复发转移性分化型甲状腺癌诊治共识

中国临床肿瘤学会甲状腺癌专业委员会

编撰委员会

主编

林岩松

副主编

张 彬 梁智勇 牛丽娟 何霞云 陈立波

编写委员会(按姓氏拼音排序)

丁 勇 关海霞 高再荣 侯晓荣 李雪娜 李小毅 李玉军

李玉明 罗渝昆 马庆杰 孙文海 王任飞 张 波

审阅委员会(按姓氏拼音排序)

安 锐 樊友本 郭 晔 郭朱明 黄 钢 黄慧强 黄 韬 蒋宁一

匡安仁 李 方 李思进 李亚明 谭 建 邢小平 赵家军

1 前言

2 复发转移性分化型甲状腺癌(DTC)的发生机制

3 复发转移性DTC的诊断及评估

3.1 血清Tg检测

3.2131I-全身显像(131I-WBS)

3.3 超声评估DTC复发及颈部转移

3.3.1 手术区域

3.3.2 残留甲状腺

3.3.3 颈部淋巴结

3.4 CT、MRI检查

3.5 PET和PET/CT检查

3.6 病理学诊断

4 复发转移性DTC的多学科综合治疗

4.1 复发转移性DTC的外科处置

4.1.1 颈部复发或转移

4.1.2 甲状腺床区局部复发

4.1.3 远处转移病灶

4.2131I治疗

4.2.1 适应证

4.2.2131I治疗方案

4.2.3131I治疗疗效评价

4.2.4131I治疗终止指征

4.2.5131I治疗的安全性问题

4.3 TSH抑制治疗

4.4 复发转移性DTC的外照射治疗

4.4.1 适应证

4.4.2 外照射治疗方案的制定

4.4.3 外照射的不良反应

4.5 RAIR-DTC的处置

4.5.1 提高复发转移灶摄取131I能力的干预措施

4.5.2 诱导分化治疗

4.5.3 分子靶向药物治疗(多激酶抑制剂)

5 复发转移性DTC的随访

5.1 血清Tg在随访中的应用

5.2131I-WBS在随访中的应用

5.3 超声检查在随访中的应用

5.418F-FDG PET、CT、MRI在随访中的应用

缩写注释

1 前言

甲状腺癌在世界范围内发病率逐年上升，根据2014年美国监测、流行病学及预后项目(Surveillance, Epidemiology, and End Results Program，SEER)数据，其发病率为12.90/10万，肿瘤相关死亡率为0.50/10万，5年总生存率为97.80%，其中病灶局限于甲状腺内的患者5年生存率达99.90%，而伴有远处转移的患者则降至54.70%［1］。在我国，甲状腺癌发病率增高趋势与国际上一致，根据2013年《中国最新癌症谱》的数据，甲状腺癌的发病率为6.56/10万，居女性恶性肿瘤发病率的第10位［2］。而根据2013年《中国肿瘤登记年报》的数据，甲状腺癌发病率居女性恶性肿瘤的第8位［3］。但因数据收集渠道及统计来源不同，目前尚无法掌握准确的全国性数据，这提示有关中国甲状腺癌的全国性流行病学调查亟待开展。

甲状腺乳头状癌(papillary thyroid cancer，PTC)、甲状腺滤泡癌(follicular thyroid cancer，FTC)占甲状腺癌的90%以上，由于他们在一定程度上保留了甲状腺滤泡上皮细胞的功能，如钠碘转运体(sodium iodide symporter，NIS)的表达及摄碘的能力、分泌甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)的能力、依赖于促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)生长的方式等，因此，被称为分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)。DTC尤其是PTC的发病率升高是致使近年来甲状腺癌发病率升高的主要因素［4］。虽然DTC发病率逐年升高，但其死亡率始终无明显变化，主要原因为DTC复发，因此，在DTC的风险评估中对复发风险的评估就显得更为重要。2009年美国甲状腺学会(ATA)指南中提出DTC的复发风险分层［5］，该分层主要纳入了病灶大小、病理亚型、包膜及血管侵犯程度、淋巴结转移、远处转移、碘131(131I)治疗后全身显像(131I post-treatment whole body scan，Rx-WBS)等权重因素［5-9］。Tuttle等［10］根据上述风险分层采用Tg及影像学如超声、核医学等评估进行随访(中位随访时间7年)，结果显示低、中、高危DTC患者的复发率分别为3.00%、18.00%和66.00%。应指出，在ATA复发风险分层的权重因素之外，患者的一般特征(如年龄、性别)、初始手术、131I治疗、TSH抑制治疗、肿瘤病理特征及分子特征，如BRAF、TERT基因突变等多种因素均影响着DTC的复发和转移［6-14］。

DTC患者远处转移率为1%～23%［15-25］，即使出现远处转移，这类患者长期疾病特异性生存率(disease specific survival，DSS)仍可达23.00%～37.50%［16-22,26-27］。由于生长缓慢等因素，DTC复发或术后残存肿瘤的概念仍很难界定与区分，本共识中涉及的复发或残存肿瘤是指经过手术切除、131I清甲和(或)TSH抑制等治疗后，在随诊过程中所发现新的病灶或残存肿瘤，复发或残存肿瘤可以出现在甲状腺床，也可以通过淋巴道、血行和种植等途径出现在甲状腺床以外的部位，如颈部区域淋巴结转移、远处转移等。

