破裂与未破裂宽颈动脉瘤支架辅助栓塞治疗疗效分析☆

伍健伟 何伟文 梁建峰 江顺婷

支架辅助技术，解决了单纯弹簧圈栓塞宽颈动脉瘤难以获得理想效果的难题。然而，支架使用前需要有效抗血小板治疗来预防支架相关缺血事件发生，而破裂动脉瘤急性期使用抗血小板药物，会增加围手术期出血事件发生。因此，在破裂动脉瘤急性期应用支架辅助技术目前仍有分歧[1，2]。本研究回顾2009年1月至2013年12月广州医科大学附属第二医院神经外科支架辅助栓塞治疗颅内宽颈动脉瘤患者的临床资料，对比分析未破裂与破裂宽颈动脉瘤支架辅助弹簧圈栓塞治疗的疗效，评估破裂动脉瘤急性期应用支架辅助技栓塞的安全性与有效性。

1 资料和方法

1.1 研究对象 入组标准：①经DSA检查证实颅内宽颈动脉瘤（宽颈动脉瘤的定义：瘤颈＞4mm，或颈：体≥1:2）；②使用支架辅助弹簧圈栓塞动脉瘤。排除标准：①夹层动脉瘤、外伤性动脉瘤、梭形动脉瘤；②蛛网膜下腔出血合并颅内血肿；③破裂动脉瘤患者同时合并未破动脉瘤同期治疗者；④由于术中弹簧圈逃逸到载瘤动脉或载瘤动脉血栓形成，而补救性使用支架。本研究资料取自广州医科大学附属第二医院电子病历系统2009年1月到2013年12月收治颅内动脉瘤连续病例，其中宽颈动脉瘤256个（237例患者）。符合入组要求纳入本研究192个宽颈动脉瘤，178例患者；其中男62例，女116例，年龄36～83岁，平均（55.0±10.8）岁。病例分为未破裂动脉瘤组和破裂动脉瘤组。未破裂动脉瘤组100例患者114个动脉瘤；破裂动脉瘤组78例患者，78个动脉瘤。其中后者入院时患者H&H分级：Ⅰ级13例、Ⅱ级40例、Ⅲ级11例、Ⅳ级14例。破裂动脉瘤组患者起病到介入治疗时间平均（44.6±12.6）h。

1.2 影像学资料评估 动脉瘤确诊及术后动脉瘤闭塞评估均使用DSA检查，动脉瘤栓塞影像结果判断使用Raymond分级[3]。随访时动脉瘤瘤颈或瘤体对比剂充盈较术后增加，定义为动脉瘤再通；对比剂充盈较术后减少，为动脉瘤进行性血栓形成。载瘤动脉管径较无支架覆盖近端血管管径缩窄大于33%时，可能会导致载瘤动脉供血区域的血流动力或临床功能发生改变[4]，定义为载瘤动脉瘤狭窄。

1.3 血管内治疗方法 采用颅内血管专属自膨支架（LEO支架、Enterprise支架、Solitaire支架），用平行技术或半释放技术，支架辅助弹簧圈栓塞动脉瘤，支架的两端标志点距离动脉瘤口不小于4mm。

1.4 围手术期及术后用药 未破裂动脉瘤组患者术前3～5d常规予以阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d；破裂动脉瘤组患者，当支架释放或半释放且动脉瘤内填入1～2个弹簧圈后，替罗非班以10μg/kg首剂量在3min内静脉推注，随后以0.15μg/（kg.min）速度维持。术后Dyna-CT检查未见新增出血，肝素自然中和，替罗非班继续维持。术后第1天复查CT颅内无新鲜出血，给予阿司匹林、氯吡格雷各300mg的负荷量双抗口服，用药2h后停用替罗非班；次日开始阿司匹林100mg/d维持6个月，氯吡格雷75mg/d维持3个月。

1.5 预后评估 预后评估使用改良Rankin量表评分。mRs评分≤2为预后良好，mRs评分＞2为预后不良。

1.6 统计学分析 采用SPSS18.0进行分析，计量资料以（x± s）表示，行t检验，计数资料行χ2检验或Fisher精确检验，检测水准α=0.05。

2 结果

2.1 术前影像学结果 动脉瘤位于前循环占85.4%，后循环占14.6%；未破裂动脉瘤组和破裂动脉瘤组动脉瘤位于前循环分别为87.7%（100/114）和82.1%（64/78）（χ2=1.194，P＞0.05）；两组动脉瘤瘤体最大径≤10mm分别为86.0%（98/114）和80.8%（63/78）（χ2=0.923，P＞0.05）；两组动脉瘤瘤颈大小分别为（3.8±2.1）mm 和（3.7±1.8）mm（t=0.169，P＞0.05）；两组动脉瘤体/颈比分别为1.28±0.20和1.30±0.16（t=0.721，P＞0.05）；两组动脉瘤位置、瘤体大小、颈大小、体/颈比差异无统计学意义。

