1例非霍奇金淋巴瘤化学治疗致肝功能损伤的药学监护

徐伟佳，蔡林，吴雪，王柳，孟晓晖

(1.解放军第181医院药剂科，桂林 541002；2.江西省人民医院药剂科，南昌 330006)

1例非霍奇金淋巴瘤化学治疗致肝功能损伤的药学监护

徐伟佳1，蔡林1，吴雪1，王柳1，孟晓晖2

(1.解放军第181医院药剂科，桂林 541002；2.江西省人民医院药剂科，南昌 330006)

目的 探讨恶性淋巴瘤化学治疗(化疗)患者的合理用药。方法 临床药师参与1例恶性淋巴瘤化疗后肝损伤的临床用药。分析认为该患者肝损伤的原因主要为乙型肝炎病毒再激活，伴化疗药物相关性肝损伤。结果 该患者经抗病毒治疗后肝功能恢复，脱离生命危险。结论 淋巴瘤患者化疗前应常规检查乙型肝炎血清标志物、乙型肝炎病毒DNA水平和肝功能，化疗后定期复查，必要时及时综合治疗。

淋巴瘤，恶性；损伤，肝；病毒，乙型肝炎

乙型肝炎(乙肝)病毒(hepatitis B virus,HBV)与淋巴组织有亲嗜性，而恶性淋巴瘤可造成机体免疫力下降、抗病毒能力减弱[1]，故恶性淋巴瘤患者的HBV感染率高，为22.6%～77.0%[2]，此类患者化学治疗(化疗)后常因肝损伤而影响化疗的连续性，降低化疗疗效，甚至因肝功能衰竭而死亡。笔者全程参与了1例非霍奇金淋巴瘤患者化疗后发生严重肝损伤的治疗，报道如下。

1 病例概况

患者，女，41岁。2005年因扁桃体肿大在当地医院行手术治疗，手术后一般情况尚可。2012年出现进食时疼痛、进食梗阻感等症状，2013年2月在当地医院行扁桃体摘除手术，病理检查提示扁桃体B细胞淋巴瘤。遂至我院行扁桃体淋巴瘤手术，术后诊断为扁桃体B细胞淋巴瘤(Ⅰ期)。随后行4周期长春新碱2 mg(第1天)+环磷酰胺1.2 g(第1天)+吡柔比星50 mg(第1天)+泼尼松35 mg，bid(第1 ～7天)(CHOP方案)化疗，未发生严重不良反应。本次入院为行第5周期化疗。患者否认肝炎病史及密切接触史，入院卞氏评分80分，肝功能指标正常，继续原方案化疗一周期，期间无特殊不适。

2 主要治疗经过与药学监护

临床药师提示化疗后注意监测肝功能指标。化疗结束后第3天，患者体温38.0 ℃，常规查血显示丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)305 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)119 U·L-1。予采静脉血培养排除感染，还原型谷胱甘肽1.8 g，静脉滴注，qd。临床药师怀疑患者有HBV激活可能，建议检测HBV血清标志物、HBV-DNA。医师因患者否认HBV感染史，认为肝损伤与化疗相关，不必检测。

化疗结束后第6天，精神稍软，四肢乏力，巩膜轻度黄染，体温38.4 ℃。静脉血培养未见异常。复查ALT 654 U·L-1，AST 778 U·L-1。上腹CT检查提示胰腺水肿。临床药师考虑患者肝损伤加重，再次建议检测乙肝指标，若为阳性应尽快给予抗病毒治疗。医师采纳建议，检测结果见HBsAg>225 ng·mL-1，HBeAb 0.520 U·mL-1，HBcAb>2.025 U·mL-1；HBV-DNA 2.256×108U·mL-1。医师邀请临床药师协同护肝治疗，综合考虑患者病情、检验结果及目前用药方案后提出：还原型谷胱甘肽维持原剂量，联用复方甘草酸苷100 mg，qd，静脉滴注，拉米夫定片100 mg，qd，po。医师表示肯定并采纳。