出现复发及转移后，如何评估、诊断及治疗仍面临一些困难，患者的预后也受到复发及转移病灶的部位、大小、数目以及包括手术在内的干预治疗手段、转移灶摄碘特征及分子特征等多种因素影响［16,28］。其中，远处转移灶不摄碘特征是患者不良预后的独立预测因素(HR=10.44)［18］。这类病灶不摄碘的碘难治性甲状腺癌(radioiodine refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC)患者，常常手术也无法切除或切除难题；由于其治疗手段匮乏，病情进展快、预后差，是目前临床诊治工作中面临的最大困难。通常，在无外源性碘负荷干扰的情况下，TSH(＞30 mIU/L)刺激状态时出现以下情况之一即可判定为RAIR-DTC：①转移灶在成功清甲后的首次131I治疗中即表现不摄碘，致其无法从后续的131I治疗中获益；②摄碘性转移灶逐渐出现的不摄碘现象且呈现病情进展；③部分转移灶摄碘，而部分转移灶不摄碘且可被18FDG PET或CT等影像学手段所显示；④摄碘转移灶在经过多次131I治疗后虽然保持摄碘能力但仍出现病情进展［29］。

有关复发、残存肿瘤及转移性(以下简称复发转移性)DTC以及RAIR-DTC的界定和治疗，是目前临床研究上的热点，其最佳治疗时机、治疗手段、随访及评估策略仍存有争议。本共识将综合目前循证医学证据及专家意见，针对复发、转移性DTC及RAIR-DTC提出相应处理建议。

2 复发转移性DTC的发生机制

复发转移性DTC可以是分化良好的分化型甲状腺癌(well differentiated thyroid cancer，WDTC)；也可以是低分化分化型甲状腺癌(poorly differentiated thyroid cancer，PDTC)；也有的患者原发灶虽为WDTC，而复发转移病灶的病理类型却进展为高细胞变异性的DTC或PDTC［30］。

复发及转移可由多种因素所致，肿瘤本身的病理学特征如原发肿瘤较大、包膜外侵犯、血管侵犯、淋巴结转移、BRAFV600E基因突变等与复发及转移呈明显相关［31］，而在治疗方式等方面，手术方式采用单侧腺叶切除而不是全甲状腺切除术［32］、肿瘤无法完全切除、诊治时间的延迟(包括手术及131I治疗)等因素亦与甲状腺癌的复发及转移密切相关。

目前证实的DTC复发转移的分子机制主要包括：①有丝分裂原激活蛋白激酶/细胞外信号调节蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated protein kinase，MAPK/ERK)信号通路和磷脂酰肌醇-3激酶/苏氨酸丝氨酸激酶(phosphatidylinositol-3 kinase/serine/threonine kinase，PI3K/Akt)信号通路的异常激活，对甲状腺癌的发生、增殖及转移起到至关重要的作用［33］。通过RET/PTC重排、RAS基因突变、BRAF基因突变可异常激活MAPK/ERK信号通路［33-35］；通过PIK3CA基因突变或异常扩增、PIK3CB基因扩增、Akt激酶活性增加，PTEN抑制基因失活、BRAF或RAS基因突变等激活PI3K/Akt信号通路［35-36］，可促使甲状腺肿瘤从低级别向高级别进展［37］。②CTNNB1(βcatenin基因)突变、Wnt/β-Catenin信号通路激活［38］；③BRAF与TGFβ信号通路的协同作用，BRAF基因突变的细胞更易发生TGFβ诱导的上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)，而后者是肿瘤侵犯及转移的必备条件［39］，BRAFV600E下调NIS的表达、抑制碘摄取的作用依赖于TGFβ信号通路［40］。④表观遗传沉默，表观遗传修饰主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑等，阻碍基因启动子区转录从而导致基因沉默。NIS、TSHR、pendrin、SL5A8和TTF-1等基因启动子区域甲基化使这些基因mRNA表达下调，导致甲状腺癌病灶失去摄碘能力［41］。p16基因［42］、RASSF1A基因［33］、PTEN基因［43］、p53 基因［44］、DNA修复基因和肿瘤分子侵袭转移相关基因［45］等抑癌基因甲基化，与甲状腺癌细胞增殖和侵袭有关。

3 复发转移性DTC的诊断及评估

术前已被影像学检查证实为远处转移、术中有可见的肿瘤组织残留，以及清甲成功后的DTC患者血清Tg水平未达到肿瘤完全缓解(complete response，CR)标准或再次升高时，则需进行以下临床及病理学评估。评估的意义包括：①明确肿瘤复发或转移的诊断；②为制定后续治疗策略和预后评估提供参考。

3.1 血清Tg检测

对已全部清除甲状腺的DTC患者，定期检测血清Tg水平是判断患者是否存在肿瘤复发或转移的重要手段。在无影像学提示复发、肿瘤残余及转移时，在无TgAb干扰下，TSH抑制状态下和TSH刺激后血清Tg<1 ng/mL或检测不到提示肿瘤达到CR［5］。若刺激性Tg>2 ng/mL，则提示病变持续或转移可能［46］。对于刺激性Tg在1～2 ng/mL的患者，颈部超声在发现颈部淋巴结转移灶方面有较高灵敏度，如超声阴性，建议继续观察［47］。如清甲成功后未达到上述标准，或Tg水平在随访中再次升高，则应考虑肿瘤复发转移的可能。

研究显示，尽管会受到术后残余甲状腺组织的影响，但甲状腺全切除术后131I治疗前刺激性Tg亦具有其重要意义，如高Tg水平对DTC远处转移具有预测价值，刺激性Tg界值点为52.75 ng/mL时其预测远处转移的灵敏度和特异度分别为78.90%和91.70%［48-50］，这有可能在131I治疗前预测那些无影像学证据的远处转移患者，避免了这部分患者的131I治疗不足问题。

此外，应注意TgAb的存在会降低通过化学发光免疫分析方法检测血清Tg的测定值，从而影响通过Tg监测病情的准确性［51］。

3.2 131I-全身显像(131I-WBS)

对已明确为D T C 复发或转移的患者，131I-WBS是诊断DTC转移复发、筛选131I治疗适应证、了解摄取131I病灶的部位、数量及病灶131I摄取情况的重要手段，同时对评价疗效及评估预后也具有重要参考价值。