2.2 栓塞后即时影像结果 术中支架置入成功率100%。栓塞后动脉瘤即时影像结果：RaymondⅠ级占 33.9%（65个），RaymondⅡ级占 30.7%（59个），RaymondⅢ级占35.4%（68个）。未破动脉瘤组分别：32.4%（37个）、28.1%（32个）、39.5%（45个）；破裂动脉瘤组分别:35.9%（28个）、34.6%（27个）、29.5%（23个）；两组动脉瘤栓塞后影像结果差异无统计学意义（χ2=0.923，P＞0.05）。

2.3 围手术期支架相关并发症 围手术期手术相关并发症发生率9.4%（18例）。其中未破裂动脉瘤组的发生率为6.1%（7例）；出血事件2例，为术中操作所致动脉瘤破裂；缺血事件5例，2例为术中支架内急性血栓形成，3例发生术后症状性缺血卒中。破裂动脉瘤组围手术期手术相关并发症发生率14.1%（11例）；出血事件6例，操作所致术中动脉瘤出血1例；术后24h内动脉瘤再出血2例，均死亡；2例术后3周左右动脉瘤再出血，死亡1例。缺血事件5例，术中支架内血栓1例，术后症状性缺血事件4例，其中1例梗塞灶继发出血死亡。两组的手术相关并发症差异无统计学意义（χ2=3.456，P＞0.05），见表1。未破裂动脉瘤组和破裂动脉瘤组围手术期手术相关致残率分别5.3%和3.8%（χ2=0.208，P＞0.05），手术相关死亡率分别0.9%和5.1%（χ2=3.300，P＞0.05），两组差异无统计学意义。

2.4 出院时预后评分 破裂动脉瘤组患者术后平均住院时间（19.7d±6.05d）明显长于未破裂动脉瘤组（13.4d±5.16d）（t=7.49,P＜0.05）。破裂动脉瘤组患者发生不良预后明显较未破裂动脉瘤组患者常见（χ2=12.726，P＜0.001）。

2.5 随访结果 134例患者143个动脉瘤随访行DSA检查，平均随访（13.7±3.3）个月（3～36个月），末次随访造影显示：RaymondⅠ级占72%（103个），RaymondⅡ级占13.3%（19个），RaymondⅢ级占14.7%（21个）；其中动脉瘤内有进行性血栓形成占50.3%（72个），动脉瘤影像稳定占39.9%（57个），动脉瘤再通率9.8%（14个）。未破裂动脉瘤组和破裂动脉瘤组随访时间分别为（13.4±2.4）月和（14.2±2.8）月（t=1.57，P＞0.05）；末次随访造影RaymondⅠ级两组分别占70.6%和74.1%（χ2=0.197，P＞0.05）；动脉瘤再通率分别为9.4%（8/85）和10.3%（6/58）（χ2=0.034，P＞0.05）；两组的影像随访时间、动脉瘤影像结果差异无统计学意义。末次随访两组患者预后良好率差异无统计学意义（χ2=0.047，P＞0.05）。

支架内血管狭窄6例（4.2%），均发生在术后半年内，无新发症状；后续2例发展为血管闭塞，两组各1例，4例狭窄稳定。未破裂动脉瘤组和破裂动脉瘤组支架内血管狭窄发生率分别4.7%和3.4%，两组差异无统计学意义（χ2=0.136，P＞0.05）。

3 讨论

前期研究宽颈动脉瘤单纯弹簧圈栓塞治疗再通复发率42%，大动脉瘤87%，巨大动脉瘤92%[5]。近年，颅内动脉瘤支架辅助栓塞技术的应用弥补了这方面不足。本研究宽颈动脉瘤术后即时完全闭塞率33.9%，平均随访14.7个月，完全闭塞率72%，动脉瘤再通复发率9.8%。同时，动脉瘤栓塞治疗中使用支架并不相应增加手术风险，本研究手术相关并发症（缺血事件和出血事件）发生率为9.4%，与单纯弹簧圈栓塞动脉瘤围手术期并发症10.9%[6]和球囊辅助弹簧圈栓塞动脉瘤并发症9.9%相近[7]。

