盐酸埃克替尼关键中间体的合成工艺改进

王群方，钱马骏，王晓辉，马志洪，伍飞举

（贝达药业股份有限公司，浙江杭州311100）

医药化工

盐酸埃克替尼关键中间体的合成工艺改进

王群方，钱马骏，王晓辉，马志洪，伍飞举

（贝达药业股份有限公司，浙江杭州311100）

4-氯-喹唑啉并〔6.7-6〕-12-冠-4是盐酸埃克替尼合成中的一种重要中间体。本文对其合成工艺进行改进，选择N，N—二甲基甲酰胺（DMF）为催化剂，三氯氧磷为氯化剂，确定适当的配比，使反应收率提高至86%。

盐酸埃克替尼；抗肿瘤；中间体；合成

盐酸埃克替尼（Icotinib Hydrochloride）化学名为4-〔（3-乙炔基苯基）氨基〕-喹唑啉并〔6.7-6〕-12-冠-4盐酸盐，商品名为凯美纳。它是我国知名药企贝达药业股份有限公司自主研发、具有自主知识产权、全新分子实体的EGFR酪氨酸激酶抑制剂的抗肿瘤药物。盐酸埃克替尼在化学结构、分子作用机理、疗效等方面与吉非替尼和厄洛替尼类似，但其具有更好的安全性，是治疗非小细胞癌有效低毒的靶向药[1-2]，于2011年8月在国内上市。

盐酸埃克替尼的合成路线如图1所示。在其合成中4-喹唑啉并〔6.7-6〕-12-冠-4（1）（其他化学名称简化如图1所示）是盐酸埃克替尼合成的关键中间体，它的好坏直接影响产品质量。文献以4-喹唑啉酮并〔6.7-6〕-12-冠-4（2）与氯化剂三氯氧磷反应，投料摩尔比为1:17.32，反应得（1）[3]。虽然通过该合成路线收率达到了77%，但在合成中使了用大量的三氯氧磷，而三氯氧磷为剧毒品，操作很不安全，也使后处理极为复杂。为此，本文针对氯化剂使用、催化剂选择进行探讨，选择适当的配比，通过工艺研究，氯化剂的使用量大幅减少，提高（1）的收率达86%，既节约了成本，也使生产过程更加安全环保。

图1 盐酸埃克替尼合成路线

1 实验部分

将200 g（0.677 mol）2，适量的氯化剂、5900 g氯仿、74 g N、N—二甲基甲酸胺（DMF）依次投入10 L反应瓶中，搅拌、加热、回流，待反应溶液澄清后，取液体，利用高效液相色谱（HPLC）检测。反应液中2完全反应后，将残余物冷却、减压蒸干、加1050 g氯仿溶解，倒入1200 g-15℃氯化钠溶液中，搅拌20 min。分液，水相用1050 g×2氯仿萃取，合并有机相、用13%氢氧化钠调pH至8～9，控制温度在30℃以下，分液，有机相用1200 g饱和氯化钠溶液洗涤，300 g无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸干，残余物加2000 g丙酮，过滤，烘干，得182.9 g白色结晶性粉末。

2 结果与讨论

2.1 催化剂的选择

以氯仿为溶剂，三氯氧磷为氯化剂，选用不同的催化剂，研究其对反应的收率影响，结果如表1所示。

表1 不同催化剂对反应的影响

从表1可知，四种催化剂中，DMAC在较长的反应时间内，产品收率最低，不可作为该反应的催化剂。其他三种反应时间大致相当，产物的质量和收率以DMF为最优，故选择DMF为本反应的催化剂。

2.2 氯化剂的选择

以氯仿为溶剂，DMF为催化剂，2与氯化剂的摩尔比为1:5，分别选择三氯氧磷、氯化亚砜、乙酰氯为氯化剂，研究不同的氯化剂对反应的影响，结果如表2所示。

表2 不同氯化剂对反应的影响

从表2可知，氯化剂不同，达到相同产率，其反应时间有所变化。三氯氧磷所需时间最短为3.1 h，乙酰氯为4.0 h，而1的质量和收率上下浮动不大，三种氯化剂均是1合成时的合适原料。

2.3 氯化剂的用量

以氯仿为溶剂，DMF、三氯氧磷为氯化剂，调整2与三氯氧磷的物质的量比，研究其对反应的影响，结果如表3所示。

表3 氯化剂用量对反应的影响

从表3可知，当2与氯化剂的物质的量比低于1:4时，产品质量显著下降，达不到要求；当物质的量比高于1:4时，反应时间有所缩短，但不会显著提高产品质量和收率，所以选定物质的量比1:4为最佳用量。

3 结论

本文对盐酸埃克替尼关键中间体4-氯-喹唑啉并〔6.7-6〕-12-冠-4的合成工艺进行了优化。首先对催化剂进行筛选，选择了DMF作为反应催化剂；然后对氯化剂及用量进行研究，通过调整氯化剂的用量和工艺改进，使产品的收率达到86%，为降低盐酸埃克替尼原料药生产成本，增加生产效益，提供了切实可行的方法。

[1]谭芬来，张力，赵琼，等.国家一类新药盐酸埃克替尼的药理与临床评价[J]，中国新药杂志，2009，18（18）：1691-1693.

[2]陈建华，罗永忠，王文，等.盐酸埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌Ⅲ期临床试验[J]，肿瘤药学2011，1（5）：441-443.

[3]王印祥，丁列明，谭芬来，等.埃克替尼盐酸盐晶型、药物组合物和用途：CN，103254204A[P].2013-08-21.

Improved the Synthetic Crafts of the Key Intermediate for Icotinib Hydrochloride

WANG Qun-fang，QIAN Ma-jun，WANG Xiao-hui，MA Zhi-hong，WU Fei-ju
（Betta Pharmaceuticals Co.Ltd.，Hangzhou，Zhejiang 311100,China）

4-chloro-quinazoline〔6.7-6〕-12-crown-4 is a key intermediate in the synthesis of icotinib hydrochloride.In this reported,its synthetic crafts had been improved.In this synthesis process,N，N-dimethylformamide(DMF)was selected as catalyst and the phosphorus oxychloride was selected as chlorinating agent.The appropriate ratio was determined and the reaction yield was improved to 86%.

icotinib hydrochloride；antitumor；intermediate；synthesis

1006-4184（2015）1-0008-03

2014-09-10

王群方（1966-），男，工程师，从事化学制药研究生产。E-mail:cpb8058@163.com。