3.3 超声评估DTC复发及颈部转移

超声检查是甲状腺癌治疗后诊断和评估局部复发或颈部转移的主要方法［5］。超声评估时间建议为术后3个月，应全面观察颈部各区域并详细记录检查所见，了解手术方式和淋巴清扫范围及病理结果，并与术前超声结果相对照。结合患者Tg水平和患者的复发风险度评估，5年之内，每年1～2次超声检查，并根据新的风险评估结果，如为极低或低风险，可在5年之后，适当延长超声检查间隔时间［52］。超声检查应重点对以下区域进行评估。

3.3.1 手术区域

如局部有异常回声，须鉴别：①是否为肿瘤残留；②是否为腺叶残留；③是否为局部瘢痕形成；④是否为局部未完全吸收的止血材料等异物。如甲状腺床出现形态不规则低回声，纵横比>1，内部微钙化及局部无回声，局部血流信号较丰富，则为可疑复发或残留病变。如为术区的止血材料所致的均匀低至无回声，可在随访中发现其体积逐渐减小至消失。

3.3.2 残留甲状腺

残余腺叶内或边缘处异常回声，考虑几种情况：①术后改变；②未彻底清除的病灶；③新出现病灶。检查医师可在病变局部转动超声探头，多切位扫描观察病变区。“术后改变”大多居于腺体边缘，在某个切面可显示为片状或条状异常回声影；对于残叶内病灶的定位及定性诊断，常规超声检查基本可满足临床需要［53-55］。此外，应密切结合术前超声检查结果、手术方式和病理结果对比分析，以得出正确结论。

3.3.3 颈部淋巴结

甲状腺癌术后可疑颈部淋巴结转移的超声特点包括［13］：①皮髓质分界消失或部分消失；②内部“细沙砾样”钙化；③局部囊性变；④内部中高回声。颈部转移性淋巴结多分布在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ区［56-58］。对于颈部淋巴结清扫后术区的结节，应注意与下列几种情况鉴别：①术后瘢痕；②断端神经瘤；③炎性反应性肿大淋巴结。

当超声检查发现了异常回声区(甲状腺床可疑复发病变及颈部可疑淋巴结肿大)，如颈部甲状腺超声经验丰富的医师仍难以明确诊断时，可采取超声导引下细针穿刺活检(fi ne-needle aspiration，FNA)或FNA-Tg检查，或者增强CT等进一步检查。

3.4 CT、MRI检查

CT、增强CT以及MRI检查对诊断评估复发转移病灶、协助确定手术或外照射治疗计划时具有一定价值。其优势包括：①结果受检查医师的影响较超声小，且解剖图像较超声直观，更便于手术前准确定位；②增强CT诊断颈部复发灶的准确性与超声接近，其特异性优于颈部超声(94.80% vs 89.70%)［59］；③能显示超声无法探及部位的转移灶，如纵隔和咽旁淋巴结等；④可评估甲状腺残留状况，以及肿瘤侵及相邻结构如气管和食管等情况。由于增强CT检查可能对后续的131I治疗产生影响，故对近期需要行131I治疗的DTC患者，可考虑以MRI代替增强CT检查。

3.5 PET和PET/CT检查

PET和 PET/CT检查主要用于：①血清Tg水平持续增高(＞10 ng/mL)而131I-WBS阴性时，协助寻找和定位病灶；②对侵袭性或转移性DTC患者，评估及监测病情。由于炎性淋巴结、切口肉芽肿及肌肉活动度增加等因素可能导致18F-FDG PET假阳性结果，因此，对18F-FDG PET阳性显像部位，宜通过细胞学和组织学等其他检查手段进一步确认是否为DTC病灶。

3.6 病理学诊断

对临床考虑DTC复发或转移的患者可在治疗前应用FNA或手术切除标本明确诊断。诊断内容包括：①尽量明确不同类型甲状腺癌的组织学亚型。②对手术切除标本应明确受累脏器、肿瘤大小、肿瘤侵及范围、淋巴结受累情况、血管及神经侵犯情况。③明确复发转移灶病理学诊断与原发灶病理学诊断是否一致。④不能明确组织学类型的细胞学或组织标本需行免疫组织化学或分子病理指标检测协助诊断，确定起源的免疫组织化学指标包括CK、Tg、TTF-1、TTF-2、PAX-8、Syn、CgA、Calcitin和CEA等，确定良、恶性的免疫组织化学指标包括CK19、galectin-3、CD56、HBME-1、E-cadherin、p27、cyclinD1、p53和Ki-67。对于FNA不能明确病变性质的标本，建议做GNA基因突变、BRAF基因突变、RET/PTC基因重排、PAX8/PPARγ基因重排、PI3KCA基因突变、TERT基因突变、p53基因突变和CTNNB1基因突变检测辅助诊断；对于手术切除组织学类型明确的标本，建议针对PTC检测Braf基因突变、RET/PTC基因重排、NRAS基因突变，针对FTC检测NRAS基因突变及PAX8/PPARγ基因重排，针对低分化癌检测Braf基因突变。RET/PTC基因重排、NRAS基因突变、p53基因突变、PI3KCA基因突变、TERT基因突变和CTNNB1基因突变。⑤建议同时检测原发灶及复发或转移灶相关基因改变。

4 复发转移性DTC的多学科综合治疗

对于复发转移性DTC的首选治疗方案依次为手术切除、对可摄取131I的病灶行131I治疗、外照射治疗、L-T4抑制治疗下的随诊观察、试验性治疗(如靶向药物、射频消融及经皮超声引导乙醇注射)等。

