雄性大鼠脂肪组织中Kiss1 mRNA水平显著升高。

除了禁食，其他可导致机体能量负平衡状态的因素亦可影响体内Kiss1基因的表达。Castellano等[14-15]用链脲霉素诱导了雄性、雌性大鼠糖尿病模型。结果发现，注射链脲霉素后，大鼠血糖升高、体质量下降的同时，下丘脑Kiss1 mRNA水平显著降低，但下丘脑GPR54 mRNA水平无明显改变。此外，成年雌性大鼠在哺乳期下丘脑Kiss1 mRNA的水平亦较非哺乳大鼠显著降低[16-17]。

上述研究结果表明，当机体处于能量负平衡状态时，下丘脑Kiss1 mRNA表达水平下降，外周脂肪组织Kiss1 mRNA表达水平增加。

2.2高脂饮食或肥胖状态下Kisspeptin表达水平的变化Brown等[8]研究发现，高脂饮食喂养12周的雄性大鼠下丘脑Kiss1 mRNA水平显著升高。与之相似，Castellano等[18]发现，出生后21 d内接受过度喂养的雌性Wistar大鼠的体质量较对照组明显增加，同时其下丘脑Kiss1 mRNA水平显著增加，伴阴道开放(预示青春发育)时间提前。

与上述实验结果相反，Quennell等[19]对断奶后雌性DBA/2J小鼠进行为期21周的高脂饮食喂养后发现，与对照组小鼠相比，实验组雌性小鼠体质量显著增加，但其下丘脑Kiss1 mRNA水平及第3脑室旁具有免疫活性的Kiss1神经元数目却显著减少。

此外，Luque等[10]高脂饮食喂养雄性小鼠16周，虽然实验组小鼠体质量显著高于对照组，但其下丘脑Kiss1 mRNA、GPR54 mRNA水平与对照组比较差异无统计学意义。

Brown等[8]研究还表明，高脂饮食除可增加雄性大鼠下丘脑Kiss1的表达水平外，还能影响外周脂肪组织Kiss1的表达。高脂饮食喂养12周后，雄性大鼠脂肪组织中Kiss1 mRNA 水平较对照组显著降低。然而，最近一项针对人类脂肪组织Kiss1表达水平的研究发现，成年女性网膜脂肪中Kiss1 mRNA水平与受试者体质指数呈正相关(P=0.01)，而Kiss1在皮下脂肪中的表达与受试者体质指数无明显相关性[20]。

结合以上研究结果，在高脂饮食及肥胖状态下，下丘脑、脂肪组织Kiss1表达水平可表现为增高、降低或者不变。这可能与研究对象的种属、性别、高脂饮食喂养时间及肥胖严重程度等因素相关。

3Kiss1R基因敲除对小鼠能量代谢的影响

Tolson等[21]最近一项研究中发现，Kiss1R基因敲除能影响成年小鼠的能量代谢。他们发现，与野生型小鼠相比，Kiss1R基因敲除(Kiss1R KO)成年雌鼠体质量显著增加，而Kiss1R基因敲除后的成年雄性鼠体质量与野生型小鼠比较差异无统计学意义。为了进一步探究Kiss1R KO雌鼠的肥胖表型是否因单纯缺乏雌激素所致，研究者们又对出生2周(青春发育前)的雌性小鼠进行卵巢切除，并发现Kiss1R KO雌鼠的体质量仍显著高于同样卵巢切除的野生型小鼠。因此认为，Kiss1R KO雌鼠体质量的显著增加并非完全由于缺乏雌激素所致。进一步的研究发现，Kiss1R KO雌鼠的全天氧耗量、自发活动、夜晚能量消耗量及摄食量均较野生型显著减少，而血甲状腺素水平差异并无统计学意义，故认为Kiss1R KO雌鼠的体质量增加为能量消耗减少所致。Kiss1R KO雌鼠的体质量增加、能量消耗及自发活动减少可能与不同组织(中枢或外周组织)Kisspeptin信号通路受损相关。

Kiss1R KO除可使雌性小鼠体质量显著增加外，还可导致其糖代谢异常。研究者发现，与野生型小鼠相比，Kiss1R KO 雌鼠的糖耐量实验曲线下面积显著增大，而野生型与Kiss1R KO的雄鼠糖耐量实验曲线下面积差异无统计学意义。Kiss1R KO雌鼠出现糖代谢异常可能为其体质量增加所致，但也可能与胰腺或其他组织Kisspeptin信号通路受损有关。

