四肢良性骨肿瘤恶变九例报告

肖何 丁宜 牛晓辉

四肢良性骨肿瘤恶变九例报告

肖何 丁宜 牛晓辉

目的 报道传统上认为不会恶变或恶变很罕见的良性骨肿瘤发生恶变的病例，证明传统上认为不会或极少恶变的病种也有恶变可能，从而丰富对骨肿瘤的认识，并为骨肿瘤的诊治提供参考。方法 查找本中心成立以来所有住院患者的病案，从中筛选出证据明确的罕见恶变的肢体良性骨肿瘤的恶变病例，并作报道。结果 7446 例非恶性骨肿瘤骨病中，排除骨软骨瘤、内生软骨瘤、神经纤维瘤病、骨巨细胞瘤四种常见易恶变疾病后，四肢骨良性病变 4662 例，其罕见的恶变者 9 例，恶变比例为 0.193% ( 9 / 4662 )。发生恶变的良性病种包括骨纤维结构不良、良性纤维性肿瘤、骨炎性病变、滑膜软骨瘤病、软骨黏液瘤、动脉瘤样骨囊肿、软骨黏液样纤维瘤等。各病例在临床、影像、病理等角度表现出恶变特征；既往文献中提出的恶变机制不能完全解释本组病例的恶变原因。结论 骨纤维结构不良、良性纤维性肿瘤、骨炎性病变、滑膜软骨瘤病、软骨黏液瘤、动脉瘤样骨囊肿、软骨黏液样纤维瘤等骨肿瘤有发生恶变的可能，值得临床医师重视。

骨肿瘤；四肢；肿瘤，继发原发性；软骨瘤病，滑膜；骨囊肿，动脉瘤样

一些骨肿瘤病例初始诊断为良性，经手术治疗并经过一段时间的病情稳定期后，相同部位再次发生肿瘤，而病理诊断为恶性。因此，良性骨肿瘤恶变会影响到疾病的治疗和预后，是值得重视的一个问题。一些病种的恶变的情况较多见，已为人们所共知，如多发骨软骨瘤、Ollier 病、Maffucci 综合征、神经纤维瘤病、骨巨细胞瘤等。一些传统上认为不会恶变或恶变很罕见的病种，事实上，也有恶变的可能。1956 年至 2015 年 1 月底，我院治疗非恶性骨肿瘤骨病 7446 例，其中 9 例发生恶变，为引起临床医师的警惕。现报告如下。

材料与方法

本组 7446 例非恶性骨肿瘤骨病中，排除骨软骨瘤、内生软骨瘤、神经纤维瘤病、骨巨细胞瘤四种常见易恶变疾病后，四肢骨良性病变 4662 例，其中符合入组标准者 9 例。此类良性病变的恶变比例为0.193% ( 9 / 4662 )。

一、入选标准

( 1 ) 原发于四肢骨的良性病变，并且不属于骨软骨瘤、内生软骨瘤、神经纤维瘤病、骨巨细胞瘤等常见易恶变疾病；( 2 ) 原发疾病经过手术治疗；( 3 ) 良恶性病理报告具备，间隔时间≥1 年；( 4 ) 良性诊断无病理报告，恶性诊断有病理报告，间隔时间≥2 年。

二、排除标准

原发肿瘤为骨软骨瘤、内生软骨瘤、神经纤维瘤病、骨巨细胞瘤等常见易恶变疾病。

对入组病例的病案记录，影像学检查，组织病理学检查进行审阅。病理切片由 1 名病理主治医师及 1 名病理主任医师读片确认。

结 果

本组 9 例，女 5 例，男 4 例。例 1、2、7 的良性诊断没有病理报告，良恶性诊断间隔时间≥2 年，其余病例良恶性病理报告具备，间隔时间≥1 年。

一、临床资料

例 1，女，30 岁，股骨近端骨纤维结构不良术后 8 年恶变为骨肉瘤。1998 年，患者体检查 X 线片发现左股骨颈病变，于外院行刮除植骨术，术后病理诊断左股骨颈纤维结构不良。术后定期复查未见复发征象。2006 年左髋部疼痛，再次于当地医院行刮除植骨术，病理结果不详。术后 3 个月复查考虑肿瘤复发，入我院治疗。行穿刺活检，病理倾向于成骨肉瘤。经术前化疗后，行瘤段截除，假体置换术，术后病理示骨肉瘤。

