咪达那新的研究进展

张 银

(青岛科技大学化工学院，山东青岛266042)

咪达那新的研究进展

张 银

(青岛科技大学化工学院，山东青岛266042)

咪达那新是一种新型高效的选择性二苯基丁酰胺类毒蕈碱M1/M3受体阻断剂，主要应用于膀胱过度活动症所引起的尿急、尿频、尿禁等症状，在治疗尿失禁领域有广阔的应用前景。针对咪达那新的药理作用、药代动力学、临床应用及合成工艺等方面进行了归纳和比较，以期为其进一步研究及工业化生产提供参考。

咪达那新；药理作用；药代动力学；临床应用；合成工艺

咪达那新（Imidafenacin）,化学名为4-（2-甲基-1H-咪唑-1-基）-2,2-二苯基丁酰胺，是日本小野药品工业株式会社与杏林制药联合开发的毒蕈碱M1/M3拮抗剂的抗胆碱类药物，可治疗膀胱过度活动症（Over Active Bladder,OAB）[1-2]所引起的尿频、尿急和尿失禁等症状，耐受性良好，在治疗尿失禁领域有广阔的应用前景。本文对其药理、药代、临床应用、不良反应及合成路线的报道进行了综述，以期为咪达那新的进一步研究提供参考依据。

1 药理作用

咪达那新具有二苯基丁酰胺结构，可选择性地作用于M1和M3受体，用于膀胱过度活动症（OAB）的治疗。其主要作用机制是：咪达那新进入人体后，不仅可作用于神经肌肉接头后膜的胆碱M受体，还可作用于神经肌肉接头前膜的胆碱M受体，调节乙酰胆碱释放，具有抑制膀胱平滑肌收缩和抑制乙酰胆碱释放双重作用。人体内广泛分布着不同亚型的毒蕈碱受体[3]（M受体），不同部位发挥着不同的生理作用，M受体拮抗剂作为当今治疗OAB的主要手段,有效率已经达到75%[4]。在膀胱组织中含有M1、M2、M3受体，毒蕈碱受体阻滞剂通过与乙酰胆碱相互竞争结合毒蕈碱受体，主要是在储尿期发挥作用，在储尿期乙酰胆碱的分泌量很少，能有效地同乙酰胆碱竞争结合胆碱能受体。从而使膀胱平滑肌松弛，膀胱的容量增大，逼尿肌压力降低，改善膀胱感觉功能及抑制逼尿肌不稳定收缩，从而发挥治疗作用。

咪达那新对膀胱的选择性强于唾液腺，对于脑组织中胆碱受体亲和力较低，因此中枢和外周不良反应较少，在保证疗效的基础上，最大限度地减少了不良反应。

2 药代动力学

在治疗剂量范围内，咪达那新呈线性、计量依赖性药代动力学关系。咪达那新具有口服吸收迅速的特点[5]，健康受试者单次口服0.1 mg（2次/ d），服药后约1 h达到血药峰浓度，峰浓度（Cmax）为416 pg/mL，生物利用度为57.8%，半衰期为3.0 h。静脉输入后，咪达那新分布在生物体的整个组织中，约0.25 h后达到血药峰浓度，峰浓度（Cmax）为476 pg/mL，半衰期为3.2 h。质量平衡研究中，给健康成年男性注射14C-咪达那新（0.25 mg），在粪便中检测不到14C-咪达那新，表明咪达那新经口服后，几乎从胃肠中能完全被吸收。从这些结果中我们可以估计，口服后咪达那新的首过效应约为40%。

咪达那新的主要代谢途径是催化氧化和葡萄糖醛酸化，咪达那新和氧化代谢产物的消除主要依靠重组CYP3A4和UGT1A4催化[6]，该途径在肠壁和肝脏中通过首过效应被催化，受试者每天两次口服剂量为0.1 mg，在血浆和尿液中能够检测到氧化代谢产物，在尿液中也能检测到附加的代谢物。咪达那新注射后，在尿中的含量很低，可推测经肾脏的清除作用很小，基于非肾清除率（Cltot-CLR）26 L/h和在血液/血浆中14C-咪达那新的分配比例为0.64，可估计非肾脏血液清除为41 L/h。人类肝血流约1.2 L/（h·kg），平均肝血流量的受试者（平均体重80.6 kg）约97 L/h。假设非肾清除可以归结为肝清除，肝提取率（肝清除/肝血流量×100）约42%。这个值接近咪达那新由首过效应引起的消除率（约40%），因此大多数的首过效应被认为是与肝代谢有关。

3 临床应用

咪达那新治疗膀胱过度综合症的疗效已经得到证实，可改善患者尿急、尿频和尿失禁的症状，于2007年6月在日本上市，已有咪达那新片剂（0.1 mg）和咪达那新口崩片（OD片，0.1 mg）上市，国内尚无原研进口或国内仿制产品上市。

Yukio Homma等[7]在日本进行了一项随机、双盲、安慰剂和对照丙哌维林[8]临床试验，考察咪达那新对膀胱过度活动症的疗效和耐受性。结果表明，咪达那新组尿失禁发生率显著低于安慰剂组（P＜0.0001），咪达那新与丙哌维林疗效相当，但是咪达那新组副作用发生的频率较低，咪达那新比丙哌维林对于膀胱的选择性优于其他组织，具有良好耐受性，除抗胆碱能不良反应如口干外，未见咪达那新其他明显不良反应。