4.1 复发转移性DTC的外科处置

4.1.1 颈部复发或转移

颈部复发或转移是临床最常见的问题，对于先前未发现的有临床意义的持续性或复发的肿瘤及淋巴结转移，应采取广泛、彻底地切除［治疗性颈侧和(或)中央颈部淋巴结清扫术］，并保留重要器官或结构的功能。如在先前手术过的部分出现复发，常因出现手术野广泛瘢痕而无法行广泛的切除，临床实际中则很可能只能行限制性或针对性的病变切除。建议寻找对甲状腺手术有丰富经验的外科医师完成手术。

4.1.2 甲状腺床区局部复发

建议行补充全甲状腺切除术。对于局部已侵犯上呼吸道和上消化道者，如果技术条件允许，应行手术加131I治疗和(或)外放疗，其转归决定于是否能完整的切除肿瘤灶并保留患者相关生理功能；当肿瘤侵入气管深层甚至管腔时，需行气管切除吻合术或喉咽食管切除术。对无法切除、有窒息或有明显咯血症状的患者应行局部姑息性手术如气管切开造瘘术或胃造瘘术，这样可为后期的放疗或姑息性手术治疗做准备。

4.1.3 远处转移病灶

对于单发、孤立的远处转移病灶仍可以行病灶切除，特别是病灶较大时尽量手术切除。即便不能完全切除，姑息性手术对于避免重要区域如中枢神经系统受累亦有价值。

选择再次手术时，始终要在手术风险和获益即减少医源性损伤与降低肿瘤复发和死亡风险间做平衡。再次手术时永久性甲状旁腺功能低下、永久性喉返神经损伤的发生率均明显较初次手术高，分别高达9.00%和17.80%［60］。复发转移性DTC的外科手术，优选在甲状腺专科中心或专业组，由有丰富临床经验的甲状腺专科医师进行手术，有时需胸外科、血管外科、眼耳鼻喉科、骨肿瘤科、整形外科、ICU的多科协作。有研究表明，少量小的淋巴结等复发病灶常常在多年的随诊中没有变化，并且未发现因此类复发导致的死亡率增加［61-62］。因此，如果位于中央区、颈侧区<1 cm的可疑淋巴结，可随访观察，如果病灶长大或威胁关键结构时应考虑给予手术干预。

4.2 131I治疗

4.2.1 适应证

①DTC局部复发、转移或远处转移病灶，无法手术切除，但具备摄131I功能；②随访中血清Tg水平持续增高(＞10 ng/mL)，而影像学检查未明确发现有转移病灶，可经验性给予131I治疗，如Rx-WBS发现DTC功能性转移病灶或血清Tg水平下降，则可重复131I治疗［63］；③DTC转移灶范围较大、数目较多，预计单一131I治疗难以达到临床治愈，或病灶虽具备摄131I功能，但经多次清灶治疗(如累积治疗剂量超过600 mCi)后未见显效，亦无进展的患者可考虑包括131I治疗在内的综合治疗措施，如辅以外照射治疗、化疗等。

131I治疗疗效与转移灶摄取131I的程度和131I在病灶中的滞留时间直接相关，还受到患者年龄、转移灶大小和部位以及病灶对131I的辐射敏感性等因素的影响。但位于某些特殊部位的转移灶(如颅内、脊髓旁、气道内和性腺旁转移等)，即使病灶显著摄取131I，也应优先考虑手术或其他综合治疗，在综合评估安全性后可考虑行131I治疗，为防止因病灶炎性水肿导致或加重压迫症状，可考虑联合应用糖皮质激素治疗。

4.2.2131I治疗方案

4.2.2.1131I治疗前临床评估

对复发转移性DTC患者131I治疗前应进行临床评估，权衡131I治疗给患者带来的获益与承担的辐射风险等，以权衡利弊，为患者选择最佳的个体化综合治疗方案。具体包括：①患者病史(包括合并其他基础疾病的情况)及体征；②患者的治疗史及疗效评价，应包括累积的131I治疗剂量以及治疗相关不良反应的发生情况；③辅助检查包括血常规、肝肾功能、甲状腺功能及TSH刺激后的Tg水平、其他相关的影像学检查(超声、CT、MRI或18F-FDG PET检查等)。

此外，近年来，分子特征在131I治疗前评估中的意义研究已取得了初步的结果，有研究发现，PTC原发灶的BRAFV600E基因突变与其远处转移灶的摄131I能力下降有关，因此，对于已经存在或怀疑存在远处转移的PTC患者，可预先检测BRAFV600E等基因突变情况，以辅助预测患者远处转移的131I摄取、治疗疗效及预后［64］。

4.2.2.2131I治疗前准备

131I清灶治疗前需要升高TSH水平。血清TSH＞30 mIU/L可显著增加DTC病灶对131I的摄取。升高TSH可通过两种方式实现：

①升高内源性TSH水平：停用L-T4至少2～3周，使血清TSH水平升至30 mIU/L以上；②使用重组人TSH(recombinant human thyrotropin，rhTSH)：无需停用L-T4，每日肌肉注射rhTSH 0.9 mg，连续2 d。该方法尤其适用于老年DTC患者、不能耐受甲状腺功能减退患者和停用L-T4后TSH升高无法达标者。

131I清灶治疗前可进行Dx-WBS，其作用为：①了解摄取131I的复发转移病灶的部位、大小、数量及131I摄取程度；②协助估算131I治疗剂量。131I清灶治疗前要求患者低碘饮食(碘摄入量<50 μg/d)至少1～2周，避免使用含碘造影剂和药物(如胺碘酮等)。