例 2，女，28 岁。股骨近端骨纤维结构不良术后 4 年恶变为骨肉瘤。1996 年外伤后于外院诊断为左股骨近端纤维结构不良病理性骨折，行同侧腓骨移植，钢板内固定术，术后恢复好。术后 1 年取出钢板，植入异体骨，之后局部无疼痛，正常行走。2000 年，患者下蹲时左大腿疼痛，外院诊断病理性骨折，穿刺病理示软骨母细胞瘤，行瘤段截除人工全股骨置换术，术后病理示间叶性软骨肉瘤。术后行化疗。2003 年肿瘤局部复发行左大腿中段截肢，2004 年肿瘤再次复发行左半骨盆离断术，2005 年截肢残端疼痛，X 线及 CT 见局部软组织包块，于我院行肿物局部切除术。三次复发术后病理都证实为间叶性软骨肉瘤。

例 3，女，19 岁。股骨远端骨纤维结构不良伴动脉瘤样骨囊肿术后 14 年恶变为未分化肉瘤。1999年 6 月，患者外伤后于外院拍片诊断左股骨远端骨囊肿，行病灶刮除植骨术，术后病理示骨囊肿 ( 后经我院病理科会诊考虑囊性病变伴动脉瘤样骨囊肿结构 )。术后于外院行局部甲泼尼龙注射。2003 年11 月疼痛加重，我院考虑动脉瘤样骨囊肿，行病灶刮除植骨术。术后病理考虑骨囊肿。2005 年 4 月，患者复查拍片见病灶复发。来我院诊治，于 2005年 7 月 6 日行病灶刮除植骨术。术后病理考虑骨囊肿，动脉瘤样骨囊肿，可能伴发于纤维结构不良，局灶细胞生长活跃。2009 年 5 月复查 CT 见病灶复发，2009 年 7 月行病灶刮除骨水泥填充固定术。术后病理考虑动脉瘤样骨囊肿。术后恢复好。2013 年7 月，患者运动后左膝疼痛，进行性肿胀，于 2013年 10 月行病灶切开活检术，病理提示梭形细胞肿瘤的低度恶性区域。于 2013 年 11 月行瘤段截除人工关节置换术，术后病理诊断恶性间叶性肿瘤，倾向于未分化肉瘤。

例 4，女，33 岁。股骨干良性纤维性肿瘤术后 2 年 2 个月恶变为骨肉瘤。1990 年 4 月，右膝关节疼痛。1990 年 12 月摔倒后拍片诊断右股骨干中段病理骨折，考虑骨纤维异样增殖症，于 1991 年1 月行病灶清除，骨胶填充，髓内针内固定术，病理示良性纤维性肿瘤。术后 4 个月活动时手术部位骨折，于 1991 年 6 月再次手术，术后病理未见肿瘤组织。术后右膝关节活动差伴右下肢疼痛。1993 年1 月疼痛加重，行影像学检查考虑肿瘤复发，1993年 3 月 10 日我院穿刺活检未见肿瘤。1993 年 3 月切开活检病理示成骨肉瘤。1993 年 4 月行右髋关节离断术。术后病理证实为骨肉瘤。

例 5，女，44 岁。胫骨近端骨炎性病变术后1 年 4 个月恶变为骨肉瘤。1992 年 11 月，外伤后膝关节疼痛，活动受限。就诊于外院未见骨折，对症治疗后症状缓解。之后左膝关节反复疼痛，活动受限，肿胀。1994 年 4 月 1 日就诊于我院，X 线未见明显异常，查体考虑左膝外侧半月板撕裂，CT 见左胫骨上段骨髓腔内病灶，行左胫骨上端病灶探查术，术中见脓性组织，病理符合骨髓炎，但细菌培养阴性，考虑为骨炎性病变。术后膝关节活动度有改善，但仍疼痛。1995 年 1 月因左膝关节疼痛于当地医院再次手术，病理仍提示骨炎性病变。1995年 4 月左膝肿胀加重伴疼痛，1995 年 7 月就诊于我院，影像检查考虑不能除外成骨性肿瘤。1995 年8 月行针吸活检术，病理示骨肉瘤，细菌培养阴性。1995 年 9 月行左大腿截肢术，病理示骨肉瘤伴坏死及纤维化。

