雷替曲塞或氟尿嘧啶联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌疗效的Meta分析

王晓元 李曙光 赵轶锋 杨永江

近年来结直肠癌在我国乃至全球范围内其发病及死亡率均处于明显上升状态，且呈逐步年轻化的趋势［1］。部分患者就诊时已出现远处脏器的转移，因此辅助化疗被认为是控制疾病发展提高手术切除率最有效的手段。近年来以氟尿嘧啶为基础的方案如FOLFOX方案，成为治疗结直肠癌的一线化疗方案［2-3］。但氟尿嘧啶存在着用药安全性问题。雷替曲塞其性质类似于喹唑啉叶酸盐，药理机制是通过抑制胸腺嘧啶合成酶而抑制肿瘤细胞的生长［4］。现已有多个国家将雷替曲塞作为晚期结直肠癌的一线用药。虽有多项随机对照试验对雷替曲塞联合奥沙利铂与氟尿嘧啶联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌进行比较，但在临床疗效及患者安全性方面结论并不一致。本研究汇总上述两种化疗方案的前瞻性RCT实验，并进行Meta分析，为晚期结直肠癌患者治疗提供较为有效的治疗依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①文章内容为雷替曲塞联合奥沙利铂与氟尿嘧啶联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌的随机对照试验;②病理学诊断为晚期结直肠癌;③观察内容:患者基本特征，临床疗效和毒副作用。排除标准:①非随机对照试验;②非雷替曲塞联合奥沙利铂与氟尿嘧啶联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌的随机对照试验;③观察内容不能体现临床疗效和毒副作用。

1.2 资料检索

查阅2014年1月之前发表的对比雷替曲塞联合奥沙利铂与氟尿嘧啶联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌的 RCT 文章。机检 PubMed、EMBASE、Ovid、Springer、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据资源系统。检索词为“oxaliplatin(乐沙定，奥沙利铂)，Raltitrexed OR Tomude(雷替曲塞)，5-fluorouracil(氟尿嘧啶)，colorectal cancer(结直肠癌)”。阅读相关文章的摘要，对合格的文章下载全文。

1.3 文章质量评价及数据提取

由2名作者对入组文章的数据进行提取和评价，存在分歧时讨论解决。文章质量评价主要包括;是否采用随机方法、盲法、分配方案的隐藏、随访与失访。文献质量评估采用改良Jadad量表评估。提取数据内容:①基本数据:作者姓名，研究病例数。②临床疗效:有效率(response rate，RR);疾病进展率(disease progression，PD);无疾病进展生存时间(progression-free survival，PFS)。③不良反应:恶心呕吐;腹泻;减少症肝肾毒性;神经毒性反应;血细胞抑制。临床近期疗效按照WHO对实体瘤判定标准［5］评价。抗癌药常见不良反应按照(NCI-CTC)2.0版标准进行分级，记录Ⅰ～Ⅳ级毒副作用。

1.4 统计学方法

应用RevMan 4.2统计软件进行分析。计数资料采用 RR，计量资料采用 WMD，两者均以点估计及95%CI表示。对选取的数据进行异质性检验，当P＞0.05时采用固定效应模型，当P＜0.05时采用随机效应模型。

2 结果

2.1 入组资料及质量评估

共4篇RCT入选本研究。包括2篇高质量文献，2篇文献质量较低(表1)。全部研究样本量合计344例，其中雷替曲塞组178例，氟尿嘧啶组166例。

表1 各研究改良Jadad质量评分

2.2 临床疗效比较

综合各项试验雷替曲塞组和氟尿嘧啶组之间临床疗效:有效率、疾病进展率、中位无疾病进展生存时间，结果显示有效率雷替曲塞组优于氟尿嘧啶组。疾病进展率氟尿嘧啶组高于雷替曲塞组，中位无疾病进展生存时间两组无明显差异(P=0.13)，各组实验均未见异质性。

