血清同型半胱氨酸、脂蛋白(a)和超敏C反应蛋白联合检测对脑梗死患者的临床意义

王立秋 殷昌斌 李家伟

(首都医科大学附属北京潞河医院检验科，北京101101)

脑梗死是老年人常见的脑血管病之一，由于局部脑组织区域血液受各种因素影响导致血液供应障碍，继而形成局部血栓，使脑组织缺血、缺氧、病变坏死，从而引发一系列的神经功能缺失症状。近年来，有研究者［1］认为同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)、脂蛋白(a)［lipoprotein(a)，Lp(a)］和超敏 C-反应蛋白(high sensitive C-reactive protein，hs-CRP)可能是形成动脉粥样硬化目前研究资料显示发生脑梗死的最直接原因之一是颈动脉粥样硬化(cadtidarterioscterosis，CAS)的独立危险因素，因而人们逐渐广泛认识这些危险因素。本研究通过观察首都医科大学附属北京潞河医院临床病例，探讨血清HCY、Lp(a)和hs-CRP联合检测与脑梗死的关系和临床诊断意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究选取首都医科大学附属北京潞河医院神经内科2013年1月至2013年12月因脑梗死入院患者共183例，其中男性106例，女性77例，年龄40～80岁，平均年龄(64.5±9.4)岁。脑梗死组选取标准依据1996年第4届全国脑血管疾病会议［2］制定的诊断标准，经头颅CT或磁共振证实，均为首次发病1周内患者;排除标准:①患有严重心脏病、肝病和肾脏疾病，肿瘤和感染性疾病;②近期服用影响血清HCY的药物，如叶酸、B12、避孕药;③入组患者采血前2周使用抗凝纤溶药物。对照组为同时期来本院进行常规健康体检者163例，其中男性91例，女性72例，年龄57～80岁，平均年龄(64.2±5.5)岁，并且均无心脏、肝脏、肾脏等重要脏器疾患，肝功能、肾功能均正常，既往均无心脑血管病史。

1.2 检测方法

观察组患者均在清晨空腹状态下抽取静脉血3 mL;对照组于体检当日清晨空腹状态下抽取静脉血3 mL，所有抽取到的血待血液凝固后3 000 r/min离心10 min分离出血清，分别检测血清HCY、Lp(a)和hs-CRP含量。

1.3 检测仪器及试剂

本实验使用日立7600-110全自动生化分析仪(日本)进行检测。HCY检测试剂由北京豪迈生物工程有限公司生产，使用循环酶法检测。Lp(a)检测试剂由上海申索佑福医学诊断用品有限公司生产，使用胶乳凝集反应法检测。hs-CRP检测试剂由德赛诊断系统(上海)有限公司生产，使用颗粒增强免疫透射比浊法检测。

1.4 判断标准

根据SPSS17.0统计学软件中ROC曲线分析，确定本组资料HCY，Lp(a)，hs-CRP最佳临界值。大于最佳临界值结果判断为阳性。

1.5 统计学方法

数据处理采用SPSS17.0统计学软件进行统计，计量资料采用均数±标准差(±s)表示，各组间数据进行t检验，以ROC曲线得到的最佳临界值作为HCY、Lp(a)和hs-CRP测定结果的阳性界值。使用ROC曲线确定Hcy、Lp(a)和hs-CRP诊断脑梗死的特异度、灵敏度、阳性预测值和阴性预测值。以 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

脑梗死组和健康体检组性别、年龄构成等一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，两组具有可比性。

2.2 脑梗死组和正常对照组血清HCY、Lp(a)、hs-CRP比较

脑梗死组患者血清HCY为(16.7±6.3)μmol/L，Lp(a)为(343.6±150.1)mg/L，hs-CRP为(3.87±1.88)mg/L;正常对照组血清HCY为(12.9±4.7)μmol/L，Lp(a)为(205.4 ±190)mg/L，hs-CRP 为(2.45±0.69)mg/L。脑梗死组与正常对照组相比HCY、Lp(a)和hs-CRP测定值均高于正常对照组，差异有统计学意义(t=6.44，P=0.001;t=7.44，P=0.001;t=9.46，P=0.001，详见表1)。

表1 脑梗死组与正常对照组实验室检查结果比较Tab.1 Comparison of the difference in the result between the patients with cerebral infarction and healthy controls (±s)

表1 脑梗死组与正常对照组实验室检查结果比较Tab.1 Comparison of the difference in the result between the patients with cerebral infarction and healthy controls (±s)

HCY:homocysteine;Lp(a):lipoprotein(a);hs-CRP:high sensitive C-reactive protein.

Item Cerebral infarction Healthy controls t P HCY/(μmol·L-1)3.9±1.88 2.5±0.69 9.46 0.001 16.7±6.3 12.9±4.7 6.44 0.001 Lp(a)/(mg·L-1) 343.6±150.1 205.4±190 7.44 0.001 hs-CRP/(mg·L-1)

2.3 HCY、Lp(a)、hs-CRP 最佳临界值

ROC曲线分析，确定HCY、Lp(a)、hs-CRP最佳临界值分别为 15.8 μmol/L、191 μmol/L 和3.12 mg/L。

2.4 检测脑梗死组与正常对照组血清 HCY、Lp(a)、hs-CRP，并对其灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值比较

在本例研究中HCY检测灵敏度为47.5%，特异度为79.1%;Lp(a)检测灵敏度为95.6%，特异度为60.7%;hs-CRP检测灵敏度为62.8%，特异度为87.1%;HCY检测阳性预测值为71.9%，阴性预测值为57.3%;Lp(a)检测阳性预测值为73.2%，阴性预测值为92.5%;hs-CRP检测阳性预测值为84.5%，阴性预测值为67.6%，详见表2～4。

