基于静息态fMRI的有氧训练在阿尔茨海默病患者中的有效性研究

祁　鸣，张　玲

（南京医科大学第一附属医院放射科，江苏 南京　210029）

◁论著▷

基于静息态fMRI的有氧训练在阿尔茨海默病患者中的有效性研究

祁鸣，张玲

（南京医科大学第一附属医院放射科，江苏 南京210029）

目的：通过功能磁共振成像（fMRI）研究，实现有氧训练对阿尔茨海默病（AD）治疗效果的量化评估。方法：本研究将选取的17例AD患者随机分为训练组（9例）和对照组（8例），同时获取两组患者在入组时和3月后的fMRI数据，分别对数据进行低频振幅（ALFF）分析和脑功能网络分析。结果：训练组3月后的双侧前额叶、前扣带回皮层ALFF值及脑网络介数中心度（BC）值较训练前增高，且3月后训练组的BC值较对照组增高，差异有统计学意义（P＜0.05）；进一步根据网络的核心节点分布情况发现，训练后网络的核心节点呈现出双侧分布，有异于训练前的偏侧分布。结论：静息态fMRI数据提示有氧训练有助于AD患者认知功能的恢复，为AD患者有氧训练有效性评价提供了一种量化评估的方法。

阿尔茨海默病；磁共振成像

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是以认知缺陷、记忆障碍为突出特征的中枢神经系统慢性退行性病变，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，严重影响患者的生活质量，也给社会和家庭带来沉重的负担。在我国，单独或与其他疾病共存的病例占据了临床上老年性痴呆的70%[1]，同时由于患病机制不明确，AD病症的治疗一直是临床上难以克服的难题。有研究表明[2-3]，综合康复训练结合药物治疗能够逐渐改善AD患者的智力状况、日常生活能力等，有效降低AD患者的再住院率，减少病情加重或复发的危险，这为AD病症的治疗提供了新的思路；但是治疗效果的量化评价问题一直未得到解决。基于此，本研究通过静息态fMRI实现了对AD治疗效果的量化评估，并且结果再次表明康复治疗与药物治疗相结合的方法是一种有效的AD治疗方法。

1　资料与方法

1.1一般资料

数据来源于南京医科大学第一附属医院神经内科2012年11月—2013年12月患者20例。入组标准：①根据DSM-Ⅳ标准（American Psychiatric Association 2000）诊断有AD型痴呆；②简易智力状态量表（MMSE）评分10～20分；③受过足够的教育（小学教育文化程度以上）在发病前有读写和有效沟通的能力；④年龄50～80岁；⑤合作，愿意完成研究，并且有能力独自或在护理员的帮助下完成研究。排除标准：①严重躯体功能障碍患者；②不能配合认知功能检查者（包括失明、失聪、重度语言障碍等）。

符合上述条件者17例，随机分为训练组和对照组。训练组9例，男6例，女3例，平均年龄（72.7± 9.0）岁；对照组8例，男1例，女7例，平均年龄（76.1±6.0）岁；均为右利手。两组病人入组后均使用常规药物治疗措施，包括低剂量精神药物和益智药治疗；训练组结合有氧训练，具体方式为踩功率车，运动强度为运动试验中最大心率的70%（中等强度）；每次训练持续40min（5min热身，30min靶强度运动，5min整理运动），每周3次，持续3月。采用渐进性的运动方案，在10 d内达到规定运动量。初始运动时间25～30min，运动负荷0.5 kg·M，后根据患者主观疲劳感觉，分3～4次将运动时间增加到40min（其中热身和整理运动时间不变，主要调整靶强度运动时间），同时一并渐增踏车负荷至1.0 kg·M左右（以达到靶心率为准），随后保持这个训练强度至研究结束。受试者来到后先休息至少5min再测量安静血压和安静心率，在靶强度运动结束时测量运动中最大的血压，运动中最大的心率由功率车自动记录。训练过程由治疗师监督，并进行依从性、运动量、主观疲劳程度评分等记录。

