基于静息态功能MRI低频振幅法的未用药特发性癫痫患者脑功能变化

江 林，彭 岚，张体江，廖大伟，王亚男，周全中，柏拉拉，田 冲，李武超，王星宇，张国明，刘 衡，朱克文

0 引 言

特发性癫痫是指常规诊疗技术无法确定病因的癫痫。近年来，随着MRI新技术发展，尤其是功能磁共振技术无创性检测无大体形态改变的神经精神疾病的脑功能变化，有效定位活体人脑的各功能脑区，现已广泛用于神经-精神领域的研究，如精神分裂症、抑郁症、癫痫等。本文拟用静息态功能磁共振成像(resting state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)低频振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)方法研究未用药特发性癫痫(drug-naive idiopathic epilepsy，DNIE)，了解DNIE存在的脑功能变化及与临床变量的关系，探讨其潜在的生物学表征。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集我院2011年1月至2014年9月门诊及住院癫痫患者，病例收集严格遵循2005年国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE)的诊断标准进行［1］。特发性癫痫是指除遗传因素外不具有其他潜在病因的癫痫。常规MRI检查未发现致痫灶，各发作类型的诊断标准如下:①强直-阵挛发作，表现为意识丧失、双侧强直并随后有阵挛序列活动，脑电图表现为高波幅阵发性棘、尖波、棘慢尖慢、多棘慢综合波;②强直性发作，表现为全身骨骼肌强直性收缩并有自主神经症状，脑电图表现为低电位慢棘波，振幅逐渐增高;③阵挛性发作，表现为阵挛有短暂间歇，频率减慢，间歇期延长，脑电图表现为中央区和中颞区开始的低波幅的快波活动持续发放，波幅逐渐增高，频率逐渐减慢，范围逐渐扩大;④失神发作，表现为突发和迅速终止的意识丧失，脑电图表现为双侧对称同步3Hz棘慢复合波节律性爆发;⑤肌阵挛发作，表现为突发、短暂和触电样肌肉收缩或运动产生不自主运动，脑电图表现为多棘-慢波、棘-慢波或尖-慢波;⑥失张力发作，表现为肌张力突然消失，患者易跌到，脑电图表现为广泛性棘慢复合波发放，同步肌电图可见短暂的电静息。依据临床表现、脑电图及常规MRI检查未见异常的诊断标准。经高年资儿科医师、神经内科医师进行筛选未用药IE患者25例，其中男15例、女10例;年龄9～32岁，平均(17.21±3.72)岁;患者受教育4～12年，平均受教育(8.23±1.62)年;病程1～24月，平均病程为(6.97±5.28)个月。用药IE患者34例，其中男22例、女12例。该未用药组临床发作类型、发作频率及末次发作距静息态数据采集时间见表1。招募与未用药组性别、年龄、受教育程度及利手相匹配的健康志愿者25例，其中男16例、女9例;年龄9～31岁，平均(17.23 ±5.25)岁;受教育4～18年，平均受教育(12.11±4.62)年。未用药组、用药组和正常对照组均为右利手。本研究得到遵义医学院伦理委员会的批准，受试者被告知相应的权利和义务并且签署参与研究的知情同意书。

表1 未用药组患者癫痫发作类型、病程、发作频率及末次发作距检查时间信息表Table 1 Clinical information on drug-naive idiopathic epilepsy

1.2 数据采集 采用西门子公司超导型MR扫描仪Siemens 3.0T Trio Tim，选用8通道头线圈。受试者平躺于扫描床上，闭眼、保持清醒并无系统的思维活动，头部放置泡沫固定，放耳塞减少MRI噪声影响，将检查室内的灯光调暗。先行常规MRI扫描，包括三维 T1加权结构像(3 dimension T1 weight imaging，3D-T1WI)、T2 液体衰减翻转恢复(T2-fluid attenuated inversion recovery，T2-FLAIR)成像。以排除受试者颅内器质性病变。3D-T1WI结构像数据采集使用3D扰相梯度回波序列获得，重复时间(TR):19 ms、回波时间(TE):4.92 ms、FOV:250 mm ×250 mm、偏转角(FA):70°、矩阵:320×320、激励次数:1、层厚:1 mm，全脑共采集192层轴位图像。然后利用基于梯度回波脉冲的单次激发平面回波成像(GRE-EPI)采集静息态功能磁共振数据，具体参数包括 TR:2000 ms、TE:30 ms、FOV:240 mm×240 mm、Matrix:64×64、扫描层数:30层、层厚:5 mm、间隔:0 mm、扫描时间:413 s、偏转角(FA)90°。采集205个时间点，共获得6150幅图像。扫描基线与前后联合平行。