表1 支架辅助弹簧圈栓塞宽颈动脉瘤并发症与预后表

然而，Bodily[2]等支架辅助治疗急性期破裂动脉瘤手术相关并发症14%，致残率14%，死亡率19%，指出破裂动脉瘤急性期使用支架有着较高的手术相关并发症和残死率，建议慎用。Chalouhi[8]等报道支架辅助栓塞治疗动脉瘤，破裂动脉瘤组的手术相关并发症发生率25%，永久致残和死亡率12.7%，未破裂动脉瘤组则分别为4.7%、1.9%，两组差异显著。本研究对比分析破裂和未破裂动脉瘤患者使用支架的疗效，排除了年龄、性别、动脉瘤位置、大小、瘤颈宽、瘤体/瘤颈比、术后即刻动脉瘤栓塞率等影响疗效因素的差异，结果显示手术相关并发症发生率破裂动脉瘤组14.1%高于未破裂动脉瘤组6.1%，绝对风险增加8%；手术相关的残死率破裂动脉瘤组8.9%高于未破裂动脉瘤组6.1%，绝对风险增加2.7%；可能由于样本量不足，两组差异无统计学意义。近期Yang[9]等报道荟萃分析结果破裂动脉瘤组和未破裂动脉瘤组手术相关并发症、残死率分别10.3%、1.6%和10.2%、4.4%，差异无统计学意义，与本研究结果一致。但是，在本研究与Yang的结果都存在破裂动脉瘤组患者不良预后发生率明显多于未破裂动脉瘤组，估计是两组患者治疗前病情轻重基线不同，以及破裂动脉瘤组手术相关并发症高发所致。本研究中远期随访患者预后破裂动脉瘤与未破裂动脉瘤组差异不明显，考虑后期恢复较差患者大多数不愿意返院复查DSA所致结果偏差。

由于过早使用抗血小板药物。会增加破裂动脉瘤术前、术中再出血处理的难度，因此多数学者采用术中或术后临时负荷量给药，以致支架植入后一段时间内，可能缺乏充分血小板抑制。同时，破裂动脉瘤患者治疗前缺乏时间检出是否存在阿司匹林和氯吡格雷药物抵抗。既往研究显示破裂动脉瘤支架辅助治疗，患者围手术期血栓栓塞事件往往较未破裂动脉瘤患者常见。Lessne[10]等235例动脉瘤患者支架辅助栓塞治疗，未破裂组血栓事件发生率3.1%，破裂动脉瘤组于支架植入后即时或术后予以负荷量双抗，血栓事件发生率20%。Lee[4]等261例患者289个宽颈动脉瘤支架辅助栓塞治疗，未破裂动脉瘤术前1d给双抗，破裂动脉瘤术后给负荷量，手术相关血栓事件未破裂动脉瘤组3.5%，破裂动脉瘤组30%。在本研究破裂动脉瘤组在支架植入时到术后第1天静脉使用血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班，该药直接阻断血小板聚集的最终通路，用药5min后96%血小板受到抑制，避免上述缺陷，有效减少术中、术后缺血事件发生。围手术期未破裂动脉瘤组和破裂动脉瘤组缺血并发症发生率为4.4%和6.4%，差异无统计学意义（χ2=0.384,P＞0.05）。但破裂动脉瘤缺血事件发生率仍相对偏高，考虑是动脉瘤出血急性期患者处于高凝状态的客观因素所致。替罗非班术中实时有效抑制血小板聚集，最大限度减少了破裂与未破裂动脉瘤患者支架使用时抗血小板方案不同所造成临床效果的差异，相比以往的术中、术后负荷量双抗用药方案，可能更为合理、有效。

本研究围手术期出血事件的发生率破裂动脉瘤组7.7%，未破裂动脉瘤组1.8%。两组差异不明显，但是破裂动脉瘤组术后迟发出血发生率（5.2%）明显高于未破裂动脉瘤组（0）。其中2例短期再出血发生在术后24h内，可能与替罗非班相关。因为替罗非班能竞争已结合了纤维蛋白的GPⅡb/Ⅲa受体，溶解超急性血栓，从而有可能影响动脉瘤破裂口处血栓的稳定性，在动脉瘤非致密栓塞时，容易诱发动脉瘤再出血。另外2例术后3周左右动脉瘤复通再出血。Cho[11]等指出使用阿昔单抗或替罗非班、术后持续肝素化、动脉瘤栓塞不全、术前出血合并血肿是动脉瘤栓塞术后早期再出血的危险因素。本研究中破裂动脉瘤组同时具有使用替罗非班和术后动脉瘤完全栓塞率偏低两种早期动脉瘤再出血的危险因素，可能是破裂动脉瘤患者迟发出血事件高发的原因。支架使用后通过促进动脉瘤内血栓形成，进而治愈动脉瘤，并非术后即刻能出现，需要一个演变过程。因此，致密栓塞仍然是防止动脉瘤早期再出血的前提。当破裂动脉瘤不完全栓塞时，抗血小板药物应慎用。

