早期非小细胞肺癌患者术后化疗依从性影响因素分析＊

任军龙，刘 冰，薛 磊，孙光远，宁 晔，王明东，张 杨，赵学维△

1.第二军医大学长征医院 胸外科（上海 200003）；2.第二军医大学长征医院 器官移植科（上海 200003）；3.73106部队（淮安 223300）

相关研究［1］表明，非小细胞肺癌患者的术后辅助化疗并不能改善其长期生存率。但近年来，临床试验［2－4］表明，术后辅助化疗对于ⅡA及以上分期的非小细胞肺癌的生存率具有积极作用。与此同时，胸腔镜技术在全球范围内兴起，广泛应用于肺癌根治术。越来越多的研究［5－7］表明，胸腔镜手术比开胸手术创伤小、术后疼痛少、住院时间短，能更好地保护患者肺功能。但对于胸腔镜是否具有改善非小细胞肺癌患者术后化疗依从性的问题还存在争论［8］，仍需进一步的研究来评估胸腔镜对于患者术后辅助化疗的影响。本研究对早期非小细胞肺癌患者胸腔镜与开胸手术术后化疗依从性进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2001年1月至2009年12月第二军医大学长征医院胸外科收治的临床ⅠA期非小细胞肺癌患者共267例，行胸腔镜肺癌根治术（n＝115）或常规开胸肺癌根治术（n＝152），其中，45例非小细胞肺癌患者需要进行术后辅助化疗，纳入本次研究。按照患者术后化疗依从性将患者分为未化疗（14例）、部分化疗（5例）和充分化疗（26例）。未行术后辅助化疗为未化疗，未全部完成4个化疗周期为部分化疗，全部完成4个周期为充分化疗。对入选患者进行Charlson合并症指数评分，并收集年龄、性别、病理类型、淋巴结分期和手术方式等信息。纳入标准：1）术前行脑 MRI、胸部增强CT、骨扫描或PET－CT，均未发现远处转移；2）术前根据影像学证据等，临床分期为ⅠA期的肺癌患者；3）病理切端无浸润；4）术后病理诊断为非小细胞肺癌，病理N分期为N1及以上分期；5）未行新辅助化疗；6）临床资料基本完整。排除标准：1）术中转开胸；2）术后复查发现远处转移；3）合并其他恶性肿瘤；4）围手术期死亡病例。

1.2 治疗方法

化疗：根据最新美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，所有Ⅱ期（N1及以上分期）的非小细胞肺癌患者，均应于术后2～4周行顺铂/长春瑞滨等方案的辅助化疗，每3周为1个周期，共需4个周期。

1.3 观察指标

比较患者术后化疗实施情况，观察患者年龄、性别、手术方式、合并症和术后病理等指标。对患者术后随访，以术后第1天为研究起点，观察患者术后生存率情况；以患者术后出现肺癌复发转移为结局事件，出现失访、死亡或肺癌复发转移则随访终止。分析术后化疗完成依从性对非小细胞肺癌患者术后长期无瘤生存率的影响。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件进行分析，定量资料以均数±标准差（±s）描述，组间比较采用独立样本t检验，定性资料组间比较采用χ2检验。对各分类变量进行单因素分析，对P＜0.2的因素及临床有意义的病理N分期、病理类型和年龄因素再进行logistic回归分析。术后生存率及生存曲线的绘制采用 Kaplan－Meier法，生存率的比较采用 Log－Rank检验。检验水准α设定为0.05。

2 结果

2.1 一般资料特征

对需要进行术后化疗的45例非小细胞肺癌患者的一般临床资料及化疗依从性分组后进行比较，其中，各组间年龄、性别、Charlson合并症指数、病理N分期、病理类型和手术方式比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

表1 根据术后化疗依从性分组的非小细胞肺癌患者临床资料

2.2 术后化疗依从性多因素分析

未接受术后辅助化疗的原因包括合并症（4例）、年龄（1例）、术后化疗过长（3例）、状态不佳（2例）和主观意愿（4例）。化疗类型包括顺铂/长春瑞滨、卡铂/长春瑞滨及丝裂霉素/阿霉素/顺铂组合。提前停止术后辅助化疗的原因包括不良反应（4例）和主观意愿（1例）。

术后辅助化疗依从性（未化疗、部分化疗和充分化疗）随着患者年龄的升高（P＝0.049）而逐步降低，胸腔镜肺癌根治术患者术后辅助化疗依从性高于常规开胸手术患者（P＝0.044）。

26例淋巴结转移的非小细胞肺癌患者完成34个化疗周期，开始术后辅助化疗的平均时间为39.7d。同时，术后化疗开始时间胸腔镜早于开胸手术，胸腔镜术后第（38.75±5.50）天开始化疗，而开胸手术术后第（40.32±5.13）天开始化疗，但差异无统计学意义（P＝0.427）。胸腔镜肺癌根治术患者接受化疗的周期数与常规开胸手术患者差异无统计学意义（P＝0.858）（表2）。

