双相抑郁患者特定临床症状与脑磁图特征☆

贾凤南 汤浩 史家波 刘楚 卢青 姚志剑

双相障碍患者广泛皮层区域异常激活，且异常神经细胞电活动与疾病发作的情感相位相关[1]。神经生理学研究表明右侧额叶α波较左侧额叶活动增强，从情绪的效价和动机维度上共同反映回避行为与负性情绪偏向[2]。研究认为双相障碍患者局部皮层活动异常与疾病严重程度有关[3]，但双相抑郁症状群皮层电活动机制及其与临床症状的相关性尚不明确，有进一步研究的必要。个体化频谱分析技术相较于常规频谱分析方法，对控制个体功率谱差异效果更好，弱化了个体性差异。本研究拟用脑磁图（magnetoencephalography，MEG）个体化频谱分析技术计算频谱能量和额叶α波偏侧化指数，以探讨双相抑郁患者特定临床症状的电生理机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 患者组来自南京医科大学附属脑科医院2009年5月至2015年6月期间住院的双相障碍抑郁发作患者。纳入标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Sta⁃tistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition，DSM-Ⅳ）双相障碍抑郁发作的诊断标准；②汉密尔顿抑郁量表17项（Hamilton depression rating scale17，HAMD17）总分＞17分，贝克拉范森躁狂量表（Bech-Rafaelsen mania rating scale，BRMS）评分＜5分；③已停用原抗抑郁药及苯二氮䓬类药物至少2周；④年龄20～45岁，右利手；⑤汉族；⑥智力正常。排除标准：①既往或现患有其他精神疾病，酒精依赖或其他精神活性物质使用者；②患脑器质性精神病或其他疾病所致的继发性抑郁发作者；③患神经系统变性疾病、脑外伤或脑血管病等脑器质性病变者；④患心、肝、肾功能不全或其他严重的急性期躯体疾病，及有脑磁图扫描禁忌者；⑤妊娠期或哺乳期，及计划妊娠的妇女。共扫描15例患者，因不能完成扫描、头动或数据异常不符合标准而排除3例，最终纳入12例患者。其中男性4例，女性8例；年龄20～45岁，平均（34.3±7.8）岁；受教育年限10～16年，平均（13.8±2.2）年；病程2～36月，平均（11.3±9.5）月。患者HAMD17总分18～32分，平均（25.5±4.4）分，各因子分：焦虑/躯体化因子平均（5.8±2.5）分；体重因子平均（0.7±0.7）分；阻滞因子平均（9.1±2.0）分；睡眠障碍因子平均（4.6±1.4）分；认知障碍因子平均（4.3±1.6）分。

招募年龄、受教育程度与患者组相近的健康志愿者为对照组。入组标准：①无精神疾病或神经系统疾病；②无精神疾病家族史；③HAMD17总分＜7分；④年龄20～45岁，右利手；⑤汉族，且受教育程度、居住地与患者组相同或相近；⑥智力正常。排除标准：①酒精依赖或其他精神活性物质使用者；②患心、肝、肾功能不全或其他严重的急性期躯体疾病，及有脑磁图扫描禁忌者；③妊娠期或哺乳期，及计划妊娠的妇女。共纳入24名对照，男性13名，女性11名；年龄21～43岁，平均（30.0±7.5）岁；受教育年限12～18年，平均（14.8±1.5）年；HAMD17总分0～4分，平均（2.6±0.5）分。

两组性别（Fisher确切概率P=0.302）、年龄（t=1.594，P=0.120）、受教育年限（t=-1.524，P=0.137）差异均无统计学意义。本研究得到南京医科大学附属脑科医院医学伦理委员会批准。所有受试者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 数据采集 患者组和对照组受试者在入组当日由1名精神科副主任医师进行临床评估，在磁共振扫描排除脑器质性疾病后，由脑磁图扫描专业人员进行脑磁图检查。临床评估与脑磁图扫描在同一天完成。采用CTF 275导全头型脑磁图系统（加拿大VSM医疗技术公司）采集脑磁图信号，取样率300 Hz，监控垂直及水平眼电图，并自动除去超过150 μV的信号。扫描时受试者清醒、闭眼、平静卧于检查床，数据采集时平静呼吸，尽量不做任何思维活动，扫描时间持续4 min。采集数据前后均进行头定位，排除头部移动造成误差。

1.2.2 数据处理 采用SPM 8（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm8）对原始数据进行转换，以2 s为一个时程，去除50 Hz的工频干扰，然后0.5～100 Hz滤波，再去除幅值超过3 pT的时程平均化，找出单个被试275信道5～14 Hz范围能量峰值对应的频率，将其平均值定义为该受试者的个体化α峰频（indi⁃vidual alpha frequency，IAF），并根据IAF作为调定点划分感兴趣频段范围：δ频段=（IAF×0.2-IAF×0.4），θ频段=（IAF×0.4-IAF×0.6），α1频段=（IAF×0.6-IAF×0.8），α2频段=（IAF×0.8-IAF），α3频段=（IAF-IAF×1.2），β频段=（IAF×1.2-30 Hz）。频段调整后，取双侧中央、额叶、颞叶、顶叶、枕叶为感兴趣区，通过傅里叶转换、能量归一化计算各频段感兴趣脑区的相对能量均值。计算左侧和右侧额叶α波能量的自然对数值（ln左和ln右），然后计算偏侧化指数=（ln右-ln左）/（ln右+ln左）。