1.3 数据分析

1.3.1 数据预处理 静息态数据预处理采用国家重点实验室(北京师范大学认知神经科学与学习中心)开发的 DPARSF_V2.0软件在 MATLAB7.6和SPM8的基础上进行批处理。处理过程依次为:①转换图像格式。将每位受试者的原始图像由DICOM格式转换成analyze格式。②除去前10个时间点。除去由于机器启动或者受试者恐惧等原因而造成数据不稳定。③时间校正。消除间隔扫描出现的时间相位差，使1个TR中的每层获取时间为一致。④头动校正。将头动平移＞2 mm，旋转角度＞2°的被试图像剔除。⑤空间标准化。将rs-fMRI图标准化到DPARSF_V2.0软件的SPM8提供的标准EPI大脑模板上，然后将每个体素重新采样(Re-sample)为3 mm3。⑥空间平滑。以半高宽 (full width at half maximum，FWHM)为8 mm的高斯核进行平滑。⑦去线性漂移。以去除线性趋势的影响。⑧滤波。rs-fMRI的低频滤波具有重要的生理学意义，反映了神经细胞自发活动(一般取值为:0.01～0.08Hz)，去除呼吸、心跳等对被试图像的干扰。

1.3.2 ALFF分析 使用国家重点实验室(北京师范大学认知神经科学与学习中心)研究开发的DPARSF_V2.0软件进行分析。首先进行ALFF的计算，其步骤如下:①将每个体素去除线性漂移后的时间序列先经过0.01～0.08 Hz带通滤波器;③将滤波结果进行快速傅立叶变化后得到功率谱;③将功率谱开方;④计算0.01～0.08 Hz内的功率谱平方根即为ALFF;⑤将ALFF除以全脑所有体素的平均ALFF即得到标准化的ALFF(mALFF)。

1.4 统计学分析

1.4.1 一般资料分析 利用 SPSS17.0软件，对未用药组、用药组及正常对照组一般人口统计学资料(性别、年龄及受教育程度)进行统计分析，3组计数资料(性别)采用χ2检验，计量资料(年龄、受教育程度)采用方差分析，以P≤0.05为差异有统计学意义。

1.4.2 ALFF方差分析和双样本 t检验 使用REST_V1.7软件进行完成。将 DNIE、DIE和对照组3组间振幅统计脑图先进行方差分析，然后两样本t检验，然后采用自带的EPI模板，归一化到标准MNI152 T1像上进行显示。取阈值P=0.05(未校正)，经Alphasim校正，除去低于54个体素的脑区(校正后P＜0.05)，得到被试者静态下大脑ALFF的统计学差异。

1.4.3 相关分析 使用 REST_V1.7软件中的REST Correlation Analysis对未用药组的ALFF统计脑图分别与患者病程进行Pearson相关分析，经Alphasim校正，除去低于54个体素的脑区，校正后以P＜0.05为有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组研究对象人口统计学资料比较 未用药组、用药组与正常对照组性别、年龄和受教育程度，差异无统计学意义，P值分别为 0.102、0.699、0.087。见表 2。

表2 特发性癫痫患者与正常对照者基线资料比较Table 2 Demographic data about the subjects of the drugnaive idiopathic epilepsy(IE)，drug IE，and normal control groups

