杜峰,李永曙(浙江工业大学药学院,浙江杭州310032)
阿拉伯糖苷类药物的合成研究进展
杜峰,李永曙
(浙江工业大学药学院,浙江杭州310032)
阿拉伯糖苷类药物是一类非常重要的糖苷类抗肿瘤抗病毒药物。本文根据该类药物的化学结构特点,归纳了不同的合成策略,并对其合成方法进行了综述。
阿拉伯糖苷;合成方法;综述
糖苷类抗肿瘤抗病毒药物的作用机制主要是阻止或抑制肿瘤细胞或被病毒侵染的宿主细胞中脱氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)或蛋白质的合成,从而抑制肿瘤细胞的分裂增殖,干扰病毒复制[1]。阿拉伯糖苷类药物属于一类重要的糖苷类抗肿瘤抗病毒药物,在一些疾病的治疗上与核苷类药物相比较有更好的疗效。阿糖苷类药物与核苷类药物相比,化学结构上的主要差异在于糖基部分2'位羟基的空间构型不同,阿糖2'位为S构型,核糖2'位为R构型。如图1所示。
图1
阿糖苷与核苷一样,存在α和β两种构型[2](见图1)。天然核苷均是β构型的,因此β构型糖苷具有较好的生物活性。由于阿糖苷类化合物的化学结构特点,导致其在合成策略上与核苷类化合物的合成有着不同的方法。核苷化合物合成常用的方法是以四乙酰核糖和碱基为原料,反应机理[3]如图2所示。四乙酰核糖在催化剂作用下,脱去异头碳上的乙酰氧基,形成一种环酰氧钅翁离子中间体,再与碱基发生SN2反应,生成核苷。由于核糖2'位羟基是在糖环平面下,所以形成的1,2-酰氧钅翁离子中间体也是在糖环平面下,碱基则从糖环平面上方(β位)进攻异头碳,从而生成β构型的核苷。
如果用乙酰化阿糖代替核糖与碱基直接反应,则得到的应该是α构型阿糖苷。因为阿拉伯糖2'位羟基是在糖环平面上的,形成的1,2-酰氧钅翁离子中间体则在糖环平面之上,碱基将会从糖环平面下方(α位)进攻异头碳,生成的必定是α构型的阿糖苷。
为了合成β构型的阿糖苷,经研究发现,若使用苄基保护阿糖,则糖基2'位不会形成1,2-酰氧钅翁离子中间体,由于阿糖2'位苄氧基处在β位(糖环面上),使得催化剂与异头碳取代基形成的配体在α位(糖环面下),配体离去后,促进异头碳正离子形成,从而使碱基占绝对优势地从β构型方向进攻异头碳,完成SN2反应,形成β构型阿糖苷。依据此原理,合成了理想的β构型的阿糖苷类药物。反应机理如图3所示。
图2
图3
目前上市的阿糖苷类药物主要有阿糖胞苷、阿糖腺苷、奈拉滨和氟达拉滨等。本文根据阿糖苷类药物的结构特点,对阿糖苷的合成策略和合成方法进行分类和归纳:一种是从建立β型糖苷键入手,以阿拉伯糖为原料,与碱基部分直接缩合形成β型阿拉伯糖苷;另一种是从糖基着手,以核苷或其他糖苷为原料,通过一系列化学或生物方法,使糖基2'位羟基由α构型转变为β构型阿糖苷。
此类方法一般均以D-阿拉伯糖为原料,通过上保护基的方法制备化合物1-卤代-2,3,5-三苄氧基-D-阿拉伯糖,再与不同的碱基进行缩合反应,建立起糖苷键,最后脱去保护基团,得到β型阿糖苷及其衍生物。
Naeem B.等人[4]公开了一种类似奈拉滨化合物的合成方法,金远峰等人[5]对其进行了改进,以2-氨基-6-氯鸟嘌呤与D-阿拉伯糖为原料,经过上保护基,缩合,上甲氧基,去保护基等多步反应,制备得奈拉滨;Montgomery J.A.等人[6-7]公布了一种氟达拉滨的合成方法,以2,6-二氨基嘌呤与D-阿拉伯糖为原料,经过上保护基,缩合,上氟原子,去保护基等多步反应,制备得氟达拉滨。主要反应路线如图4:
图4
化学偶联法的主要特点是合成路线较长,步骤较多,总收率较低,操作繁琐,难以放大生产。
所谓仿生合成法,通过仿制生物体内该类物质的合成过程,不需要酶的参与,而是完全用化学的方法,以阿拉伯糖为原料合成阿糖苷类药物。此法一般以D-阿糖为原料,经过口恶唑啉中间体合成碱基部分,生成物均为β型阿糖苷。用此方法,可以合成阿糖胞苷、阿糖尿苷、阿糖腺苷及其衍生物等。
Sanchez R.A.等人[8]报道了一种阿糖胞苷的合成方法,以阿拉伯糖为原料,与腈氨反应生成口恶唑啉中间体,再与丙炔腈反应生成环胞苷,最后水解生成阿糖胞苷。具体反应路线如图5:
图5
Ranganathan R.等人[9]报道了一种阿糖腺苷的合成方法,具体反应路线如图6:
图6
该法合成路线比较简单,反应具有立体专一性,即生成的均为β型阿糖苷。但是对于阿糖腺苷的合成步骤依然较多,产率较低。
由于核苷与阿糖苷的主要差异是糖基2'位羟基构型不同,核苷的2'位羟基处于α型,阿糖苷的2'位羟基处于β型。因此只需将核苷2'位羟基翻转即可得到相应的阿糖苷。此种方法一般以核苷为原料,通过一系列化学或生物方法,使糖基2'位羟基由α构型转变为β构型转变为阿糖苷。根据合成方法的不同又可分为构型转换法、氧化还原法、嘌呤核苷8位成环开环法和生物酶催化法。