例 6，男，40 岁。髋关节滑膜软骨瘤病，术后 7 年 8 个月恶变为股骨近端软骨肉瘤 II 级。1998年，右髋部间断疼痛 13 年，加重半年，当地医院行活检术，考虑右髋关节滑膜软骨瘤病，我院会诊同意该诊断。1998 年 7 月入我院，行肿物切除术，病理示滑膜软骨瘤病。术后恢复好，关节活动正常，可正常行走。2004 年至 2005 年，出现右髋痛合并右腹股沟内上方包块，于外院手术切除术，具体不详。2006 年 1 月局部包块再现并逐渐增大。2006年 3 月，入我院查体见右大腿中上部较对侧明显增粗。右髋关节肿胀明显，固定于外旋 45° 左右。右腹股沟可触及包块边界不清，活动度差，表面皮温稍高。CT 示侵袭性破坏明显，穿刺病理见分叶状软骨，部分坏死，细胞密集，有轻度非典型性。结合原滑膜软骨瘤病反复发病史，及影像学表现的强烈侵袭性，综合考虑软骨肉瘤 II 级。因经济原因患者未继续治疗。

例 7，男，22 岁。股骨远端软骨黏液瘤术后 7 年恶变为骨肉瘤。1975 年，因左小腿上端肿物逐渐增大，于外院行肿物局部切除术，术后病理示软骨黏液瘤。术后半年局部复发，1977 年于外院再行肿物局部切除植骨术，具体不详，未诊断恶变。术后半年再次复发，肿块逐渐增大。1982 年 5 月，患者因肿块迅速增大就诊于我院。X 线见典型骨肉瘤表现，考虑恶变，行灭活再植术，术后病理示骨肉瘤。

例 8，男，30 岁。胫骨近端动脉瘤样骨囊肿术后 11 年恶变为骨肉瘤。1967 年 8 月，因右膝部肿胀疼痛 4 个月入我院，临床及影像考虑动脉瘤样骨囊肿，1967 年 9 月于我院行病灶刮除植髂骨术，术后病理符合动脉瘤样骨囊肿。术后恢复好。1968年 6 月右膝关节疼痛，复查 X 线片考虑局部复发，1968 年 9 月行刮除植骨术，植入异体骨和自体髂骨，未行病理检查。1970 年 7 月，手术部位出现疼痛，疼痛无规律，间断发作，规律复查直至 1977 年 3 月 X 线片未见复发表现。1978 年 2 月右膝关节疼痛较前加重，查 X 线片考虑肿瘤复发恶变，于 1978年 6 月 7 日行右股骨上段截肢术，病理诊断“右胫骨上段成骨肉瘤”。

例 9，男，12 岁。第一跖骨近端软骨黏液样纤维瘤术后 1 年 6 个月恶变为软骨肉瘤 I～II 级。2010年 11 月，右足背第一跖骨处出现无痛性肿胀，外院行 X 线检查发现第一跖骨病变，于 2011 年 1 月行病灶刮除异体骨植入，病理经我院会诊诊断软骨黏液样纤维瘤。2012 年 7 月因外院复查见植骨愈合差就诊于我院，考虑肿瘤复发行刮除植髂骨术，术后病理示肿瘤组织部分细胞异型性明显，结合临床影像学的侵袭性证据，诊断黏液变的软骨肉瘤I～II 级。

二、恶变前后症状与体征的变化

1. 4 例患者肿瘤恶变时的症状、体征与原良性肿瘤发病时呈现出典型的区别 ( 表 1 )。

2. 病情稳定期：本病例系列的良恶性组织学诊断间隔时间不少于 1 年 ( 良性有明确病理报告者 ) 或2 年 ( 良性无明确病理报告者 )。良性肿瘤术后，本组 9 例除例 8 和例 9，其余 7 例良性肿瘤术后病情稳定期均保持了至少 1 年 ( 无疼痛加重，包块无增大，复查影像也未发现肿瘤复发 ) ( 表 2 )。