2.2 3组研究对象ALFF结果比较 在未用药组、用药组及正常组3组间ALFF统计脑图存在差异，见图1。与正常组比较，未用药组ALFF增加的脑区位于右颞下回、右舌回及右楔状叶，ALFF降低的脑区位于右岛叶、左海马、右中脑、右额中回、左前扣带回、左扣带回及右顶下小叶。见表3，图2。与用药组相比，未用药组ALFF增加的脑区位于左枕下回、右枕中回及左枕中回，ALFF降低的脑区位于右额下回、左岛叶、右颞上回及右额中回。见表4，图3。相关分析结果显示，未用药组右小脑后叶、左小脑扁桃体、右舌回、左眶回、左枕中回、左胼胝体、左尾状核、左额上回、左额内侧回、右楔前叶及左额中回的ALFF与病程呈正相关，右海马旁回、双颞上回及右中央后回的ALFF与病程呈负相关。见表5，图4。

图1 特发性癫痫患者与正常对照者ALFF统计结果图Figure 1 Amplitude of low-frequency fluctuation of the subjects in the drug-naive idiopathic epilepsy(IE)，drug IE，and normal control groups

表3 特发性癫痫患者与正常对照者ALFF增高及降低脑区比较Table 3 Brain regions with changed amplitude of low-frequency fluctuation in the drug-naive idiopathic epilepsy patients and normal controls

图2 特发性癫痫患者与正常对照者ALFF改变结果图Figure 2 Changes in the amplitude of low-frequency fluctuation in the drug-naive idiopathic epilepsy patients and normal controls

表4 未用药与用药特发性癫痫患者ALFF增高及降低脑区比较Table 4 Brain regions with changed amplitude of low-frequency fluctuation in the drug-naive idiopathic epilepsy patients

表5 未用药组ALFF与病程相关分析Table 5 Brain regions with changed amplitude of low-frequency fluctuation in the drug-naive idiopathic epilepsy patients

图3 未用药组与用药组ALFF改变结果图Figure 3 Changes in the amplitude of low-frequency fluctuation in the drug-naive idiopathic epilepsy(IE)and drug IE patients

图4 未用药特发性癫痫患者ALFF与病程相关结果图Figure 4 Correlation between the amplitude of low-frequency fluctuation and the course of drug-naive idiopathic epilepsy

3 讨 论

癫痫分类复杂多样，按病因分为隐源性、继发性和特发性癫痫［2-4］。对于DNIE患者常规颅脑MRI检查未见异常，难以准确定位致痫灶，临床未经过抗癫痫药物治疗［5］。然而已知抗癫痫药物具有双重作用，对减少癫痫发作某种程度以脑功能的损害来代偿。Heath等［6］利用FreeSurfer软件计算全脑三维T1WI结构像下脑皮层厚度及脑体积，研究服用丙戊酸钠的癫痫患者与正常对照组和未服用丙戊酸钠癫痫患者比较发现，脑皮质体积、白质体积缩小，且顶叶皮层厚度变薄，表明药物引起脑结构的改变，通常结构要晚于功能的改变，进一步证实药物可以导致脑功能的改变。本组选用未用药特发性癫痫，排除了药物治疗对结果的干扰，故结果更为准确可靠。

3.1 低频振幅原理及意义 低频振幅算法是国内研究者Zang等［7］开发并首次用于rs-fMRI的研究。通过研究证实ALFF分析方法反映的是大脑低频振荡BOLD信号的幅度，选取其信号强度频段在0.01 ～0.08 Hz之间的数据［8］。ALFF 增强的脑区说明神经元的兴奋性高、代谢强，BOLD信号明显偏离基线，ALFF减低说明神经元受到抑制，代谢弱［9］。基于这一原理确定DNIE功能脑区的变化。

3.2 未用药特发性癫痫ALFF改变及癫痫网络

3.2.1 低频振幅增高 本组研究中，DNIE患者ALFF增高脑区右颞下回、右舌回、右楔状叶。刘群等［10］利用扩散张量成像研究特发性癫痫患者FA值减低区位于右颞叶、岛叶、前扣带回，相关分析发现右颞叶、额叶及枕叶等的ADC值与病程正相关，进一步提示颞叶神经元的损害，与本研究结果一致。项蕾等［11］利用功能连接密度图研究原发全面强直阵挛癫痫发现患者功能连接密度图增加的脑区对称性分布，以双侧丘脑、双侧舌回、距状回及双侧楔叶为主。楔状叶是视觉联合皮层，是默认网络模式(default mode network，DMN)的重要脑区。DMN是一个相对固定的网络，存在内省、自发的神经活动，以维持静态下正常记忆、情绪等内源性过程［12］。本研究发现DNIE患者颞下回、楔状叶ALFF增加，提示了静息态下功能存在异常。右颞下回、楔状叶ALFF增加与DNIE发作时视、听、嗅觉等精神障碍和患者语言、学习等认知功能障碍有关。王茂雪等［13］利用静息态fMRI低频振幅对全面强直阵挛癫痫发作间期研究发现ALFF增加区域以双侧丘脑、基底核区、岛叶、小脑及前扣带回为主，与本研究结果不一致。考虑可能原因:①该报道未排除抗癫痫药物的干扰，因抗癫痫药对减少癫痫发作某种程度以脑功能的损害来代偿;②本研究选用未用药特发性癫痫，该组病例多数首诊，病程短、症状轻，尚未引起部分脑区脑功能改变。