目前尚未见文献报道Kiss1R的组织分布具有性别差异，因此Kiss1R基因敲除对雌、雄小鼠体质量及糖代谢不同影响的原因尚需进一步深入研究。

4外源注射Kisspeptin对机体能量代谢的影响

近年有研究表明，Kisspeptin10可激活啮齿类动物下丘脑弓状核的阿黑皮素原神经元(分泌阿黑皮素原，进而增加饱腹感并减少食物摄入)，并可抑制神经肽Y神经元(分泌神经肽Y，增加食物摄入，降低饱食动物的产热效应)[22]。另有实验表明，中枢注射Kisspeptin可减少小鼠夜间摄食量[23]。此外，有研究显示，静脉注射Kisspeptin10可显著增加成年雄性猕猴血脂联素水平[24]。

5Kisspeptin与代谢调节因子瘦素的关系

Smith等[25]于2006年应用双标记原位杂交技术发现,小鼠下丘脑弓状核约40%的Kiss1神经元上有瘦素受体表达。此后有研究证实，羊、豚鼠下丘脑弓状核Kiss1神经元上亦可表达瘦素受体[13，26]。

Quennell等[19]研究发现，缺乏瘦素的ob/ob小鼠下丘脑弓状核Kiss1 mRNA水平较野生型显著减少。与之相似，Smith等[25]研究亦显示，与野生型小鼠相比，体内瘦素缺乏的ob/ob小鼠下丘脑弓状核Kiss1表达水平显著下降，伴Kiss1细胞数目明显减少。而ob/ob小鼠接受瘦素治疗后其弓状核处的Kiss1 mRNA表达水平显著升高，但瘦素治疗并不能增加ob/ob小鼠弓状核Kiss1细胞数量。然而，与上述实验结果略有不同的是，Luque等[10]发现单纯外源注射瘦素并不会改变ob/ob小鼠下丘脑Kiss1 mRNA及GPR54 mRNA的表达水平，当同时予以食物限制时，瘦素治疗可显著增加ob/ob小鼠下丘脑Kiss1 mRNA、GPR54 mRNA水平。同时，该研究还发现瘦素(1 ng/mL，1 d)可显著增加小鼠下丘脑细胞系N6(cell line N6)Kiss1 mRNA的表达[10]。此外，Morelli等[27]的研究也证实，瘦素可增加人胎儿原代培养GnRH神经母细胞(FNC-B4)中Kiss1 mRNA、GPR54 mRNA的表达水平。

Tolson等[21]发现，与野生型小鼠相比，Kiss1R KO小鼠的血瘦素水平显著升高。因Kiss1R KO雌鼠的全天氧耗量、自发活动、夜晚能量消耗量及摄食量均较野生型显著减少，故研究者提出Kiss1R KO雌鼠可能存在选择性中枢瘦素作用抵抗。然而，学者发现静脉注射Kisspeptin10并不会影响成年雄性猕猴血中瘦素的水平[24]。

6小结

能量代谢状态可影响Kisspeptin的表达。在不同能量状态下(包括能量负平衡和能量过剩)，下丘脑、脂肪组织Kiss1 mRNA表达水平可表现为增加、减少或不变。同时，Kisspeptin的表达尚受代谢因子瘦素的调控；Kiss1R基因敲除可导致成年雌性小鼠出现肥胖表型及糖代谢异常；外源注射Kisspeptin对啮齿类动物的食欲及摄食起到一定的抑制作用。这些研究结果提示，Kisspeptin/Kiss1R系统在维持机体正常能量代谢中发挥重要作用。期待在不久的将来，Kisspeptin/Kiss1R系统能成为人类治疗能量代谢异常疾病的新靶点。

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The Progress of the Kisspeptin/Kiss1R System and Its Role in Energy MetabolismLISu-juan,GONGFeng-ying，ZHUHui-juan.(DepartmentofEndocrinology,KeyLaboratoryofEndocrinologyofMinistryofHealth,PekingUnionMedicalCollegeHospital,ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege,Beijing100730,China)

Abstract:Kisspeptin/Kiss1R system consists of the neuropeptide Kisspeptin(encoded by Kiss1) and its receptor Kiss1R.It has been demonstrated that changes in energy status can affect Kisspeptin levels.Energy deficiency reduces hypothalamic Kisspeptin expression and increases Kiss1 mRNA in adipose tissue.But under the circumstance of obesity or high fat diet,Kisspeptin expression is quite different,showing increase,decrease or no change.Kiss1R knockout results in impaired glucose intolerance and obesity in adult female mice,while kisspeptin administration may reduce food intake in rodents.Therefore,it has been reported that Kisspeptin/Kiss1R system is involved in the energy metabolism regulation.

Key words:Kisspeptin; Kiss1R; Energy metabolism; Leptin

收稿日期：2014-11-26修回日期：2015-03-06编辑：伊姗

基金项目：国家自然科学基金(30600836，81471024)；国家临床重点专科建设项目(WBYZ2011-873)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.003

中图分类号：R589

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)21-3847-04