4.2.2.3131I清灶治疗剂量

对于单次131I清灶治疗的剂量尚有争议。经验治疗剂量为3.7～7.4 GBq(100～200 mCi)。还有另外两种方法确定治疗剂量：

①根据血液和全身的辐射耐受上限计算治疗剂量。建议明确标准为：骨髓的吸收剂量低于200 cGy，及48 h后体内滞留量低于120 mCi，如弥散性肺转移患者48 h后体内滞留低于80 mCi。②根据肿瘤病灶的辐射吸收剂量(80 Gy)计算剂量［65］。目前尚无前瞻性研究说明何种确定治疗剂量的方法为最佳，现临床最常用的为经验性治疗剂量确定法。

4.2.2.4 围131I清灶治疗期的处理

131I清灶治疗对DTC病灶、邻近组织和其他可摄131I的正常组织器官形成直接辐射损伤，导致不同程度的放射性炎性反应。对于131I治疗期间服用酸性药物或食物能否减轻唾液腺的辐射损伤尚有争议。服131I后如出现唾液腺肿痛的患者可给予糖皮质激素以减轻症状。如DTC病灶数目较多、范围较大时，在131I治疗的同时可考虑应用糖皮质激素，以减轻靶病灶的放射性炎性反应。尤其是对于DTC脑转移灶，给予131I的同时应用糖皮质激素，并密切观察脑水肿病情的变化，给予相应的治疗。合并其他慢性疾病和(或)高龄DTC患者，应密切观察基础疾病的变化并及时处理。

131I清灶治疗后2～10 d进行Rx-WBS，以预估131I治疗效果以及后续清灶治疗的必要性。首次131I清灶治疗应在131I清甲后至少3个月后进行。重复131I清灶治疗宜间隔4～8个月。

4.2.3131I治疗疗效评估

131I清灶治疗6个月后，可进行疗效评估。评估手段包括血清Tg测定、131I –WBS及其他影像学检查，如超声、CT、MRI或PET显像等。治疗有效的征象包括：在无TgAb干扰的情况下，随着血清Tg持续下降，131I–WBS显示转移灶减少、浓集范围缩小或程度减淡；其他影像学检查显示转移灶减少或缩小等。需要指出的是，临床中应将上述指标与患者具体情况相结合进行综合判断。如判定为治疗有效，可重复131I清灶治疗。

4.2.4131I治疗终止指征

①复发转移性DTC经131I治疗后肿瘤达到“完全缓解”；②临床或影像学证据提示为RAIR-DTC或碘抵抗性DTC；③复发转移病灶接受131I治疗之外的其他治疗方案可获得更大收益者；④伴有严重心血管疾病、肝肾功能障碍、其他严重并发症如出现粒细胞缺乏、严重全血细胞减少等或预期生存期不足6个月者；⑤妊娠期、哺乳期及计划短期内(6个月)妊娠者不宜行131I治疗。

4.2.5131I治疗的安全性问题

131I治疗属于相对安全的治疗方法［66］，目前尚无前瞻性研究确定131I治疗剂量的上限(包括单次剂量及累积剂量)。但回顾性统计分析显示，随着131I治疗次数增多和累积剂量加大，出现辐射不良反应的风险也会增高。较常见的不良反应包括唾液腺损伤、龋齿、鼻泪管堵塞或胃肠道反应等［67-68］。131I治疗引起的骨髓抑制和肾功能异常较为罕见，可通过治疗前、后监测血常规和肾功能及时发现，并通过相应的对症治疗改善。关于131I治疗与继发性恶性肿瘤的关系尚无一致结论［69-70］。尽管目前尚无足够的证据表明131I治疗会影响生殖系统，但建议女性在131I治疗后6～12个月内避免妊娠。

4.3 TSH抑制治疗

TSH抑制治疗的原理为：DTC是TSH依赖性肿瘤，TSH能够刺激表达TSH受体的DTC细胞生长。手术后应用甲状腺激素将TSH抑制在正常低限或低限以下、甚至检测不到的程度，一方面补充DTC患者所缺乏的甲状腺激素，另一方面抑制DTC细胞生长［71］。

TSH抑制水平与高危DTC的复发、转移和癌症相关死亡关系非常密切，高危DTC患者术后TSH抑制至＜0.1 mIU/L时，肿瘤的复发、转移概率显著降低［72-73］。因此，复发转移性DTC患者TSH抑制的目标值宜设为＜0.1 mIU/L［46］。但是，长期使用超过生理剂量的甲状腺激素，会造成亚临床甲亢。特别是当TSH需长期维持在＜0.1 mIU/L时，可能会加重患者的心脏负荷和心肌缺血(老年者尤甚)，引发或加重心律失常(特别是心房颤动)，引起静息心动过速、心肌重量增加、平均动脉压增大、舒张和(或)收缩功能失调等，甚至导致患者因心血管病相关事件导致的住院和死亡风险增高。对于绝经后妇女，长期TSH抑制可能增加骨质疏松症的发生率，并可能导致其骨折风险增加［74-76］。对于TSH抑制治疗不良反应风险较高者(如合并心脏疾病、老年、绝经后妇女、伴发其他严重疾病等)，应制定个体化的TSH抑制治疗目标，将TSH抑制至接近达标的最大可耐受程度，并予以动态评估，同时预防和治疗心血管和骨骼系统的相应病变。

TSH抑制治疗用药首选L-T4口服制剂。干甲状腺片中甲状腺激素的剂量和T3/T4的比例不稳定，可能带来TSH波动，因此，不建议在长期抑制治疗中作为首选药物［46］。L-T4的起始剂量因患者年龄和伴发疾病情况而异。年轻患者直接启用目标剂量；50岁以上的患者，如无心脏病及其倾向，初始剂量50 μg/d；如患者有冠心病或其他高危因素，初始剂量12.5～25.0 μg/d，甚至更少，增量更缓、调整间期更长，并严密监测心脏状况。L-T4最终剂量的确定有赖于血清TSH的监测。L-T4剂量调整阶段，每4周左右测定TSH，达标后1年内每2～3个月、2年内每3～6个月、5年内每6～12个月复查甲状腺功能，以确定TSH维持于目标范围。