2.3 毒副作用

评价Ⅰ～Ⅳ级毒副作用，异质性检验4项试验两组间未表明存在异质性。分析结果显示，恶心呕吐发生率氟尿嘧啶组高于雷替曲塞组(P=0.0006)。而雷替曲塞组肝肾毒性的发生率高于氟尿嘧啶组(P=0.04)。腹泻、血细胞抑制、神经反应的发生率两组间未见明显差异。

3 讨论

FOLFOX化疗方案已成为成为治疗晚期结直肠癌一线方案。随着雷替曲塞在临床上的运用，进一步丰富了化疗方案的选择。经过国内多项临床试验证实［6］，雷替曲塞在治疗中、晚期结直肠癌、胃癌、食管癌、等多种恶性肿瘤均表现出良好的疗效，且具有毒副反应少等的优点。多项国外大型临床实验显示［7-8］，雷替曲塞联合奥沙利铂在治疗晚期结直肠癌其RR为16% ～54%，中位PFS在4～10.3个月，中位0S可达9～15.6个月。本荟萃分析中，出现高、低质量文献各2篇，说明雷替曲塞联合奥沙利铂与氟尿嘧啶联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌的RCT实验仍缺乏设计科学、严谨的临床研究报告。文中未提及具体的随机方法和分配隐藏以及未采用盲法成为文献质量偏低的主要原因。4项RCT的344名患者进行了荟萃分析。虽然4项研究之间化疗方案具有细微差别，但用药总量4项研究之间基本相同。

该研究显示:雷替曲塞组有效率高于氟尿嘧啶组表明:雷替曲塞比氟尿嘧啶在提高晚期结直肠癌患者生存质量方面有更好的效果。因而认为在治疗晚期结直肠癌时雷替曲塞联合奥沙利铂临床疗效优于氟尿嘧啶联合奥沙利铂，这与郭晶晶等［9］研究基本一致。本研究不良反应试验组与对照组基本相当，主要发生在骨髓毒性、转氨酶升高、食欲减退、疲乏，多为Ⅰ、Ⅱ度不良反应，Ⅲ、Ⅳ度不良反应发生极少，恶心呕吐发生率氟尿嘧啶组明显高于雷替曲塞组，雷替曲塞组肝肾功能损害发生率虽高于氟尿嘧啶组，但多为Ⅰ、Ⅱ度毒副反应，经对症治疗后均得到有效控制。雷替曲塞使用时无需亚叶酸钙增效，且每周期化疗天数较短，这与王佳蕾等［10］研究一致。

综上所述，雷替曲塞或氟尿嘧啶联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌时，雷替曲塞在临床疗效方面优于氟尿嘧啶，在安全性方面两药无明显差异，同时雷替曲塞较氟尿嘧啶具有简便的特点。因此本化疗方法有望成为治疗晚期结直肠癌的一线化疗方案。

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［4］吴建兵，王汉姣，王顺金，等.雷替曲塞联合DOHP与5-FU/LV联合L广0HP方案治疗晚期结直肠癌的临床疗效比较〔J〕.肿瘤防治研究，2007，34(9):711-713.

［5］薛红健，樊继全，曹如波，等.雷替曲塞对比氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌的前瞻陛临床研究〔J〕.中国医师进修杂志，2011，34(4):7-10.

［6］庄志祥，沈旭东，沈丽琴，等.雷替曲塞与5-氟尿嘧啶联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌的疗效比较〔J〕.苏州大学学报医版，2010，30(3):573-576.

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［9］郭晶晶，郑 勤，王立玮.雷替曲塞或氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗转移性结直肠癌的疗效比较〔J〕.实用癌症志，2013，28(5):519-521.

［10］王佳蕾，李 进，秦叔逵，等.雷替曲塞或氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌的随机对照多中心Ⅲ期临床试验〔J〕.临床肿瘤学杂志，2012，17(1):6-11.