随访影像结果是评价支架使用远期疗效的重要指标之一。本研究动脉瘤的闭塞率72%、动脉瘤再通复发率9.8%、载瘤动脉支架内血管狭窄发生率4.2%，与McLaughlin[12]的结果71.9%、13.2%、5.3%相似。由于术后抗血小板方案两组间没有差异，急性期后破裂动脉瘤患者身体状态与未破裂动脉瘤患者基本没有差异，从而本研究中破裂动脉瘤与未破裂动脉瘤患者远期影像随访结果未发现明显差异。其中，支架内血管狭窄均在6个月内发生，患者持续双抗治疗1年以上，66.7%稳定，33.3%血管闭塞，但无新发症状。Geyik等[13]4例迟发血管狭窄患者持续服用双抗，无新发症状，2例血管狭窄减轻、1例血管完全闭塞、1例狭窄不再进展。由此可见载瘤动脉支架内狭窄，可在延长双抗疗程的同时，动态观察临床和影像变化，没必要过早介入干预，避免过度治疗。有效、足够疗程抗血小板治疗可减少迟发缺血事件发生。

综上所述，破裂动脉瘤急性期使用支架辅助栓塞治疗的手术相关并发症和残死发生率较未破裂动脉瘤高发，由于样本量不足，差异无统计学意义。长期随访动脉瘤完全闭塞率、动脉瘤再通率及支架内血管狭窄率与未破裂动脉瘤相近。血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班使用能有效减少围手术期缺血事件发生，但可能有增加破裂动脉瘤早期再出血的倾向，动脉瘤不完全栓塞患者应慎用或减少用量。破裂动脉瘤患者发生不良预后较为常见。因此，破裂动脉瘤急性期使用支架辅助栓塞是有效的，但需谨慎选用。

[1]Molyneux A,Kerr R,Yu LM，et al.International Subarachnoid Aneurysm Trial(ISAT)of neurosurgical clipping versus endovas⁃cular coiling in 2143 patients with ruptured intracranial aneu⁃rysms: a randomised trial[J]. Lancet, 2002, 360(9342):1267-1274.

[2]Bodily KD,CloftHJ,Lanzino G,etal.Stent-assisted coil⁃ing in acutely ruptured intracranial aneurysms:a qualitative,sys⁃tematic review of the literature[J].AJNR Am J Neuroradiol,2011,32(7):1232-1236.

[3]Raymond J,Roy D,Bojanowski M,et al Endovascular treatment of acutely ruptured and unruptured aneurysms of the basilar bi⁃furcation[J].J Neurosurg,1997,86(2):211-219.

[4]Lee SJ,Cho YD,Kang HS,et al.Coil embolization using the self-expandable closed-cell stent for intracranial saccular aneu⁃rysm:a single-center experience of 289 consecutive aneurysms[J].Clin Radiol,2013,68(3):256–263.

[5]Hayakawa M,Murayama Y,Duckwiler GR,et al.Natural history of the neck remnant of a cerebral aneurysm treated With the Gug⁃lielmi detachable coil system[J].J Neurosurg,2000,93(4):561-568.

[6]Brilstra EH,Rinkel GJ,van der Graaf Y ，et al.Treatment of in⁃tracranial aneurysms by embolization with coils:a systematic re⁃view[J].Stroke,1999,30(2):470-476.

[7]Shapiro M,Babb J,Becske T,et al.Safety and efficacy of adjunc⁃tive balloon remodeling during endovascular treatment of intra⁃cranial aneurysms:A literature review[J].Am J Neuroradiol,2008,29(9):1777-1781.

[8]Chalouhi N,Jabbour P,Singhal S,et al.Stent-assisted coiling of intracranial aneurysms:predictors of complications,recanaliza⁃tion and outcome in 508 cases[J]. Stroke, 2013, 44(5):1348-1353.

[9]Yang PF,Huang QH,Zhao WY,et al.Safety and efficacy of stent placement for treatment of intracranial aneurysms:a systematic review[J].Chin Med J(Engl),2012,125(10):1817-1823.

[10]Lessne ML,Shah P,Alexander MJ,et al.Thromboembolic com⁃plications after Neuroform stent-assisted treatment of cerebral an⁃eurysms:the Duke Cerebrovascular Center experience in 235 pa⁃tients with 274 stents[J].Neurosurgery,2011,69(2):369-375.

[11]Cho YD,Lee JY,Seo JH,et al.Early recurrent hemorrhage after coil embolization in ruptured intracranial aneurysms[J].Neurora⁃diology,2012,54(7):719-726.

[12]McLaughlin N,McArthur DL,Martin NA.Use of stent-assisted coilembolization forthe treatment of wide-necked aneurysms:A systematic review[J].Surg Neurol Int,2013,4(3):43-55.

[13]Geyik S,Yavuz K,Yurttutan N,et al.Stent-assisted coiling in endovascular treatment of 500 consecutive cerebral aneurysms with long-term follow-up[J].AJNR Am J Neuroradiol,2013,34(11):2157-2162.