3.2.2 低频振幅降低 本组研究中，低频振幅降低的脑区位于右岛叶、左海马、右中脑、右额中回、左前扣带回、左扣带回中部及右顶下小叶。

海马旁回-海马-乳头体-扣带回-丘脑前核-海马旁回组成海马环路，海马旁回是海马的重要信息来源，在高级精神活动中具有重要作用。海马环路任何环节异常可影响海马的正常功能，造成情感和行为调节失调。白卓杰等［14］应用弥散张量成像在原发性全面性癫痫中发现双侧丘脑、颞叶、岛叶、枕叶及中脑等脑区平均弥散系数(mean diffusivity，MD)值减低，内侧前额叶MD值升高，双颞叶部分各向异性(fractional anisotropy，FA)值减低。Song 等［15］采用rs-fMRI对全身强直-阵挛性发作(Generalized tonic-clonic seizures，GTCS)癫痫研究，发现GTCS癫痫患者的DMN功能连接显著减少，将有助于我们理解GTCS癫痫患者意识障碍的相关问题。刘新峰等［16］用磁共振磁化传递成像对特发性癫痫的研究中发现特发性癫痫双额中回、小脑前叶及左顶下小叶磁化传递率降低。邵晓丽等［17］发现原发性癫痫患者海马的 NAA/(Cr+Cho)减低，NAA/(Cr+Cho)减低反映了长期的痫样放电造成海马癫痫样脑损伤及生物化学改变。上述研究结果都不同程度与海马或海马环路的结构有关，海马或海马环路任何环节异常都会引起海马功能的异常。本研究DNIE患者海马的ALFF降低，提示海马功能存在异常，海马的神经自发活动减弱，可能与海马的痫样放电关系密切，长期癫痫发作会造成海马结构异常，海马结构异常加重癫痫发作，两者相互作用、互为因果。

右岛叶、左海马、右额中回、扣带回、右顶下小叶脑区属于DMN脑区范围内，与既往PET和SPECT研究结果一致［18］。张浩等［19］采用 EEG-fMRI技术对3例儿童失神癫痫进行研究，针对特征性的3Hz失神癫痫波进行功率谱相关设计，发现双侧顶下小叶、后扣带回、前扣带回、角回、颞中回等默认网络区域呈现出显著的负激活。黄巍等［20］对原发全面强直-阵挛型癫痫的体素形态学研究发现，双侧丘脑、双侧额叶、双侧岛叶、双侧小脑等区域的灰质体积有比较明显的减小，提示DMN脑区大脑结构存在异常，进一步提示功能异常。本研究主要设定为单侧，考虑可能与选用该组研究主要排除了药物的干扰和多数患者病程相对较短有关。当大脑在静态时存在一个有组织的网络，该网络对内外环境和内省状态的监控、认知和情感密切相关。DMN在静态时活动增强，但在任务态刺激下，其活动受到抑制。大量fMRI和PET的研究发现，大脑在执行任务时，任务相关脑区活动幅度增强，而DMN的活动则明显减弱［21-22］;反之，在静息态下，DMN脑区神经活动增强，呈高代谢状态。从而影像表现为任务脑区的激活和DMN区的负激活。王茂雪等［23］利用磁共振动脉自旋标记对全面性强直-阵挛癫痫发作间期脑血流量改变研究发现，脑血流量改变主要以降低为主，主要包括双侧丘脑、脑干和小脑，以及右侧楔前叶部分皮质区域，提示这些脑区呈灌注减低。本研究发现中脑ALFF减低，支持特发性全面性癫痫的“中脑癫痫理论”。这些脑区可能与特发性全面性癫的病理生理学机制密切相关。