Yukio Homma等[9]采用随机双盲法，对401例膀胱过度活动症患者进行临床试验，考察咪达那新治疗膀胱过度活动症的量效关系，并确定最佳临床给药方案：咪达那新为0.1 mg/次，每天2次。

Toshihiro I等[10]采用双盲法对471例膀胱过度活动症患者进行临床试验，分别接受咪达那新0.1 mg或安慰剂治疗，试验结果显示：治疗组的尿失禁抑制效果明显优于安慰剂组。

Yukio Homma等[11]采用非盲法对478例膀胱过度活动症患者进行临床试验，接受咪达那新0.1 mg连续治疗52周，试验结果显示：对尿失禁、尿频、尿急有明显改善作用，患者每天服用咪达那新0.1 mg/次，一天两次的安全性、耐受性和疗效最好。

4 毒理及不良反应

本品毒性较低，一般患者服用咪达那新的耐受性和药物的安全性良好，长期用药临床试验安全性评价结果表明[12]，咪达那新不良反应发生率与咪达那新具有剂量相关性，咪达那新最常见的不良反应为口渴、便秘、眼异物感等。咪达那新属于毒蕈碱受体阻断剂，对有青光眼、尿潴留的患者禁用；对胃及十二指肠溃疡者、膀胱颈梗阻、溃疡性结肠炎、肠梗阻、重症肌无力、轻中度肝功能不全患者、妊娠及哺乳期妇女慎用。

5 工艺路线

5.1 关键中间体的合成

（1）美国专利US5932607A报道的合成路线[13]

如图1所示。

图1 以4-溴-2，2-二苯基丁腈，2-甲基咪唑为原料合成4-（2-甲基-1-咪唑基）-2，2-二苯基丁腈（咪达那新的中间体）Fig.1 synthesis of 4-（2-methyl-1-imidazolyl）-2,2-diphenyl-butyronitrile with 4-bromo-2,2 -diphenyl butyronitrile and 2-methyl-imidazole

（2）欧洲专利WO2006064945A1报道的合成路线[14]

如图2所示。

图2 以4-溴-2，2-二苯基丁腈，2-甲基咪唑为原料合成4-（2-甲基-1-咪唑基）-2，2-二苯基丁腈（咪达那新的中间体）Fig.2synthesis of 4-（2-methyl-1-imidazolyl）-2,2-diphenyl-butyronitrile with 4-bromo -2,2-diphenyl butyronitrile and 2-methyl-imidazole

5.2 咪达那新的合成

（1）美国专利US5932607A报道的合成路线[13]

如图3所示。

图3 4-（2-甲基-1-咪唑基）-2，2-二苯基丁腈酸性水解合成咪达那新Fig.3 synthesis of Imidafenacin with 4-（2-methyl-1-imidazolyl）-2,2-diphenyl-butyronitrile in acids

（2）中国专利CN101362721A报道的合成路线[15]

如图4所示。

图4 4-（2-甲基-1-咪唑基）-2，2-二苯基丁腈有机酸性水解合成咪达那新Fig.4 synthesis of Imidafenacin with 4-（2-methyl-1-imidazolyl）-2,2-diphenylbutyronitrile in organic acids

（3）欧洲专利WO2006064945A1报道的合成路线[14]

如图5所示。

图5 成盐结晶法将4-（2-甲基-1-咪唑基）-2，2-二苯基丁腈合成咪达那新Fig.5 synthesis of Imidafenacin with 4-（2-methyl-1-imidazolyl）-2,2-diphenyl-butyronitrile by salt crystallization

（4）中国专利CN102746235A报道的合成路线[16]

如图6所示。

图6 双氧水催化4-（2-甲基-1-咪唑基）-2，2-二苯基丁腈合成咪达那新Fig.6 synthesis of Imidafenacin with 4-（2-methyl-1-imidazolyl）-2,2-diphenyl-butyronitrile with hydrogen peroxide catalyzed

6 小结

咪达那新作为一种新的毒蕈碱受体阻断剂药物，其治疗膀胱过度综合症的疗效已得到肯定，具有高度选择性，口服生物利用度较高，剂量0.1 mg/次，每天两次最佳，合成路线较为成熟。关于何种剂型可以提高其利用度，疗程需要多长或需长期服用，以及停药后复发等问题，均有待进一步研究。

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Research Progress of Imidafenacin

ZHANG Yin
（Chemical Engineering College,Qingdao University of Science and Technology,Qingdao，Shandong 266042,China)

Imidafenacin,4-（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）-2，2-diphenylbutanamide，which is a novel antimuscarinic agent with high affinities for M3 and M1 muscarinic receptor subtypes and organ selectivity for the bladder,significantly developed for the treatment of overactive bladder（OAB）symptoms:urgency, urinary frequency,urinary incontinence.It has broad application prospects in the field of treatment of urinary incontinence.This paper is summarized and compared of pharmacological of action,pharmacokinetics clinical application and synthesis of imidafenacin,in order to further its research and industrial production to provide a reference.

imidafenacin;pharmacological of action;pharmacokinetics;clinical application;synthesis

1006-4184（2015）2-0014-04

2014-06-16

国家自然科学基金：粉红粘帚霉固体发酵孢子生长动力学及新型固体发酵反应器研究（编号21376129）。

张银（1989-），女，青岛科技大学，硕士生。邮箱：1172519049@qq.com。