改善治疗方案7 d后患者ALT、 AST较前降低，19 d后精神改善，体温正常，巩膜黄染退去，ALT、 AST恢复正常，HBV-DNA 4.875×104U·mL-1，带拉米夫定片出院治疗。临床药师嘱患者定期复查、不可自行停药。

3 讨论

该例患者化疗后出现肝损伤，经谷胱甘肽治疗后肝损伤进一步加重，检测HBsAg阳性且HBV-DNA显著升高，复查CT排除了肝脏侵犯，分析肝损伤可能的原因主要有：药物性肝损伤、HBV活动等。

3.1 化疗药物导致的肝损伤 该患者使用的化疗药物环磷酰胺、长春新碱、吡柔比星都经过肝代谢，引起肝损伤机制可能有：药物或其代谢产物的直接肝毒性作用；肝实质细胞的损伤激活免疫细胞，促使其释放炎症因子或肝毒性递质加速肝损伤进程，并可启动针对药物相关性抗原的免疫应答[3]。特别是环磷酰胺大剂量用药时，将在肝脏代谢产生过量的丙烯醛，不能被肝脏谷胱甘肽-S-转移酶代谢，同时丙烯醛本身也能使该酶活性降低，导致丙烯醛蓄积而加重对肝的毒性作用。根据急性药物性肝损伤因果关系评价表[4]，本例患者可得4分，即很可能为药物性肝损伤，但需排除病毒性肝炎。

3.2 HBV活动导致的肝损伤 患者入院时未做乙肝检测，化疗第6天出现发热、乏力，ALT、AST、HBsAg、HBV-DNA异常升高，上腹CT检查见胰腺水肿(可为重型肝炎并发症)，考虑本例患者HBV感染。

该患者的HBV感染可从四方面引发肝损伤。一是乙肝的病理损伤：HBV在肝脏细胞内繁殖，造成炎症坏死及肝纤维化等病理损伤，导致肝解毒功能下降、肝药酶减少和活性减低等。二是化疗药物抑制免疫并激活HBV：化疗药物主要杀伤淋巴组织，抑制了淋巴系统免疫，进一步导致病毒的大量复制[1]。蒽环类药物环类以剂量相关的方式刺激HBVDNA复制，与HBV激活相关性大[2]，而长春新碱、环磷酰胺亦可引起HBV再激活[5]。三是激素类药物激活HBV：HBV-DNA中含有糖皮质激素的应答成分，糖皮质激素作用于HBV-DNA，激活HBV基因表达，使HBV再度活跃[6]。四是停药导致去免疫反跳：随着细胞毒药物和免疫抑制治疗的终止，患者免疫功能恢复，细胞毒T细胞异常亢进，攻击被病毒感染的肝细胞，导致肝细胞坏死和炎症反应，即免疫介导的肝损伤[2]。故该患者的肝损伤很可能由HBV激活引起，而未及时给予抗病毒治疗又导致了肝损伤加重。

3.3 抗炎保肝治疗 综上分析，该患者肝损伤主要为HBV活动所致，伴有化疗药物相关肝损伤，故护肝治疗应兼顾抗炎和解毒；该患者为肝细胞型肝损伤(参照国际药物性肝损伤分型标准[7])，选药需有助于细胞修复；肝损伤达Ⅳ级(参照WHO肝损伤生化判定标准)，不宜使用多种保肝药物，以免加重肝脏负担[8]——故建议联用两种不同机制的护肝药：复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽。复方甘草酸苷对化疗药物致肝损伤防治作用佳[9]，可抗炎、保护细胞膜，也可通过抑制肝药酶活性，提高还原型谷胱甘肽水平，适用于该患者。因该药呈剂量依赖性且患者肝损伤Ⅳ级，可给予最大剂量100 mL，静脉滴注，qd，待肝功能恢复后减量。还原型谷胱甘肽对药物性肝损伤疗效确切[8]，可加速自由基排泄，解毒，护肝；可增加细胞膜稳定性，降低转氨酶；可抑制T细胞激活，阻止肝脏免疫损伤；还可促进损伤的肝细胞修复再生，尤适用于该患者。重症肝炎患者还原型谷胱甘肽的使用剂量为1.2～2.4 g，静脉滴注，qd，因联用了复方甘草酸苷，故给予还原型谷胱甘肽1.8 g，静脉滴注，qd。