1.2扫描方法

MR检查采用德国Siemens Magnetom Trio Tim 3.0T MR扫描仪和头部8通道线圈。除进行常规T2WI扫描以排除脑实质病变，解剖像采用3D梯度回波T1WI序列采集矢状面图像，共176层1900mm，TE 2.52ms，反转角9°，层厚1.0mm，FOV 250mm× 250mm，矩阵256×256。静息态fMRI用EPI序列，TR 2 020ms，TE 30ms，反转角90°，层厚4mm，间隔1mm，FOV 256mm×256mm，矩阵64×64，预扫描10帧，采集230帧，扫描时间8min。扫描方位平行于前后联合。

1.3低频振幅（ALFF）分析

数据预处理采用SPM8软件，去除预扫描10帧脑功能数据，选取后230帧数据进行时间校正、头动校正、解剖像配准、空间标准化和数据平滑。采用静息态fMRI数据后处理软件REST 1.8去线性漂移纠正受试者数据对生理基线的偏离，然后通过带通滤波后计算每个体素在0.01～0.08Hz频段上的信号震荡幅度值，即ALFF值，获得ALFF图像，并采用REST的统计模块对两组AD患者的标准化ALFF数据进行组间双样本t检验及组内配对t检验，P＜0.05[4]。

1.4脑功能网络分析

首先对数据进行预处理，再利用自动解剖标定（Automated anatomical labeling，AAL）模板将大脑分割成90个脑区（左右大脑各45个）[5]，一个脑区为网络的一个节点，并为各脑区进行编号。对于每一个被试的静息fMRI数据，计算每个时间点的每个脑区的平均BOLD信号强度，从而得到90个脑区的平均时间序列，计算这90个时间序列两两之间的相关系数，得到一个90×90的相关系数矩阵。本研究在满足平均度大于节点数的自然对数的前提下，将阈值设定为0.125，可以满足网络中所有的点都连通。后面的分析在此基础上进行[6]。

1.5临床相关资料统计分析

采用SPSS 13.0统计软件包对两组AD患者的年龄、受教育程度、MMSE评分进行双样本t检验，对性别构成采用χ2检验。

2　结果

2.1一般资料比较

训练组与对照组性别构成、年龄、受教育时间差异无统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1　训练组与对照组一般资料比较

2.2训练组与对照组MMSE评分比较

训练组3月后的MMSE评分较训练前增高，差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2　训练组与对照组MMSE评分比较

2.3ALFF和脑功能网络分析

训练组3月后的双侧前额叶、前扣带回皮层（Brodmann分区9、10、32）ALFF值（表3，图1，2）及脑网络介数中心度（Betweenness centrality，BC）值较训练前增高，且3月后训练组的BC值较对照组增高，差异有统计学意义（P＜0.05）；进一步根据网络的核心节点分布情况发现，训练后网络的核心节点呈现出双侧分布，有异于训练前的偏侧分布（图3）。

表3　训练组与对照组双侧前额叶、前扣带回皮层ALFF值比较

图1，2　ALFF轴位（图1）及三维（图2）伪彩图清晰显示训练组3月后双侧前额叶、前扣带回皮层ALFF值较训练前明显增高，差异有统计学意义（P＜0.05）（图1，2中红色区域为差异脑区）。　图3　脑网络核心节点分析显示训练组训练后（图3b）核心节点呈现出双侧分布，有异于训练前（图3a）的偏侧分布。Figure 1,2.　The axial(Figure 1)and 3D(Figure 2)pseudo-color view of ALFF clearly show obviously increased ALFF value of bilateral prefrontal and anterior cingulate cortex compared with baseline after 3 months of training.The difference is statistically significant(P＜0.05)(red areas in Figure 1,2).Figure 3.　The analysis of the network hubs show bilateral distribution after training(Figure 3b),which is different from the asymmetric distribution before(Figure 3a).

3　讨论

AD是一组异质性疾病，在多种因素（包括生物和社会心理因素）的作用下才发病，由于发病因素涉及很多方面，单纯的药物治疗效果并不理想，细致科学的护理及康复治疗对患者行为矫正、记忆恢复起着至关重要的作用。国内外大量研究[7-13]表明，对AD患者进行康复治疗比单纯药物治疗效果更佳。

目前对AD的内在机制不完全清楚，也缺少早期诊断或实验室诊断的可靠方法，最终确诊需进行病理组织学检查。随着神经功能影像技术飞快地发展，fMRI、PET、SPECT等在探索AD的脑机制研究中发挥着越来越重要的作用，在解剖结构的基础上显示脑功能的变化，比单纯的解剖成像更早、更敏感。本研究除采用常规神经心理学量表评分外，同时运用简捷易行、完全无创的静息态fMRI ALFF图像及脑功能网络分析对有氧训练在AD患者中的有效性进行评价。

