从化学分子结构谈喹诺酮类药的临床应用

王志祥

（扬州市第一人民医院 药剂科，江苏 扬州 225001）

喹诺酮类（quinolones） 药物是全人工合成的含4-喹酮母核，侧链3位均有羧基的一类抗菌药物[1]，其作用机制主要为抑制细菌DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，从而阻碍细菌DNA的复制而呈现杀菌作用，是上世纪60年代发展出的一种具有抗菌谱广、抗菌活性强、药动力学良好[2]、作用迅速的人工合成抗菌药。广泛用于治疗呼吸系统、骨外科、妇科、消化系统、泌尿生殖系统感染等疾病。目前常用的有环丙沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星（氟哌酸）、氧氟沙星（氟嗪酸）、加替沙星、洛美沙星、司帕沙星、氟罗沙星（多氟哌酸） 等。喹诺酮类药物是目前临床使用较多、较广泛的抗生素之一，细菌耐药和不良反应也相继发生，而合理用药是减少细菌耐药和不良反应发生的主要手段。因此，对我院喹诺酮类药物的使用进行分析是必不可少的。选取2001年1月-2014年12月在我院发生喹诺酮类药物不良反应的146例患者的临床资料进行分析总结，现报道如下。

资料与方法 选择2001年1月-2014年12月在本院收治的使用喹诺酮类抗生素产生不良反应患者146例，男102例，女44例，年龄（18～80） 岁。原发病：呼吸道感染47例，骨外科术后预防感染33例，妇科感染29例，消化系统感染20例，泌尿生殖系统感染17例。既往病史：糖尿病11例，药物过敏史8例，肺心病者14例，高血压9例，肿瘤7例。我院对上述应用喹诺酮类药物引发药物不良反应的患者进行随访，所有入选患者临床用药剂量均按正常标准，未出现不合理用药现象。

服药方式：本组146例患者的给药方式都是采取口服和静脉注射这两种方式，其中口服5例，占3.4%（5/146），静脉滴注141例，占96.6%（141/146）。产生不良反应的，所使用的喹诺酮类药物有多种，分别是氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星、加替沙星。显示喹诺酮类药物发生不良反应的主要用药途径是静脉滴注。

性别、年龄分布情况：本组发生药物不良反应的患者146例，其中男性患者102例，占患者总数的69.86%，女性患者44例，占患者总数的30.14%。本组年龄最小18岁，最大82岁，发生药物不良反应的患者中年龄在19岁至60岁之间的有60例（男性39例、女性21例），占患者总数的41.1%；年龄在60岁至80岁之间的患者有86例（男性29例，女性22例），占患者总数的58.9%。显示男性比例高于女性。显示年龄越大，使用喹诺酮类药物越易引起不良反应的发生。

发生不良反应的表现：喹诺酮类药物不良反应主要有，①皮肤反应及光敏毒性，以及皮疹较多；②胃肠道反应，如恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻等；③肝肾毒性，多为转氨酶升高，以及间质性肾炎；④中枢神经系统反应，如失眠、头痛、头晕，重者出现谵妄、幻想、诱发癫痫等；⑤关节病变，主要对儿童的软骨损伤；⑥血液系统反应，有白细胞降低、溶血性贫血等；⑦心脏毒性，常见有心悸以及正常心律Q-T间期的延长等[3]。

讨 论 喹诺酮类的作用原理：在大多数革兰氏阴性菌中，DNA回旋酶是喹诺酮类药物作用的主要靶位，而在大多数革兰氏阳性菌中，喹诺酮类药物主要抑制细菌的拓扑异构酶Ⅳ，即解旋酶[4]。人体细胞不含这些靶体酶，因此喹诺酮类药物对细菌细胞有较高的选择性。DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ都是细菌生长繁殖所必需的酶。喹诺酮类药物选择性抑制敏感细菌DNA回旋酶的切割及封口活性，同时也阻断拓扑异构酶Ⅳ的解旋活性，阻碍细菌细胞DNA合成，导致细菌体死亡，从而起到杀菌的作用。

喹诺酮类抗生素的药效特点：绝大部分不良反映由静脉滴注给药引起，这是因为静脉给药，药物直接进入血液，无首过效应，因此，临床上能用口服药达到治疗目的的，原则上不要使用静脉注射。临床用喹诺酮类药物时，应根据患者情况掌握用药剂量，其发生不良反应多由于喹诺酮类药物静滴时速度过快或注射部位固定引起的，如能控制滴速在40滴/min以下，局部红肿及疼痛能明显减轻[5]。防止严重不良反应的发生。