表2 非小细胞肺癌患者术后辅助化疗依从性相关因素的logistic回归分析

2.3 术后化疗患者生存分析

利用Kaplan－Meier法对45例N1/N2期非小细胞肺癌患者进行生存分析。未化疗的中位生存时间为21个月，部分化疗的中位生存时间为22个月，充分化疗的中位生存时间为37个月。以非小细胞肺癌患者术后完成辅助化疗的依从性作为分组因素，分析其对于术后长期无瘤生存率的影响。结果显示，化疗依从性对术后长期无瘤生存率的影响差异无统计学意义（P＝0.09）（图1）。

3 讨论

辅助化疗已经成为综合治疗非小细胞肺癌的重要组成部 分［3－4，9－11］。 相关报道［12－13］指出，更好的依从性在辅助化疗中可以提高患者预后。由此可见，改善患者的依从性是术后辅助化疗的重要组成部分。胸腔镜肺癌根治术是近20年来在临床中逐步广泛应用的新技术，与传统开胸手术相比，具有胸壁损伤较少、术后疼痛轻和恢复快的特点［14］。Petersen等［15］报道100例患者的回顾性研究表明，接受胸腔镜肺癌根治术的非小细胞肺癌患者比接受常规开胸肺癌根治术的患者具有更好的术后辅助化疗依从性，这与Jiang等［16］报道的结果一致，认为常规开胸肺癌根治术患者开始术后辅助化疗时间晚于胸腔镜手术患者，化疗的剂量也更易降低。Licht等［8］开展的多中心回顾性研究获得不同的结论，通过多因素分析方法对313例非小细胞肺癌患者的依从性进行了研究，结果显示，手术方式对患者术后化疗依从性的影响差异无统计学意义，而患者的年龄、病理分期和合并症对患者术后化疗的影响差异有统计学意义。

图1 术后辅助化疗依从性对术后长期无瘤生存率的影响

化疗周期的完成及化疗开始时间是评价术后辅助化疗依从性的关键指标。本研究中，26例淋巴结转移的非小细胞肺癌患者完成了4个化疗周期，开始术后辅助化疗的平均时间为39.7d，这与一些大型临床试验［17－19］结果一致。通过logistic回归分析发现，手术方式和年龄对非小细胞肺癌患者术后辅助化疗依从性的影响差异有统计学意义。胸腔镜肺癌根治术患者的术后辅助化疗依从性高于常规开胸肺癌根治术患者（P＝0.044），这与Zhi等［20］的一项包含了133例病例的回顾性研究结果一致。有相关报道［21］指出，胸腔镜肺癌根治术患者围手术期炎症相关指标，如IL－6、IL－8、IL－10、CD4、NK 细胞水平比常规开胸手术低，可见，胸腔镜肺癌根治术患者术后炎症反应和抗炎免疫应答较开胸手术更小。另外，多数研究者［7，22］认为，胸腔镜肺癌根治术患者围手术期创伤小、恢复快、并发症少，这也可能是胸腔镜肺癌根治术患者术后辅助化疗依从性高于开胸手术患者的原因。

本研究结果提示，非小细胞肺癌患者年龄越大，术后辅助化疗的依从性就越低，可能与高龄患者具有更多的合并症、身体状态更差和对化疗的耐受性更差有关，这与Caprario等［23］的一项包含了10 428例患者的大型回顾性研究结果一致。

从理论上讲，胸腔镜肺癌根治术患者创伤小、恢复快，术后开始辅助化疗的时间可能更早。但在本研究中，胸腔镜肺癌根治术患者术后开始化疗的时间与常规开胸手术患者差异无统计学意义（P＝0.427），可能由于通常建议需要进行术后辅助化疗的非小细胞肺癌患者在术后1月开始进行化疗，而无论是行胸腔镜手术还是行开胸手术的非小细胞肺癌患者，通常在术后1个月时已完全恢复［8］。在一些研究［9，10，17］中，术后患者开始化疗的时间间隔为28～50d，其中，胸腔镜肺癌根治术患者恢复快，可以更早地开始术后辅助化疗。

提高术后生存率是提高术后辅助化疗依从性的最终目的。本研究中，将术后辅助化疗依从性作为因子，作术后长期无瘤生存率的生存分析发现，术后辅助化疗依从性对术后长期无瘤生存率的影响差异无统计学意义（P＝0.09）。

综上所述，对于临床ⅠA期非小细胞肺癌患者，胸腔镜肺癌根治术术后辅助化疗依从性好于常规开胸手术，同时，高龄患者的术后辅助化疗依从性比年轻者低，术后辅助化疗依从性对于术后长期无瘤生存率的影响差异无统计学意义。

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