额叶与人类的高级精神活动密切相关，尤其是情感活动、认知功能，前额叶与丘脑背内侧核共同构成觉察系统，是精神活动的最主要场所。扣带回是边缘系统的重要组成部分，是情绪环路的核心。Cabeza[14]提出前额叶皮层活动水平随年龄增长逐渐下降，且具有偏侧性，随后Cabeza等[15]通过PET研究发现在词汇记忆任务下健康成年人和有记忆障碍的老年人出现类似的右侧前额叶激活区，而记忆功能良好的老年人出现双侧前额叶激活区，提示有记忆障碍的老年人右侧前额叶功能减退，且缺乏有效的脑功能网络重组和左侧大脑半球代偿，而记忆功能良好的老年人能通过有效的网络重组及对侧代偿很好地缓解单侧前额叶的功能减退，维持正常的记忆水平。

本研究中有氧训练组3月后MMSE评分较训练前增高，差异有统计学意义（P＜0.05），患者整体生活质量、智力状况及精神状态有所改善；静息态fMRI数据分析显示有氧训练后双侧前额叶及前扣带回皮层ALFF值及网络特性BC值增高，差异有统计学意义 （P＜0.05），提示有氧训练有助于提高AD患者双侧前额叶及前扣带回皮层的功能活动水平，提高全脑信息传递效率；同时训练组3月后BC值显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示有氧训练后网络信息传递效率较对照组提高。本组AD患者脑网络核心节点基本都分布在右侧大脑半球，呈现出偏侧现象；有氧训练3月后随访结果显示核心节点重组，左侧大脑半球核心节点数量明显增多，出现代偿，双侧额叶分布相对密集，提示AD患者核心节点受累，有氧训练后可促进脑网络重组及对侧大脑半球代偿，与Buckner等[16]报道一致。

综上所述，常规药物治疗结合有氧训练有助于提高AD患者的神经心理学评分，并可增强关键脑区（双侧前额叶及前扣带回皮层）功能活动水平及全脑信息传递效率，促进脑网络结构重组及对侧大脑半球代偿，进而有助于AD患者的精神状态、情感活动和认知功能的恢复。除神经心理学量表之外，静息态fMRI从脑功能活动方面为AD患者有氧训练的有效性评价提供了另一种敏感可行的量化方法。

诚然，本组预实验由于样本量较小，有氧训练后部分数据虽有改善趋势，但组间差异尚无统计学意义；目前课题组正增加样本量、随访时间及次数，同时联合运用脑功能分析及实验室相关指标，细化神经心理学量表评分，期望获得更详尽的数据，更好地指导临床。

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Resting-state function MRI study on the effectiveness of aerobic exercise in patients with A lzheimer’s disease

QIMing,ZHANG Ling
(Department of Radiology,First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China)

Objective:To evaluate the therapeutic effect of aerobic exercise in patients with Alzheimer’s disease(AD) quantitatively by functional magnetic resonance imaging(fMRI).Methods:Seventeen cases of patients with AD were randomly divided into training group(9 cases)and control group(8 cases).The fMRI data of baseline and 3 months later were got for the amplitude of low frequency fluctuation(ALFF)analysis and analysis of brain functional network.Results:The training group showed increased ALFF value of bilateral prefrontal and anterior cingulate cortex and brain network between centrality(BC) value compared with baseline after 3 months of training,while the BC value of training group was higher than those in control group after 3 months.The difference was statistically significant(P＜0.05).Further analysis of the network hubs showed bilateral distribution after training,which was different from the asymmetric distribution before.Conclusion:Resting-state fMRI data suggest that aerobic exercise is helpful to recovery of cognitive function in patients with AD,providing a quantitative evaluation method of effectiveness.

Alzheimer disease;Magnetic resonance imaging

R749.16；R445.2

A

1008-1062（2015）11-0761-03

2015-04-21；

2015-05-12

祁鸣（1981-），男，江苏南京人，主治医师。

张玲，南京医科大学第一附属医院放射科，210029。

江苏高校优势学科建设工程资助项目（JX10231801）。