3.4 抗病毒治疗 乙肝治疗药物主要有核苷类药物、干扰素及抗炎保肝治疗等，其中抗炎保肝不能取代抗病毒治疗，干扰素因骨髓抑制作用不宜用于化疗患者[10]。该患者HBeAg阳性、HBV-DNA>2 000 U·mL-1、ALT>2倍正常值上限，符合抗病毒治疗适应证，推荐使用核苷类药物，常用拉米夫定、恩替卡韦等[10-12]。该患者HBV-DNA升高明显，一般推荐使用恩替卡韦等强效、耐药屏障高的药物，可望更快地抑制HBV复制。但临床药师与医师讨论后认为，该患者既往未曾使用核苷类药物，拉米夫定应有一定疗效，而恩替卡韦对拉米夫定耐药者仍有效，且该患者经济水平较差，故先予以拉米夫定治疗，将恩替卡韦留作二线用药。

该例患者化疗前临床药师即提示注意监测肝功能；患者出现肝损伤后，临床药师经查阅文献并结合临床经验，怀疑HBV激活可能，经多次建议检测乙肝血清标志物、HBV-DNA，医师最终采纳建议；明确患者HBV激活后，临床药师与医师共同制定了抗炎护肝、抗病毒等综合治疗方案，最终患者脱离肝衰竭危险。通过本次病例全程药学监护，总结如下：①淋巴瘤患者化疗前后应常规检测肝功能和HBsAg；②对于HBsAg阴性的患者应严密检查，建议使用HBV疫苗以抵御HBV感染；③对于HBsAg阳性患者，化疗时避免使用大剂量激素，常规预防使用保肝药物，化疗前1周起抗病毒治疗至HBV-DNA <2 000 U·mL-1，并谨慎停药，以免停药后复发；④所有患者至少每个化疗周期检测一次乙肝血清标志物、HBV-DNA和肝功能，化疗结束后每3个月复查一次；若发现HbsAg阳性或HBV-DNA≥2 000 U·mL-1，应综合评估病情并及时调整抗病毒等治疗方案。

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DOI 10.3870/yydb.2015.01.032

[本栏目由默沙东(中国)股份有限公司协办]

A Case Analysis of Non-Hodgkin's Lymphoma with Liver Injury Induced by Chemotherapy

XU Weijia1,CAI Lin1,WU Xue1,WANG Liu1,MENG Xiaohui2

(1.DepartmentofPharmacy,the181stHospitalofChinesePeople'sLiberationArmy，Guilin541002，China； 2.DepartmentofPharmacy,JiangxiProvincialPeople'sHospital,Nanchang330006，China)

Objective To provide reference for rational drug use in patients with lymphoma during chemotherapy. Methods Clinical pharmacists participated in the treatment of one case of malignant lymphoma with liver injuryed after chemotherapy.According to the analysis, the main causes of liver injury in this patient were hepatitis B virus (HBV) reactivation and drug induced hepatitis. Results The liver function of this patient gradually recovered with antiviral therapy. Conclusion Patients with lymphoma should be routinely monitored for HBV serum markers, HBV-DNA and liver function before and after chemotherapy.Comprehensive treatment should be given in time when necessary.

Lymphoma,malignant; Injury,liver; Virus,hepatitis B

2013-12-16

2014-02-08

徐伟佳(1989-)，女，广西贺州人，药师，学士，研究方向：临床药学。电话：0773-2080694，E-mail：xwj0723@163.com。

孟晓晖(1962-)，女，江西南昌人，副主任药师，硕士，研究方向：临床药学。电话：0791-86895673，E-mail：mwmbad@163.com。

R969.3；R733.1

B

1004-0781(2015)01-0120-03