3. 恶变前后的影像特征：本组 9 例中，1 例( 例 7 ) 的良性术前影像及报告在外院无法获得；1 例 ( 例 8 ) 良性术前影像丢失，仅存有文字报告。其余 7 例，对比良性与恶性的术前影像资料，恶变特征明显。

例 1，恶变前 CT 见股骨颈内溶骨性病灶，边界较清楚，病灶内磨玻璃密度，皮质完整 ( 图 1 )。恶变后 X 线片可见股骨头、股骨颈溶骨性破坏，股骨近端可见片状低密度影，内见不规则成骨组织，边缘不清，周围软组织肿块 ( 图 2 )。

例 2，恶变前 X 线片见股骨中下段膨胀性生长的磨玻璃密度病灶，无骨膜反应及软组织肿块。肿物处骨折 ( 图 3 )。恶变后 X 线片见股中下段溶骨成骨混合性病灶，皮质受侵犯明显，后方可见软组织包块。肿物处骨折 ( 图 4 )。

表 1 症状体征呈现典型恶变特征的病例Tab.1 Cases with typical clinical features of malignant transformation

表 2 入组病例的病情稳定期Tab.2 Stable stage of cases

图 2 例 1 恶变后的 X 线片所见 　 　Fig.2 Plain radiograph of case 1 after malignant transformation

图 3 例 2 恶变前的 X 线片所见 　 　Fig.3 Plain radiograph of case 2 at the time of benign diagnosis

图 4 例 2 恶变后的 X 线片所见 　 　Fig.4 Plain radiograph of case 2 after malignant transformation

例 3，恶变前 X 线片见股骨远端偏心溶骨性病灶，边界较清晰，无骨膜反应，周围无软组织肿块( 图 5 )。恶变后 X 线片见原肿物处骨水泥填充，内侧骨皮质可见溶骨性病灶 ( 图 6 )。

图 5 例 3 恶变前的 X 线片所见 　 　Fig.5 Plain radiograph of case 3 at the time of benign diagnosis

图 6 例 3 恶变后的 X 线片所见 　 　Fig.6 Plain radiograph of case 3 after malignant transformation

例 4，恶变前 X 线片见右股骨干中段溶骨性破坏。皮质无膨胀，无骨膜反应，肿物处骨折，局部无软组织包块。骨折处落叶征可疑阳性 ( 图 7 )。恶变后 X 线片可见股骨中下段约 10 cm 溶骨性破坏，边界不清，内有散在骨影，周围软组织包块明显( 图 8 )。

图 7 例 4 恶变前的 X 线片所见 　 　Fig.7 Plain radiograph of case 4 at the time of benign diagnosis

图 8 例 4 恶变后的 X 线片所见 　 　Fig.8 Plain radiograph of case 4 after malignant transformation

例 5，恶变前 X 线片见胫骨近端密度轻微增高，余无明显异常 ( 图 9 )。恶变后 X 线片见骨质密度明显增高，皮质边缘见毛刷状增生，周围弥漫性软组织影 ( 图 10 )。

例 6，恶变前 X 线片见髋关节囊及周围软组织内斑点状，索条样钙化。未侵及骨质 ( 图 11 )。恶变后 X 线片见股骨近端不规则溶骨性病变，内可见环形及弓状钙化 ( 图 12 )。

例 8，恶变前 X 线片见 ( 仅有文字报告 )：胫骨外侧膨胀，无骨膜反应。恶变后 X 线片见胫骨近端边界模糊的溶骨性区域，胫骨后缘及外后方骨性关节面被突破，后方软组织内有针状瘤骨。

例 9，恶变前 X 线片见膨胀性生长的偏心溶骨性病灶，边界清晰，病灶中可见粗大骨小梁，局部皮质突破，无软组织肿胀及骨膜反应 ( 图 13 )。恶变后 X 线片见溶骨性病变，内有钙化，病灶突破皮质( 图 14 )。

4. 组织病理学特征：例 3、4、5、6、8 的良性与恶性组织学取材与诊断都在我院完成，例 3、4、5、6 诊断结果经病理科 1 名主治医师及 1 名主任医师读片确认 ( 表 3 )。例 8 由于年代久远，切片丢失，无法重新确认病理诊断。例 9 良性诊断为我院会诊外院病理切片，恶性诊断组织学与病理学取材都在我院完成，诊断结果经病理科 1 名主治医师及1 名主任医师读片确认。