1.3 统计学方法 采用Matlab进行统计分析。考虑到本研究样本量较小，且能量值不符合正态分布，用中位数（下四分位数，上四分位数）[M（QL，QU）]描述能量值分布，采用置换检验（permutation test）比较患者组和对照组各频段感兴趣脑区能量值及额叶α波偏侧化指数的差异，置换次数为2000次，检验水准α为0.05，未进行多重比较校正。将患者中与对照组有统计学差异的脑区能量值分别与HAMD17总分及各因子分进行Pearson相关分析，检验水准α为0.05。

2 结果

2.1 患者组与对照组个体化频谱能量分布比较与对照组相比，患者组在δ、θ和β频段皮层区域能量增加：左中央区（P=0.036）、左枕叶（P=0.009）δ频段激活增强；左枕区θ波能量增加（P=0.044）；左中央（P=0.013）、右侧额区（P=0.018）及左（P=0.030）、右（P=0.035）顶叶β频段活动增强。患者组双侧颞区α2（左P=0.032，右P=0.046）、α3频段（左P=0.037，右P=0.036）能量减弱。见图1与表1。

2.2 患者组与对照组额叶α1、α2及α3频段偏侧化指数比较 与对照组相比，患者组额叶α1，α2及α3波段偏侧化指数差异不具有统计学意义（P＞0.05）。

2.3 患者组差异脑区能量值与HAMD17的相关性患者组右颞区α3频谱能量值与HAMD17认知因子分呈负相关（r=-0.648，P=0.026），其余脑区能量值与HAMD17总分及因子分的相关关系均无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

双相抑郁患者发作持续时间长，缓解困难，预后差，且自杀的风险较高[4]。功能磁共振研究表明患者在执行任务时及不受外界任何刺激的状态下均存在脑区异常活动，但功能磁共振时间分辨率有限，难以实时反映脑功能变化特征[5]。而具有高时间分辨率的脑磁图信号，更适于检测大尺度皮层功能活动的特征。本研究采用脑磁图扫描，发现双相抑郁患者枕叶慢波及顶叶快波活动增强，双侧颞区α波活动减弱，快α频段能量与认知因子分呈负相关。

来源于丘脑的α波活动与选择性注意的关系密切，通过对传入感觉信息的注意偏向，参与非相关信息的分离，直接影响工作记忆等认知控制过程[6]。既往研究认为与正常对照相比，双相障碍患者α波振荡水平在执行任务时增强，但在静息状态下功能活动减弱[7]；且在阿尔茨海默病及慢性认知损害患者的研究中亦发现减弱的α波活动[8]。临床研究证实，无论是发作期还是缓解期，双相抑郁患者的注意、工作记忆及执行控制等早期信息处理功能均存在持续性损害[9-10]。本研究发现静息状态下颞叶α波活动减弱，且与认知因子分呈负相关，结合既往研究结果，推测双相抑郁患者α波活动减弱与患者认知功能损害关系密切。但也有研究认为青少年双相障碍患者广泛皮层区域α波振荡活动增强[11]，鉴于双相障碍患者多于青少年期起病，推测其与疾病早期脑功能的代偿机制有关。另外，本研究还发现双相抑郁患者枕叶θ波活动增加。而异常增加的θ波活动与注意功能缺陷密切相关[12]，同时有效的抗抑郁治疗能够显著增强抑郁症患者θ波的活动[4]，结合本研究结果提示双相抑郁患者头后部活动增强的θ波活动可能参与患者注意功能损害。

图1 患者组与对照组脑磁频谱能量比较图谱 图中标度表示各频段患者组与对照组脑磁频谱能量均值之比

表1 患者组与对照组静息脑磁个体化频谱能量分布[M（QL，QU），单位：fT2×10-30]

双相抑郁患者β波活动较对照组增加。就脑磁图信号β波网络特性而言，其振荡水平与默认网络的活动有关[13]。前默认网络涉及自醒、情绪加工过程，在健康人中默认网络的活动水平与抑郁及焦虑分数相关[14]。既往研究证实双相障碍患者在静息状态下较正常对照也表现出高频波活动增加，同时β1频段半球内功能连接增强[15]。本研究结果支持患者β波功能活动增强，但并未发现β波振荡水平与焦虑因子分具有相关性。就β波功能而言，其在对新颖刺激作出反应时，功能活动明显增强[5]，结合本研究结果推测双相抑郁患者头前部异常增加的β波功能连接与对外部新颖刺激的反应增强有关。既往在抑郁症患者的研究中发现，右侧额叶α波活动明显增强，且与抑郁症状及抗抑郁疗效具有相关性[16]，但在双相障碍患者的研究中结论并不一致。本研究亦未发现双相抑郁患者α波左右额叶功能活动不对称，推测单、双相抑郁患者虽有相同的临床表现，但发病的病理机制不同。

综上所述，本研究利用个体化频谱分析方法，发现处于抑郁发作期的双相障碍患者颞—顶—枕广泛皮层区域功能活动亢进，且认知损害的严重程度与静息状态下α3频段局部皮层区域神经元异常电活动有关，反映双相抑郁患者认知功能损害的电生理学机制。但本研究样本量不大，统计分析的结果未经过多重比较校正，故结果应谨慎解释。未来研究仍需进一步增加样本量，深入探讨局部皮层区域脑电活动的功能连接模式，以期了解双相抑郁患者临床症状群相关性的局部脑区神经元电活动。

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