表2 HCY在脑梗死组与正常对照组实验室检查结果的评价指标Tab.2 Diagnostic value of the result of HCY of the patients with cerebral infarction and healthy controls

表3 Lp(a)在脑梗死组与正常对照组实验室检查结果的评价指标Tab.3 Diagnostic value of the result of Lp(a)of the patients with cerebral infarction and healthy controls

表4 hs-CRP在脑梗死组与正常对照组实验室检查结果的评价指标Tab.4 Diagnostic value of the result of hs-CRP of the patients with cerebral infarction and healthy controls

2.5 本研究联合检测HCY、Lp(a)和hs-CRP

3项检测结果中只要1项阳性即可判断为阳性，联合检测灵敏度为97.2%，特异度为44.8%，阳性预测值为66.4%，阴性预测值为93.5%。3项联合检测的灵敏度高于任何1个单项检测灵敏度，详见表5。

表5 HCY、Lp(a)、hs-CRP联合检测在脑梗死组与正常对照组实验室检查结果的评价指标Tab.5 Diagnostic value of the result of joint detection of HCY、Lp(a)and hs-CRP of the patients with cerebral infarction and healthy controls

3 讨论

HCY是Vincent du Vigh eaud在1931年从膀胱结石中首次分离得到［3］。1969 年 McCully［4］提出高HCY可引起动脉粥样硬化的血管病变并可形成血栓。高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化的独立危险因子。危险度随HCY升高而增加，HCY轻度增高即可使脑梗死发病危险性增加2倍［5］。HCY是蛋氨酸代谢的重要中间产物，在人体内正常浓度不超过15 μmol/L，能够影响HCY合成及代谢的因素均可导致血清HCY升高:①基因多态性，亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)基因突变最常见为C677T点突变［6］，可引起 HCY的轻、中度升高。最早发现的胱硫醚β合成酶(cytathionine beta，CBS)基因突变［7］可导致HCY重度升高。②营养摄入不足或吸收障碍导致体内叶酸、B6、B12缺乏，这些维生素的缺乏削弱了左旋甲基丙二酰辅酶A变位酶和蛋氨酸合成酶的反应，造成HCY堆积。本研究表明，脑梗死组HCY明显高于正常对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，提示血清HCY与脑梗死的发生密切相关，对临床脑梗死具有一定的辅助诊断价值。

Lp(a)是 1963 年由 Berg［8］发现并命名的，目前有研究［8］证明Lp(a)与动脉粥样硬化的发生、发展密切相关。Lp(a)主要在肝脏合成，阻止血管内血块溶解和促进动脉粥样硬化的形成是其主要功能。两种功能不同的脂质和载脂蛋白即低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)和载脂蛋白a［apolipoprotein(a)，Apo(a)］组成高相对分子质量的脂蛋白-Lp(a)。Apo(a)是其特征性蛋白成分之一，结构与血浆纤溶酶原高度同源［9］。Lp(a)干预纤溶过程主要通过以下几个途径:①血管内皮细胞表面存在的纤溶酶原受体与Lp(a)结合，使Lp(a)比较容易通过动脉壁并停留在斑块内，其所含的LDL沉积在血管壁导致动脉硬化。②组织型纤溶酶原的激活物及纤溶酶原活性可被竞争性抑制，从而阻断纤维蛋白溶解，促进血栓形成。③血栓栓子表面纤溶酶原的激活被Lp(a)干扰，使纤溶酶原的激活作用被抑制，从而抑制纤维蛋白的溶解，血栓更容易形成。因此Lp(a)与脑梗死发生密切相关，是心脑血管疾病的独立危险因素［10］。本研究显示，脑梗死组Lp(a)明显高于正常对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。

CRP是历史上第一个被认为是急性时相反应蛋白的，在急性创伤和感染时其在血中浓度急剧升高，由肝细胞合成和分泌，是反映机体组织损伤和感染极为敏感的标志物［11］。采用超敏的方法检测到的CRP被称为超敏CRP，即hs-CRP。CRP过去被人们认为仅为血管炎性反应标志物，在动脉粥样硬化病变形成过程中不起作用。CRP实际上是与动脉粥样硬化发生、演变和进展有关的促炎性反应因子，与血管损伤过程有直接关系。CRP可能通过作用于内皮细胞、单核-巨噬细胞以及血管平滑肌细胞而产生促进动脉粥样硬化形成的作用。动脉粥样硬化形成和进展的各个阶段均有CRP参与，包括内皮功能异常、内皮活化、斑块形成，最后斑块破裂［12］。研究［13-14］表明脑梗死面积较大的患者CRP明显升高，CRP与炎性反应程度成正相关，血清中CRP的多少在一定程度上可反映脑梗死的严重性。本研究显示脑梗死组hs-CRP明显高于正常对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。说明hs-CRP不仅是一种炎性标志物，而且与脑梗死的发生关系密切。

综上所述，脑梗死的病理基础是动脉粥样硬化，升高的HCY、Lp(a)和hs-CRP，提示动脉粥样硬化的程度，对脑梗死的预测、发生和发展有重要价值。HCY、Lp(a)和hs-CRP是脑血管病的独立危险因素，多种危险因素对于促进血管疾病的发生具有叠加作用，通过本次研究可知临床上通过HCY、Lp(a)和hs-CRP的联合检测可提高脑梗死诊断的灵敏度，可以及时地干预和治疗脑梗死患者，尽早控制病情进一步恶化，因此联合检测此3项危险因素对脑梗死诊断有重要意义。

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