他汀类药物致急性冠脉综合征患者肝功能异常情况观察

田俊萍，王鸿，陈步星，徐晓薇

(1首都医科大学附属北京天坛医院，北京100050;2航天中心医院)

大量研究表明，动脉粥样硬化血管疾病患者持续应用他汀类药物可显著降低血管事件的发生率［1～4］。肝损害是他汀类药物常见的不良反应之一，成为临床医生和患者担忧的问题。2013年2月～2014年2月，我们观察了他汀类药物致急性冠脉综合征(ACS)患者肝功能异常的情况，并分析其相关因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入选标准:①明确诊断急性心肌梗死或不稳定型心绞痛;②经冠状动脉造影或其他影像学方法证实患有冠心病。排除标准:①既往有明确的肝脏疾病者;②入院时有肝功能异常;③合并感染、发热、严重心力衰竭、肾功能不全;④年龄＜25岁;⑤他汀类药物过敏;⑥未获得知情同意;⑦无肝功能随访资料。回顾性分析于首都医科大学附属北京天坛医院心内科CCU病房收治符合上述标准的ACS患者370例，入院后均接受正规治疗;服用瑞舒伐他汀174例，阿托伐他汀161例，辛伐他汀26例，普伐他汀7例，氟伐他汀2例。

1.2 方法

1.2.1 肝功能异常判断 肝功能异常以ALT升高＞3 倍正常上限作为诊断标准［5～7］，并记录出现时间。

1.2.2 相关资料收集 收集患者的姓名、性别、年龄、诊断、冠心病史、吸烟史、饮酒史、合并疾病、他汀类用药情况，记录患者入院时的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、肝功能、CK、CK-MB、尿酸(UA)、肌酐(Cr)、血糖、血脂、B型尿钠肽(BNP)，以及调整药物治疗情况。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS16.0统计软件。计量资料以±s表示，采用t检验;计数资料以率表示，采用χ2检验;肝酶变化与各因素间的相关分析采用Pearson相关分析法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝功能异常患者的情况 370例ACS患者中，肝功能异常33例(8.9%)。其中男31例、女2例，年龄(57.9±10.7)岁，均为无症状性肝功能异常;服用瑞舒伐他汀17例、阿托伐他汀13例、辛伐他汀2例、氟伐他汀1例，用药物后(6.1±1.4)d出现。既往有冠心病3例、高血压22例、糖尿病11例、脑血管病22例、脂质代谢异常11例、脂肪肝4例、服用他汀类药物3例，吸烟22例、中重度饮酒5例;CK(790.8 ±779.3)U/L，CK-MB(60.7 ±60.1)U/L;Cr(71.3 ±17.0)μmol/L，UA(339.9 ±109.8)μmol/L;BNP(86.0 ±82.2)pg/mL。

2.2 肝功能异常相关因素分析结果 337例肝功能无异常者中男性占67.4%，33例肝功能异常者男性占93.9%，P＜0.01;他汀类药物致ACS患者肝功能异常相关因素分析结果，见表1。

2.3 肝功能异常处理结果 33例肝功能异常者中，他汀药物停用8例、减量5例、改普伐他汀14例、继续应用6例，均加用水飞蓟素。10例改普伐他汀者调整药物后天2～8 d，ALT、AST显著下降，其中2例随访2个月再次加用阿托伐他汀，复查肝功能正常。

表1 他汀类药物致ACS患者肝功能异常相关因素分析结果

3 讨论

他汀类药物上市后监测发现肝功能异常发生率为1%，多数发生在开始服药的3～6个月内，且停药后可逆转［8］。本研究ACS患者服用他汀类药物后肝功能异常发生率达8.9%，明显高于国内外相关报道［8～11］。然而，也有研究得出他汀类药物在肝功能异常患者应用是安全的［12］。本研究发现，肝功能异常多发生在服药6.1 d，患者无自觉症状;随访部分患者发现在他汀类药物停用、减量或改为普伐他汀后加用水飞蓟素治疗4.4 d，肝功能指标明显下降;而且，2例2个月时再次加用阿托伐他汀，复查肝功能正常，说明他汀类药物应用是安全的。

目前，他汀类药导致肝功能异常的确切机制仍不清楚，可能有药物间的相互作用［13～15］。一些学者认为，他汀类药对细胞色素P(CYP)450酶系统的诱导作用是主要原因。除普伐他汀外，所有他汀类药物经CYP450代谢，与ACS患者常规服用的氯吡格雷存在竞争性抑制作用和过度消耗CYP3A4［13］，可能是本研究ACS患者肝功能异常发生率增多的原因之一;另外，他汀类药物可引起肝细胞膜脂质成分改变，肝细胞膜对肝酶通透性增高，从而出现肝酶升高［6］。

本研究发现，肝功能异常者男性患者高发，可能与ACS在男性高发及饮酒有关;而Zhang等［11］研究未观察到肝功能异常与性别相关，却发现与年龄(≥65岁)相关。本研究未观察到与年龄的相关性，与Koren等［10］的研究一致，也可能与样本量少、缺乏对照、未能进行年龄分层等有关。总之，ACS患者服用他汀后无症状性肝功能异常发生率较高，男性患者多见;调整治疗方案后肝酶可明显下降。

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