表 3 恶变前后组织病理学特征Tab.3 Histopathologic features before and after malignant transformation

图 9 例 5 恶变前的 X 线片所见 　 　Fig.9 Plain radiograph of case 5 at the time of benign diagnosis

图 10 例 5 恶变后的 X 线片所见 　 　Fig.10 Plain radiograph of case 5 after malignant transformation

图 11 例 6 恶变前的 X 线片所见 　 　Fig.11 Plain radiograph of case 6 at the time of benign diagnosis

图 12 例 6 恶变后的 X 线片所见 　 　Fig.12 Plain radiograph of case 6 after malignant transformation

图 13 例 9 恶变前的 X 线片所见 　 　Fig.13 Plain radiograph of case 9 at the time of benign diagnosis

图 14 例 9 恶变后的 X 线片所见 　 　Fig.14 Plain radiograph of case 9 after malignant transformation

例 1、2、7 良性诊断由外院完成，恶变诊断由我院完成，其恶性诊断经病理科 1 名主治医师及1 名主任医师读片确认。病例 1、7 病案记录外院通过组织病理检查诊断良性肿瘤，但无报告单；病例2 外院手术后诊断良性肿瘤，病案未提及是否通过病理学检查诊断。

讨 论

本组 9 例的原发病包括 6 种良性骨肿瘤骨病，都是传统上认为罕见恶变的病种。其中，纤维结构不良恶变率被认为少于 0.49%[1-2]。骨髓炎窦道鳞癌并不罕见，但骨炎性病变恶变为骨肉瘤者尚未见报道。文献报道有明确组织证据的动脉瘤样骨囊肿恶变仅有 7 例，其中 6 例恶变为骨肉瘤[3-7]，1 例恶变为恶性纤维组织细胞瘤[8]。有明确组织证据的软骨黏液样纤维瘤恶变报道仅 1 例[9]。此类良性骨肿瘤发生恶变的可能原因有以下三方面。

一、人工内置物

部分学者认为恶性肿瘤发生可能与内置物的植入有关，将之称为“内置物相关的恶性肿瘤”，对其发生机制尚无公认的解释[10]。提出该假说的主要依据是构成骨科内置物的部分材料在动物试验中表现出潜在致癌性[11-12]。聚乙烯和多种金属在骨与软组织中都体现出潜在致癌性[13-22]。然而，目前并没有流行病学证据支持内置物和肿瘤的相关性，还有研究估计骨与软组织肉瘤发病率在全髋关节置换术后患者中甚至低于总体人群[23]。所以，内置物导致植入部位恶性肿瘤只是有待验证的假说。

文献报道的内置物相关的恶性肿瘤中，恶性纤维组织细胞瘤最多，其次是骨肉瘤，两者占半数以上[24]。非肿瘤患者植入骨科内置物后发生软骨肉瘤尚未见报道[23,25]。

本组 9 例中，3 例在恶变前曾植入内置物 ( 例2、3、4 )，恶变的病理类型分别为软骨肉瘤、未分化肉瘤和骨肉瘤，与人工内置物相关恶性肿瘤的病理类型规律并不完全符合。

二、异体骨携带病毒致恶变

Grabias 等[26]认为异体骨携带病毒可能是单纯性骨囊肿恶变的原因。动物实验发现多种病毒可导致实验动物恶性骨肿瘤，包括 Rous 肉瘤病毒[27]、FBJ病毒[28]、猴多瘤病毒 40[29]等。病毒导致骨肿瘤的机制不明，携带癌基因这可能是其致病的机制[30]。

目前尚无病毒能导致人恶性骨肿瘤的实验证据或临床报道。然而，人骨肉瘤的无细胞提取物能导致仓鼠发生骨肉瘤和纤维肉瘤[29]，并且某些病毒只要极少量便可致动物骨肉瘤[30]。所以，异体骨携带少量病毒导致恶变仍是一个值得警惕的问题。

本组 9 例中，3 例 ( 例 2、8、9 ) 在恶变前，有明确的植入异体骨的历史，1 例纤维结构不良恶变为软骨肉瘤，1 例动脉瘤样骨囊肿恶变为骨肉瘤，其中 2 例细胞来源发生了变化。按照异体骨携带病毒导致恶变的假说[26]，病毒既有可能浸润残留的良性肿瘤细胞，也可能浸润周围的正常组织细胞，所以导致良性与恶性肿瘤组织来源不同。例 2 的恶变情况与这一假说不矛盾。