早餐前空腹顿服L-T4最利于维持稳定的TSH水平［77］。如有漏服，应服用双倍剂量，直至补足全部漏服剂量。部分患者需要根据冬、夏季节TSH水平的变化调整L-T4用量(冬增夏减)。

需要特别指出的是：某些低分化DTC和未分化甲状腺癌，由于不表达TSHR，其生长、增殖并非依赖于TSH的作用，对此类患者，即便将TSH抑制到很低的水平，仍难以减缓病情进展［78］，所以仅需给予甲状腺激素替代剂量。

有关复发、转移性甲状腺癌患者经再次治疗干预后的TSH抑制治疗，应依据对其治疗后动态评估及风险分层进行相应的调整。

4.4 复发转移性DTC的外照射治疗

4.4.1 适应证

①手术切缘有残留者，尤其不摄取131I的患者；②术后残存病灶较大，虽然吸收131I，但不足以达到治疗剂量者；③无法手术切除患者；④无法手术切除的复发或转移患者。

4.4.2 外照射治疗方案的制定

4.4.2.1 靶区的制定

靶区的制定应根据肿瘤病理类型、病变范围、淋巴结受侵犯等情况具体而定，目前对于外照射最优的照射范围仍存在争议［79］，主要有两方面意见：①小野照射，主要包括残存或可能残存的肿瘤区；②大野照射，包括甲状腺瘤床区和区域淋巴引流区。临床实际工作中也可根据患者综合情况进行适当调整。

4.4.2.2 外照射技术的选择

根据患者一般情况、治疗单位的具体情况而定，但已有多项随机研究证明，头颈部肿瘤放疗时，使用调强放疗技术可以明显降低治疗的不良反应、改善生活质量［80-81］。因此，如果条件允许，应该尽可能选择三维放疗技术，以期能更好地保证靶区治疗剂量、同时保护正常组织。

4.4.2.3 外照射的剂量

应根据患者一般情况、外照射技术的选择、治疗耐受等因素综合考虑，剂量范围50～70 Gy，以下仅做参考：

①选择性治疗区或低危区：50～54 Gy；②高度可疑受累区：54～63 Gy；③切缘病理阳性区：63～66 Gy；④肉眼残存区域：66～70 Gy；⑤邻近重要组织器官限量：脊髓最高剂量≤45 Gy、喉最高剂量≤70 Gy(喉区域不应有剂量热点出现)。

目前对于外照射的剂量、分割尚无统一意见。可以采用大分割短疗程，也可以采用常规分割。如果放疗目的是为了控制肿瘤生长，剂量可达45～60 Gy，每次分割剂量为1.8～2.0 Gy/次。如果是为了减轻疼痛等症状，剂量可采用30 Gy，分割剂量3 Gy/次。

再程放疗需慎重选择，必须考虑首程放疗的范围、邻近重要组织器官的受量等因素。

4.4.3 外照射的不良反应

主要包括急性期反应和晚期损伤，常见的有急性黏膜、皮肤反应、喉水肿、吞咽困难和颈部纤维化等。纵隔转移放疗可能产生放射性脊髓炎、放射性肺炎，而骨盆转移放疗产生放射性骨髓抑制、放射性肠炎等。在给予较高剂量的外照射治疗时，可通过积极的护理支持治疗、合理缩小照射范围、使用三维的外照射技术等提高对转移灶的局部控制，尽可能降低治疗不良反应的发生率。

4.5 RAIR-DTC的处置

确定为RAIR-DTC者，主要处置方案为手术切除、外照射治疗，部分可通过适当的干预措施提高或恢复复发转移灶摄取131I能力、分子靶向治疗以及TSH抑制治疗下随诊观察等。

4.5.1 提高复发转移灶摄取131I能力的干预措施 严格禁碘、rhTSH及碳酸锂的应用均有助于提高复发转移灶的摄取131I能力。

碳酸锂通过阻断TSH对甲状腺腺苷酸环化酶的作用延缓碘从甲状腺排出，延长其停留时间。碳酸锂可一定程度提高RAIR-DTC术后残留甲状腺摄取131I的功能，延长131I在残留甲状腺的有效半衰期，增加残留甲状腺组织131I吸收剂量。常用剂量为750 mg分3次口服或1 000 mg分4次口服，或按体质量 10 mg/kg。一般认为碳酸锂阻止甲状腺激素释放的有效血药浓度为0.6～1.2 mmol/L，不同个体服药后血药浓度差异较大，因此，需经常监测患者的血药浓度并据此调整碳酸锂用量［82］。

4.5.2 诱导分化治疗

4.5.2.1 复发转移性DTC131I治疗后失分化原因

目前认为引起RAIR-DTC细胞失分化的原因有：①经131I治疗后，未被杀死的DTC细胞的代谢过程都可能因辐射作用的影响发生改变，特别是Tg的合成和碘代谢易受影响，从而失去摄碘能力；②在131I治疗前就可能存在具有不同摄碘能力的肿瘤细胞克隆，131I治疗选择性地杀死摄碘能力强的细胞，而摄碘能力差的转移灶DTC细胞的形态和功能均发生明显的改变，细胞摄取131I的功能明显减低，是影响DTC患者预后的主要原因之一；③未经甲状腺全切手术或未经131I去除术后残留甲状腺组织的DTC患者，常会出现局部或远处转移灶肿瘤细胞失分化程度高于原发灶的现象；④随着年龄的增加，失分化转移灶的发生率也逐渐增加，65岁以上高达40%。