3.1 构型转换法
此方法一般是以一种某种核苷为原料,经过多步的不同功能的基团的引入与脱去,使2'位基团的空间构型翻转,最后再经过一些结构修饰后脱去保护基,得到阿糖苷及其衍生物。
顾群等人[10]以6-氯鸟苷为原料,经过六步化学合成将核糖构型转化为阿糖构型,从而制得奈拉滨。具体反应如图7:
图7
Bauman J.G.等人[11-14]以鸟苷为原料,经过多步反应制备得到氟达拉滨。主要反应路线如图8:
图8
该合成工艺初始原料廉价易得,反应条件比较温和,但是反应步骤多,收率较低,反应过程中需经选择性保护,构型转换等反应要求很高的操作,产物化学纯度及光学纯度均难以控制。
3.2 氧化还原法
此方法一般是以某种核苷为原料,通过一系列的反应使核苷2'位羟基先氧化成羰基,使其失去空间构型,然后再立体选择性还原成羟基,从而使得2'位羟基构型转变,得到相应的阿糖苷。
Sakairi N等人[15]报道了一种合成阿糖腺苷的方法,具体合成路线如图9:
图9
该法合成阿糖腺苷的策略思路较为清晰,先氧化再还原,从而实现羟基空间构型翻转。但是反应步骤较多,产率较低,且每步反应分离较难,纯度较难控制,难以放大生产。
3.3 嘌呤核苷8位成环法
嘌呤核苷8位成环法是在嘌呤核苷的8位引入溴原子,核糖基2'位羟基用特定的保护基保护,然后反应使8,2'成环,再使环打开,从而改变2'位键的构型,从α型变为β型,再脱去8位取代基,即可得到相应的阿糖苷及其衍生物。
Kaneko等人[16-18]用腺苷为原料,通过8位引入溴原子,2'位引入磺酰基,然后使得8,2'位成环,再经过开环,还原等多步反应,制得阿糖腺苷。具体反应路线如图10:
图10
此方法合成阿拉伯糖苷的策略较为巧妙,成环后再断开环链,从而改变2'位羟基构型,但是步骤也较长,总产率较低,同时使用溴和H2S等非环境友好型试剂,存在环境污染隐患。
3.4 生物酶催化合成法
该方法是通过生物体内有关代谢酶的催化作用,使得一些已经获得的阿糖苷及其衍生物,通过发生碱基交换,生成新的阿拉伯糖苷及其衍生物。
Serra I.等人[19]以阿糖尿苷为原料在多种酶催化下与嘌呤碱基反应,生成新的嘌呤核苷。具体反应如图11:
图11
Herbal K.等人[20-21]报道了以2-氨基-6-甲氧基嘌呤和尿嘧啶的阿拉伯糖苷为原料,在嘌呤核苷磷酸化酶和尿苷磷酸化酶的作用下,经过26天的发酵得到奈拉滨。具体反应路线如图12:
图12
由以上实例可知生物酶催化反应的优点是立体选择性均较高,合成步骤均较短,收率较高,该类方法的另一特点是由于酶的特异性使得反应立体专一,不产生立体异构体和同分异构体。缺点是这些酶较难获得,价格昂贵,且反应时间都很久,不利于工业化生产。目前酶催化合成法的前景较好。
阿糖苷类物质具有结构多变的特点,许多具有抗肿瘤抗病毒活性。缩合法虽然产率不高,但是可以通过更多的工艺研究,减少反应步骤与生产成本,实现工业化的潜力还是很大的。酶催化合成法是目前较新也较热门的合成方法,相信在不久的未来可以突破现有技术的障碍,大量获得菌种,实现工业化生产。同时新的合成方法也有待于各国研究人员积极开发,随着当今科技不断的进步,生物方法与化学方法的日益紧密结合,新核苷类药物结构修饰研究的不断加深,这些都使得阿拉伯糖苷类抗肿瘤药物具有非常广阔的发展前景。
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Research Progress in the Synthesis of Arabinosides
DU Feng,LI Yong-shu
(College of Pharmaceutical Science,Zhejiang University of Technology,Hangzhou,Zhejiang 310032,China)
Arabinosides is a kind of very important glycosidic antitumor antiviral drugs.The different synthetic strategies and method was summarized in view of the chemical structure of arabinosides.
Arabinosides;synthetic methods;reviewed
1006-4184(2015)3-0017-06
2014-10-08
杜峰(1989-),男,汉族,硕士研究生,专业方向:药物化学。邮箱:410075476@qq.com。