三、手术刺激

有学者认为：手术本身的刺激也可能是良性肿瘤恶变的原因，手术会造成组织损伤和坏死，而修复反应中细胞增殖活跃，发生细胞分裂错误从而增加恶变的机会[31]。

Bahk 等[32]认为：修复组织中包含的组织细胞、成骨细胞、纤维母细胞、血管细胞成分等可能是恶变肉瘤的来源。他还观察到骨梗死的组织学观察中修复性肉芽组织逐渐过渡到肉瘤，支持修复性组织恶变的观点。

手术后参与组织修复反应的不仅是残余的良性肿瘤细胞，还有多种来源不同的组织细胞，可能造成恶变后肿瘤与原良性肿瘤组织来源不同。本组3 例 ( 例 2、8、9 ) 的情况与手术刺激导致恶变的假说不矛盾。

本组 9 例良性骨肿瘤骨病发生恶变的情况，在文献报道中稀有[3-9]。本组 9 例的组织学及临床证据充分，提示这些传统上认为不会或极少恶变的病种也有恶变可能，但发生率极低，仅为 0.193% ( 9 / 4662 )。文献中内置物相关恶性肿瘤、异体骨携带致瘤病毒、手术刺激等假说都能部分解释本组 9 例发生恶变病因，但又都不能完全解释此 9 例的临床特征，其恶变原因还有待进一步研究。

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( 本文编辑：李贵存 )

更 正

中国骨与关节杂志 2015,4(7):546-551 刊出的江军等“软组织肉瘤术后局部复发因素分析”一文第 549 页图 2、图 3、图 4 图题有误，现更正如下 ( 电子版已经更正 )。作者：江军

Report of 9 cases of malignant transformation in extremity benign bone tumors

XIAO He, DING Yi, NIU Xiaohui.
Department of Orthopaedic Oncology, Beijing Jishuitan Hospital, Beijing, 100035, PRC Corresponding author: NIU Xiao-hui, Email: niuxiaohui@263.net

Objective To report cases of malignant transformation of bone tumors which were conventionally thought to be rare so as to prove the existence of malignant transformation in benign bone tumors, providing reference for clinical management of bone tumors. Methods Records of all in-patient since the establishment of our center were searched and rare cases of malignant transformation in benign bone tumors were selected. Results There were 7446 cases of non-malignant bone tumors including osteochondroma, enchondroma, neurofibromatosis, and giant cell tumors which were 4 common malignant tumor types. Nine cases of rare malignant transformation in extremity bone tumors were found out from a total of 4662 cases to date. Malignant transformation rate was 0.193% ( 9 / 4662 ). Pre-existing benign tumors of 9 cases included fibrous dysplasia, benign fibrous tumor, inflammatory lesion of the bone, synovial chondromatosis, chondromyxoma, aneurysmal bone cyst and chondromyxoid fibroma, etc. Clinical, radiographic and pathological characteristics were analyzed. Previously proposed hypotheses were also reviewed in an effort to speculate the possible reasons of malignant transformation of these cases. Conclusions The possibility of malignant transformation exists in fibrous dysplasia, benign fibrous tumor, inflammatory lesion of the bone, synovial chondromatosis, chondromyxoma, aneurysmal bone cyst and chondromyxoid fibroma, which should be noted in the management of bone tumors.

Bone neoplasms; Extremities; Neoplasms, second primary; Chondromatosis, synovial; Bone cysts

图 2 阳性边界患者肿瘤分级与局部复发风险的关系Fig.2 Positive margin: tumor grade and local recurrence risk

图 3 不同切除边界的生存率Fig.3 Survival rates of different resection margin

图 4 不同肿瘤分级的生存率Fig.4 Survival rates of different tumor grade

10.3969/j.issn.2095-252X.2015.09.005

R738.1

100035 北京积水潭医院骨肿瘤科 ( 肖何、牛晓辉 )，病理科 ( 丁宜 )

牛晓辉，Email: niuxiaohui@263.net

2015-04-11 )