4.5.2.2 维甲酸诱导再分化

维甲酸是维生素A的生物活性代谢产物，对多种肿瘤有抑制细胞增生和诱导细胞分化的作用。维甲酸治疗可使失分化的RAIR-DTC细胞恢复摄131I功能，其辅助131I治疗的有效率为30%～40%［83］。常用剂量为1.0～1.5 mg/(kg·d)，疗程为1.5～3.0个月。不良反应有皮肤黏膜损伤、肝功能受损、血脂升高、白细胞升高以及神经系统症状等，减量或暂停治疗后大多可获得缓解。

4.5.2.3 PPAR-γ激动剂

可通过抑制细胞周期进展、促进细胞凋亡而发挥抗肿瘤作用，还可通过诱导分化、促进摄碘而增加RAIR-DTC对131I治疗的敏感性［84］。罗格列酮增加甲状腺癌组织摄碘能力的效应与PPAR-γ的表达水平相关［85］。推荐剂量为15 mg/次，每天2次，疗程3个月。

4.5.2.4 司美替尼

为MAPK激酶MEK1、MEK2的抑制剂，可有效增加病灶对131I的摄取及滞留，尤其是伴有RAS基因突变的患者［86］。用量为每次75 mg，每天2次，连续用4周。有望通过提高患者的肿瘤病灶摄碘能力后再次联合131I治疗，达到缓解病情的目的，为逆转部分DTC患者的131I治疗抵抗带来了新的希望。

4.5.3 分子靶向药物治疗(多激酶抑制剂)

细胞膜上的酪氨酸激酶受体(tyrosine kinase receptors，TKRs)的基因突变和异常表达及其下游激酶路径的异常激活，是甲状腺癌发生进展的重要机制。一些基因突变能够引起细胞内激酶通路的持续激活，从而影响细胞的生长、凋亡和转移等，最终参与肿瘤的发生发展。如PTC中的RET/PTC基因重排和BRAF基因突变，FTC中的RAS、PTEN和PPAR/PAX8基因突变，ATC中的RAS和BRAF基因突变，以及MTC中的RET基因突变等。阻断他们就可能直接抑制肿瘤生长和(或)通过阻断肿瘤新生血管生成而间接抑制肿瘤生长，这使他们成为新型治疗方法的潜在靶点，而酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)就是针对这些靶点发挥作用的一类药物。事实上，激酶抑制剂(kinase inhibitors，KIs)这一术语更为确切，因为这类小分子药物中的大多数并非选择性作用于TKRs，也针对TKRs下游通路中的多种激酶如RAS、RAF和MEK等发挥作用。

4.5.3.1 适应证

手术、131I以及TSH抑制治疗无效或存在治疗禁忌的进展性复发或转移性DTC患者可考虑接受分子靶向药物治疗。

4.5.3.2 治疗方法

应用于复发转移性DTC的分子靶向治疗药物涵盖多激酶抑制剂、选择性激酶抑制剂等多种药物，其中，索拉非尼是该领域内第一个完成Ⅲ期临床研究的药物。研究结果提示索拉非尼能显著改善患者的PFS［87］。美国FDA在2013年11月22日增加了该药物的适应证，批准其用于治疗进展期RAIR-DTC。

在药物使用方法上，大多数临床试验采用400 mg/次，每天口服索拉非尼2次［88-90］。初步研究显示，应用低剂量(200 mg/次，每天2次)索拉非尼亦可获得疗效，且不良反应相对较轻，提高了患者的依从性并降低了医疗费用［91］。

4.5.3.3 疗效评价

4.5.3.3.1 实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)

RECIST 1.0对靶病灶的评价标准为：

①CR：所有靶病灶消失；②部分缓解(partial response，PR)：以基线值的靶病灶的最长直径和为基础，靶病灶的最长直径和至少下降30%；③疾病进展(progressive disease，PD)：以治疗以来的靶病灶最小的最长直径和为基础，靶病灶的最长直径和至少上升20%，或者出现一个或多个新病灶；④疾病稳定(stable disease，SD)：以治疗以来的最小的最长直径和为基础，靶病灶直径和没有缩小达到PR的标准，也没有增长达到PD的标准，而介于两者之间时为SD。

RECIST 1.1在 RECIST 1.0的基础上做了一些改进，具体如下：每个器官最大测量病灶数从5个减到2个，总测量病灶数从10个减到5个；测量淋巴结时用短轴测量而不是长轴，且病理性淋巴结的短轴≥10 mm到<15 mm认为是不可测量病灶；溶骨性或混合性骨转移瘤若有可被CT或MRI测量的软组织病灶，并且达到了可测量标准则被认为是可测量病灶；FDGPET/CT也被用来检测新病灶以决定是否达到PD标准［92］。

RECIST还存在一定的局限性，主要包括：①<1 cm的病灶和成骨性骨病灶仍被认为是不可测量病灶；②由于内部坏死而造成空洞，但大小没有变化的病灶和由于出血或坏死而造成的在病灶大小上矛盾性增长的情况难以评估。

4.5.3.3.2 Tg

由于RECIST的客观缺陷，Tg在疗效评价中的价值一直是业界关注的焦点之一。研究发现，多数患者在接受治疗后1个月，Tg即可降到治疗前的一半，且该变化和影像学应答具有良好的相关性，其变化幅度显著，且发生时间早于影像学变化，可视为对RECIST的补充和佐证［93］。

4.5.3.3.3 PET/CT

18F-FDG PET/CT在RAIR-DTC分子靶向治疗中的应用价值主要在于早期疗效评估。研究表明，在治疗前和治疗后1个月进行18F-FDG PET/CT检查，应用 SUV变化可以进行早期疗效评估，可能有助于治疗方案的调整。因为研究数据十分有限，18F-FDG PET/CT在这一治疗方案中的作用有待进一步研究。

