硝苯地平的合成

李公春，田源，李存希，吴长增，牛亮峰，鞠志宇，孙婷（许昌学院化学化工学院，河南许昌461000）

硝苯地平的合成

李公春，田源，李存希，吴长增，牛亮峰，鞠志宇，孙婷
（许昌学院化学化工学院，河南许昌461000）

硝苯地平是第一代1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂，主要用于高血压和心绞痛的治疗。以甲醇为溶剂，以邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和碳酸氢铵为原料，进行三组分反应，一步法合成硝苯地平，产率为56.6%。

硝苯地平；邻硝基苯甲醛；乙酰乙酸甲酯；合成

1,4-二氢吡啶类化合物作为钙离子通道的调节剂，在临床上广泛应用于心绞痛、高血压、心率失常等心脑血管疾病[1-7]。硝苯地平（nifedipine，简称NF）化学名称为2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸二甲酯，是唯一一个二氢吡啶环结构对称的地平类药物。硝苯地平是第一代钙拮抗剂中具有代表性的药物，由德国拜尔公司在70年代首次开发上市。NF经多年的临床应用和深入研究，成为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰/谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。

硝苯地平是钙拮抗剂中的一种，其扩张冠状动脉和周围动脉作用最强，抑制血管痉挛效果显著，是变异型心绞痛的首选药物，临床适用于预防和治疗冠心病、心绞痛，特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致心绞痛[8-10]。适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好疗效。由于能降低后负荷，对顽固性充血性心力衰竭亦有良好疗效，宜于长期服用。另外，也适用于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛病人，其疗效优于β受体阻滞剂。硝苯地平作为抗心绞痛药被列入2012年版国家基本药物目录中。硝苯地平有多种合成方法[11-15]，可以采用经典的Hantzsch法进行合成，邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和碳酸氢铵进行三组分反应合成。合成硝苯地平的反应式如下：

图1 合成硝苯地平的反应式

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

天津港东科技发展股份有限公司生产的FTIR-650型傅里叶变换红外光谱仪；巩义市英峪予华仪器厂的LC恒温磁力搅拌器。甲醇，乙酰乙酸甲酯，邻硝基苯甲醛，碳酸氢铵；所有试剂均为分析纯。

1.2 实验方法

在25 mL圆底烧瓶中加入1.51 g（10 mmol）邻硝基苯甲醛、3.02 g（26 mmol）乙酰乙酸甲酯、1.03 g（13 mmol）碳酸氢铵和3 mL甲醇，原料混合均匀后开始缓慢加热至50℃，保温搅拌1 h，然后加热至回流反应1.5 h，冷却至室温，析出黄色固体，抽滤，用少量甲醇洗涤，干燥得到黄色固体1.96 g，产率56.6%。

2 结果与讨论

2.1 产物红外谱图分析

硝苯地平在FTIR-650型傅里叶变换红外光谱仪上用KBr压片法进行了红外光谱测试，所得红外光谱见图2。

图2硝苯地平的红外光谱图

图2 为硝苯地平即1,4-二氢-2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-3,5-吡啶二甲酸二甲酯的红外光谱图。3333.56 cm-1归属为N-H键伸缩振动吸收峰，3099.05 cm-1归属为Ph-H键伸缩振动吸收峰，2950.55 cm-1归属为甲基和亚甲基C-H键伸缩振动吸收峰，1685.97 cm-1，1680.29 cm-1归属为酯羰基C=O的伸缩振动吸收峰，1646.79 cm-1归属为1,4-二氢吡啶环上C=C的伸缩振动吸收峰，1530.32 cm-1归属为硝基N=O的伸缩振动吸收峰，1497.20 cm-1，1432.92 cm-1归属为苯环骨架振动，1349.91 cm-1归属为C-N的伸缩振动吸收峰，1310.41 cm-1，1226.93 cm-1归属为N-O的伸缩振动吸收峰，1120.10 cm-1，1101.19 cm-1，1020.16 cm-1归属为酯基C-O的伸缩振动吸收峰。744.39 cm-1归属为邻二取代苯环C-H的弯曲振动。硝苯地平的红外光谱图与标准图谱一致[16-17]。

2.2 合成硝苯地平反应的讨论

1,4-二氢吡啶类钙离子通道调节剂可以采用Hantzsch法合成，由于硝苯地平是二氢吡啶环结构对称的1,4-二氢吡啶类化合物，可以采用经典Hantzsch法一步合成硝苯地平。以甲醇为溶剂，以邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和碳酸氢铵为原料，进行三组分回流反应，得到硝苯地平。在合成硝苯地平时，采用碳酸氢铵作为Hantzsch反应的氨源，碳酸氢铵加热分解生成氨气、二氧化碳和水。为了防止碳酸氢铵分解速度过快，分解时所产生的氨气不能充分利用，降低反应产率，实验过程中采用先不加热原料混合物，搅拌至原料混合均匀，原料混合均匀后再开始缓慢加热。

2.3 反应机理的探讨

参照文献[18]合成硝苯地平反应过程可能是：首先碳酸氢铵在加热条件下分解，产生水、二氧化碳和氨，然后，邻硝基苯甲醛和一分子乙酰乙酸甲酯反应生成2-（2-硝基亚苄基）乙酰乙酸甲酯，氨和另一分子乙酰乙酸甲酯反应生成β-氨基巴豆酸甲酯，所生成的这两个化合物再发生Micheal加成反应，然后失水关环生成硝苯地平，合成硝苯地平的反应机理如下：

图3 合成硝苯地平的反应机理

3 结论

以甲醇为溶剂，以邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和碳酸氢铵为原料，进行三组分反应，合成了硝苯地平，产率为56.6%。

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[14]杨凯,何敬宇,段书德,等.离子液体催化合成硝苯地平的研究[J].精细与专用化学品,2013,28（3）:18-20

[15]Bossert F,Vater W.4-aryl-1,4-dihydropyridines:US, 3485847[P].1969-12-23.

[16]SDBSWeb:http://sdbs.db.aist.go.jp/sdbs/cgi-bin/direct_frame_top.cgi.

[17]国家药典委员会.药品红外光谱集.第1卷[M].北京:中国医药科技出版社,2010:469.

[18]Li J J（荣国斌译）.有机人名反应及机理[M].（第四版）.北京：科学出版社，2011:274-275.

Synthesis of Nifedipine

LI Gong-chun,TIAN Yuan,LI Cun-xi,WU Chang-zeng,NIU Liang-feng,JU Zhi-yu,SUN Ting
（College of Chemistry and Chemical Engineering,Xuchang University,Xuchang,Henan 461000,China）

Nifedipine is first generation 1,4-dihydropyridine calcium antagonist.It is widely used drug for the treatment of hypertension and stenocardia.Nifedipine was synthesized by o-nitrobenzaldehyde,methyl acetoacetate and ammonium bicarbonate.The yield of reaction was 56.6%.

nifedipine;o-nitrobenzaldehyde;methyl acetoacetate;synthesis

1006-4184（2015）3-0026-04

2014-11-13

河南省科技计划项目（编号：142300410104，122102210426）。

李公春（1971-），男，河南周口人，副教授，从事有机合成研究。E-mail：onethree1@163.com。