3.3 未用药与用药特发性癫痫患者ALFF改变及临床意义

3.3.1 低频振幅增加 本研究中，未用药患者ALFF增加的脑区位于左枕下回、右枕中回、左枕中回。提示上述脑区神经自发活动增强。

枕叶纹状区是主要的视觉皮层区，视觉信息的加工是人脑的信息处理、学习记忆和语言加工等高级复杂脑功能的重要途径。张鉥缨等［24］采用BOLD功能磁共振成像研究发现，癫痫未用药前与对照组比较双侧枕叶明显激活，这可能与癫痫患者视空间搜索能力在完成任务时减低有关。进一步研究发现，采用拉莫三嗪治疗后双侧枕叶激活强度下降及范围缩小，提示药物对视觉、记忆和语言能力的改善有帮助。本组研究中，未用药IE在左枕下回、右枕中回、左枕中回ALFF值升高，说明未用药组较用药组上述脑区的自发神经活动增强，是癫痫活动的重要易化结构，与相关文献报道一致［25］。

3.3.2 低频振幅降低 本组研究发现未用药组较用药组ALFF降低脑区位于右额下回、右额中回、左岛叶、右颞上回。表明未用药组与用药组比较，未用药组上述脑区神经活动减弱。

前额叶皮层与语言、思维、情感及自主意识等高级认知功能有关。前额叶的背外侧为额中回，主要功能是维持注意力、调节情感和执行功能等。Jansen等［26］报道服用妥泰的癫痫患者其语言的 fMRI检查显示前额叶皮层激活较未用药的对照组癫痫组明显减低，提示药物可能影响fMRI的结果。Moeller等［27］利用同步EEG-fMRI研究10例未用药儿童失神癫痫中发现，未用药儿童失神癫痫3次/s特征性棘波之前在纹状体-丘脑-皮层没有信号变化，用药组在纹状体-丘脑-皮层有信号改变。本研究组右额下回、右额中回ALFF减低，表明未用药组该区自发神经功能活动减弱，同样提示抗癫痫药可能影响功能 MRI的结果，与文献报道一致［28］。René等［28］研究发现儿童运动性癫痫(rolandic epilepsy，RE)患者病例组与对照组比较，运动感觉网络功能连接减少位于左额下回，这可能说明连接痫样放电是运动感觉皮层语言功能的损害，进一步确定与额叶语言功能障碍的神经心理学属性相符。

岛叶又称脑岛，脑岛的神经冲动会抑制髓质的呼吸中枢。癫痫发作可能会涉及多个脑区，但沿着表征相关的癫痫综合征特定解剖途径传播，这有助于更好地理解一系列的临床现象，如认知障碍的类型［29］。本研究发现岛叶、颞上回ALFF值降低，说明未用药IE上述脑区神经活动受到抑制，进一步表明癫痫发作累及多个脑区。

3.4 ALFF与病程相关性 未用药组右小脑后叶、左小脑扁桃体、右舌回、左眶回、左枕中回、左胼胝体、左尾状核、左额上回、左额内侧回、右楔前叶及左额中回ALFF与病程呈正相关。病程越长，以上脑区ALFF增加，即以上脑区神经自发活动增加，更有助于说明IE的发病可能与以上脑区自发神经活动异常有关。未用药组右海马旁回、右颞上回、左颞上回及右中央后回的ALFF与病程呈负相关。说明病程越长，以上脑区自发神经活动降低，反映了IE患者以上脑区随着病程的延长而正常功能逐渐受到抑制或破坏。

目前应用ALFF研究未用药IE的报道较少。本研究将ALFF分析方法应用于未用药IE患者的研究，避免了抗癫痫药物对结果的影响，并且从脑功能和脑网络角度研究发现DNIE存在异常的ALFF脑区，揭示了DNIE患者脑功能改变，为癫痫病理生理机制研究提供了新的思路，为癫痫疗效评估、预后判断提供了理论依据。

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