4.5.3.4 终止治疗指征

①R A I R-D T C 患者经分子靶向治疗后RECIST疗效评价仍判定为PD；②RAIR-DTC患者经分子靶向治疗后Tg未见下降或反而上升；③治疗过程中因出现严重的药物不良反应而不能耐受继续治疗者。

5 复发转移性DTC的随访

5.1 血清Tg在随访中的应用

对已明确为DTC复发或转移的患者，治疗后定期检测血清Tg水平可用于评估疗效及预后。治疗后血清Tg水平下降是治疗有效的重要征象。

DTC随访中的血清Tg测定应包括TSH抑制状态下和TSH刺激后的Tg测定。由于TSH抑制状态下肿瘤细胞分泌Tg的能力可能也会受到抑制，故为更准确地反映病情，应通过停用L-T4或应用rhTSH的方法，使血清TSH水平升高至>30 mIU/L之后再进行Tg检测，即TSH刺激后的Tg测定［94］。对TgAb的存在干扰了Tg检测的患者的随访，须同时监测Tg和TgAb水平的变化，此时，TgAb持续存在或增高也提示可能仍有腺体或病灶残留、肿瘤复发［95-96］。研究显示，经131I治疗后，伴或不伴有自身免疫性甲状腺炎患者TgAb转阴的中位时间分别是10.4和9.0个月，且131I治疗前的TgAb水平对其转阴时间有显著影响，TgAb水平越高清除越慢［97］。

由于不同种Tg检测试剂的测定结果可能存在较大差异，故随访中应采用同种检测试剂检测血清Tg，且应同时检测TgAb。TgAb的存在会降低通过化学发光免疫分析方法检测血清Tg的测定值，从而影响通过Tg监测病情的准确性［98］。此外，如果DTC细胞的分化程度低，不能合成和分泌Tg或产生的Tg有缺陷，则无法用Tg进行随访［99］。

5.2 131I-WBS在随访中的应用

对已明确为DTC复发或转移的患者，经131I清灶治疗后Rx-WBS显示病灶数目减少、浓集范围缩小或程度减淡，同时伴有患者血清Tg水平下降，是治疗有效的重要征象。对于复发转移性DTC患者长期随访中Dx-WBS的应用，目前认为其价值有限，不作为常规推荐。

对于随访过程中出现不明原因的血清Tg升高而Dx-WBS未发现异常摄碘性病灶即Tg(+)131I(-)的患者，如果血清刺激性Tg水平＞10 ng/mL，可考虑行18F-FDG PET定位病灶，FDG阳性的高糖代谢病灶通常不摄碘，患者往往无法从131I治疗获益而改变其不良预后，此时应考虑131I之外的其他治疗如手术、放疗或靶向治疗等［100］；如未发现FDG阳性病灶，且监测Tg或TgAb水平呈持续、快速增高趋势，提示患者Tg自发下降的概率极低［101］，此时应考虑给予患者经验性131I(100～200 mCi)治疗，以达到进一步定位病灶及治疗的作用，这种方法可帮助约50%的Tg(+)131I(-)DTC患者定位病灶［102］。

5.3 超声检查在随访中的应用

超声是主要的疗效评估、随访监测手段，所有甲状腺癌首次治疗后或复发转移性甲状腺癌治疗后均宜进行超声检查并评估治疗效果。

评估内容包括：①外科手术切除范围是否达到术前预期目标(残余或复发病灶的切除和颈部淋巴结清扫)；②131I治疗是否成功(残余腺体的大小，转移病灶是否存在及治疗前、后变化)；③射频或酒精治疗、内分泌治疗、外照射治疗、化学治疗、靶向治疗后局部病灶变化；④局部侵犯及远处转移病灶(气管、食管、肝、肾、骨骼、皮肤、皮下等)的治疗效果评估。

评估时间目前没有严格规定，依据原发肿瘤的AJCC TNM分期、病灶部位、治疗方案不同，超声评估的时机和随访频率不同［5］。因手术、放疗等会引起局部软组织肿胀，影响超声评估效果，因此，对于仅行残余腺体及复发病灶切除的患者应在术后2～4周评估，因此时局部软组织肿胀已消失；进行了颈侧淋巴结清扫的患者宜在术后4周评估［103］；进行了外照射治疗的患者应在4～6周评估；131I治疗患者宜在治疗后4～6个月评估［5］；进行酒精注射或射频消融在治疗后立即评估，并在3～6个月应随访［104］。

腺体和淋巴结大小的评估最好采用体积评估法：1/6×π×D1×D2×D3［105］。比较治疗前、后体积变化。转移淋巴结或局部及远处转移病灶治疗有效时，表现为体积缩小、内部回声增多、减低、轮廓模糊、血流信号减少至消失；当淋巴结体积增大、血流信号增多，高度怀疑治疗无效或疾病进展［105-106］。特别是酒精注射治疗或射频消融治疗后，彩色多普勒和超声造影可帮助明确病灶内部血流情况是否已经减少。如减少或消失则治疗有效［107］。清甲成功则腺体减小至消失或血流信号较之前明显减少或消失。

5.4 18F-FDG PET、CT、MRI在随访中的应用

目前不推荐在DTC随访中常规使用18F-FDG PET，但在下述情况下可考虑使用［108］：①血清Tg水平增高(＞10 ng/mL)而131I-WBS阴性时，协助寻找和定位病灶；②对RAIR-DTC，评估及监测病情；③对侵袭性或转移性DTC者，评估及监测病情。

当怀疑DTC复发或转移时，可考虑施行CT或MRI加以确诊。如进行后续的131I治疗，则检查时尽量避免使用含碘造影剂；如因检查需要使用了含碘造影剂，则可间隔1～2个月后再考虑行131I治疗［109］。对复发转移性DTC行131I清灶治疗后的患者，定期复查CT或MRI可辅助评估疗效，检查时间间隔为6～12个月。

缩写注释

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