喹诺酮类药物在不同人群的应用：喹诺酮类药物吡啶环3位羧基和4位酮基，羧基中的氧有较强的负电荷，同样酮基的氧也有较强的负电荷，金属离子是缺电荷的，带正电荷，这样带负电荷的氧易和带正电荷的金属离子（钙、镁、铁、锌）等形成螯合物，排除体外，降低药物活性，同时也使体内的金属离子流失，影响机体钙、磷、铁、镁的代谢，对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用，导致儿童缺钙，贫血加重，老年性骨质疏松的发生；喹诺酮类药物还可抑制软骨的生长，对儿童的骨骼发育产生不良影响，此类药物对增生活跃的软骨组织有直接毒性作用，主要是负重关节，并且年龄越小损害程度越严重，其毒性和剂量大小、给药时间长短有关[6]，因此，喹诺酮类药物禁用于未成年人，尤其是幼小儿童；孕妇及老年人也应慎用。

喹诺酮类药物在体内的分布与代谢：喹诺酮类药物的7位哌嗪杂环，其分解增加中枢毒性，对于中枢系统发育不完善的的患儿禁用；喹诺酮类药物还具有脂溶性，可透过血脑屏障，干扰中枢神经系统的抑制性介质γ-氨基丁酸与受体结合，使中枢神经系统的兴奋性增高，因此较易引起神经系统的一些症状，特别是在老年患者及一些本身患有神经官能症或情绪、睡眠欠佳的患者更易出现此类症状。对精神病和癫痫患者也应避免使用本类药物，以免发生严重中枢神经系统不良反应；从性别、年龄分布情况可以看出：显示男性不良反应发生率比例高于女性，年龄越大，使用喹诺酮类药物越易引起不良反应的发生，这是因为喹诺酮类药物有45%～60%以原型经尿液排出，而老年人肾血流量明显下降，对药物排泄也相应减少，同样的剂量会造成体内的药物浓度增高。另外，老年人血浆蛋白含量降低，血浆蛋白与药物结合力也下降，游离药物进入中枢的量比较高，易发生中枢神经系统的不良反应。所以临床在给老年人或肝肾功能不全的患者用药时，应加强监护，根据肾清除率调整剂量和给药间隔时间。同时根据患者生理状态选择药物。为避免胃肠道反应，口服用药应在饭后或睡前。静脉给药时滴速不要过快，以免引起不良反应的发生。

喹诺酮类药物的联合应用问题：喹诺酮类药物8位侧链上F，具较强的光毒性，光照分解，产生光毒性（服药后如果光照体内就会产生游离基，其与体内的一些蛋白质结合，出现一种类似过敏反应的现象称为光毒性），用药期间避免日晒；不宜长时间在日光下暴露皮肤。光照使吡啶环的3位羧基脱羧，失去活性，药物失去疗效。喹诺酮类抗生素副作用还可引起Q-T间期延长，可致心律失常。引起Q-T间期延长，应避免和抗心律失常药物一起使用。对于心脏本身有问题的患者特别是心律不齐的患者不宜使用心脏毒性大的喹诺酮类药物，如司帕沙星，而且应避免与QT间期延长的药物如胺碘酮、索他洛尔、红霉素及西沙比利等药物合用。在接受口服降糖药治疗的老年2型糖尿病患者中，接受喹诺酮类药物治疗者更易发生血糖变化。本类药物主要经肾排泄，故肾功能减退者应避免使用，如必须使用时须酌情减量，对肾功能正常者也应避免大剂量使用，以免发生结晶尿和肾衰。因此，老年人有糖尿病或肾功能不全时，应慎用此药，若病情需要，则用药同时应监测血糖，并密切观察患者有无低血糖症状。

综上所述，我们在临床应用喹诺酮类药物时一定要掌握各个药物的适应症，不良反应，尤其对婴幼儿、儿童、孕妇、老年骨质疏松患者。

［1］吴鹏飞．喹诺酮类药物研究进展及临床应用[J]．中国现代药物应用，2008，2（8）：114-115.

［2］丁庆明，徐小华，陆进．212例氟喹诺酮不良反应/事件分析[J]．中国药物警戒，2010，7（7）：439.

［3］丛丽娟，朴秋华．喹诺酮类药物的不良反应及临床注意事项[J]．中国水电医学，2005，6：366-367.

［4］李瑞．药理学[M]．北京：人民卫生出版社，2008：387-392.

［5］江静．静滴环丙沙星致晕厥3例分析[J]．上海医药，2001，22（3）：125.

［6］汤光．现代药物学[M]．北京：中国医药科技出版社，1997：85-86.