经尿道膀胱肿瘤电切术联合化疗治疗T2a及T2b期膀胱癌的临床观察

罗建斌

在过去的二、三十年间，肌层浸润性膀胱癌患者的术后生存率得到很大的改善。斯金纳和Lieskovsky报道，40%的患者通过根治性膀胱切除术可以治愈，而其余大部分因转移性疾病在3年内死亡［1］。帕加诺报道T2a患者5年生存率为31%，T2b肿瘤患者5年生存率为21%。由Gospodarowicz等报道自由基无线电疗法治疗的肌层浸润性膀胱癌，121例患者的5年生存率高达44%［2］。但是肌层浸润性膀胱癌的最佳治疗仍不清楚，但是保留膀胱却是一个极有吸引力的手术方法。文献报道经尿道膀胱肿瘤电切术联合化疗治疗就能实现保留完整膀胱的治疗目标。因此本研究旨在评估经尿道膀胱肿瘤电切术联合化疗治疗T2a及T2b期膀胱癌的临床效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

50例患者平均年龄69岁，其中男性36例，女性14例;19例T2a期，31例T2b期。所有的肿瘤都是单独的，大部分直径＜5 cm(中位数3，范围1～7)。50例膀胱细胞癌(TCC)随机分为2组。实验组25例行“完整的”TUR处理，随后进行2～6个周期的顺铂(70 mg/m2)和甲氨蝶呤(40 mg/m2)化疗。对照组25例行普通切除术进行治疗。所有患者治疗前接受CT和细针穿刺活检(如果适用)。排除标准:肾功能异常(血清肌酸酐＞140 mmol/L)、白细胞计数＜3.5×109/L或血小板＜120×109/L的患者，患者不适合进行化疗，确认转移者。

1.2 治疗方法

实验组:化疗方案为预水化后的第1天给予顺铂70 mg/m2输液4 h，第8、15天加注甲氨蝶呤40 mg/m2，每6 h用15 mg叶酸抢救，持续24 h。TUR结束后的3周内进行化疗，并且经3个治疗周期后，采用膀胱镜，双手触诊和全层TUR活检评估任何残留病变或肿瘤部位。若无肿瘤存在，则病情得到巩固，继续新的化疗周期。顺铂/甲氨蝶呤变化周期的总数在2～6之间。对照组:行普通切除术进行治疗。

1.3 统计学方法

数据采用SPSS 20.0统计软件进行分析。疾病特异性生存率和总生存率分别根据Kaplan和Meier法描述的方法计算。P＜0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 术中和术后相关数据结果及组间患者数据比较

实验组，TUR，顺铂/氨甲喋呤联合治疗具有很好的耐受性。目前无治疗相关的死亡病例，只有2例患者出现化疗相关的并发症。1例出现严重的顺铂肾毒性需要透析1个周期，另1例出现败血症继发性中性粒细胞减少。恶心，口腔溃疡为常见并发症。

对照组6例患者，TUR根治膀胱圆顶肿瘤导致腹腔内穿孔，并立即行剖腹探查术和膀胱部分切除术治疗。

2组均一次性成功完成手术。2组的手术时间、出血量、尿管留置时间及住院天数经方差分析，差异均有统计学意义(P＜0.001)。见表1。

表1 2组术中和术后各数据比较(s)

表1 2组术中和术后各数据比较(s)

/min 40.6 ±12.1 95.0 ±14.0 475.61 ＜0.001出血量/ml 42.3 ±11.2 99.0 ±15.5 739.92 ＜0.001尿管留置时间/天 6.5 ±2.4 10.8 ±2.0 320.15 ＜0.001住院天数/天F P手术时间指标 实验组 对照组8.9 ±3.0 15.5 ±2.5 112.90 ＜0.001

2.2 局部复发

50例病患经治疗后3个月复查。实验组15例持续肌层浸润性TCC，4例原位癌皆无复发，其余6例复发;复发患者中4例复发位置相同，2例复发位置不同。对照组随访期间12例患者发生表浅复发，需要内镜治疗。随访11.4个月后，实验组8例出现局部复发浸润性癌，行部分或根治性膀胱切除或根治性放射治疗(2例Ta/T1，3例Ta/T1+原发癌，3例原发癌);8例中6例在相同位置复发原发肿瘤;其余2例为新的T3肿瘤，且复发位置不同。对照组12例患者为复发性浅表性疾病(3例Ta/T1，3例Ta/T1+原发癌，6例原发癌)。这些患者经TUR治疗或膀胱内灌注治疗。见表2。

表2 局部复发率/例

2.3 生存率

实验组T2a患者10例，5年总体生存率为7例(70.0%)，T2b患者15例，5年总体生存率为8例(53.3%)，对照组T2a患者9例，5年总体生存率为5例(55.6%)，T2b患者16例，5年总体生存率为7例(43.7)%，见表 3、图 1。

表3 2组患者5年疾病特异性生存率/%

图1 所有患者总体生存率曲线

3 讨论

膀胱癌近年来发病率呈现上升趋势［3］。膀胱癌发病率受到性别、年龄、生活习惯以及文化教育程度的影响。曾有研究报道，诸多膀胱癌致病因素中，吸烟位居第一。吸烟可造成50%的患病率，且同时受到烟龄和成瘾度的影响［4］。此外，长期接触化工产品也是另一重要的致病危险因素。膀胱癌的另一自身风险为尿路上皮肿瘤，研究结果发现尿路上皮肿瘤引起的膀胱癌比率为15% ～50%［5］。膀胱受伤、炎症会出现血尿，血尿也是膀胱癌的病症之一［6］。尿频、尿急、排尿困难和盆腔疼痛为膀胱癌另一类常见的症状。随着病情的恶化，膀胱癌会累及肾脏、下肢，此时多为晚期膀胱癌。

保守方法治疗肌层浸润性膀胱癌已不是一个新的概念。根据以往的研究报道，膀胱部分切除术因其较高的局部复发率而受限于临床应用［7］。因此，降低局部复发率是评估此种治疗方法成败的关键。本研究结果显示，50例病患经治疗后3个月复查。实验组15例持续肌层浸润性TCC，4例为原位癌皆无复发，其余6例复发，其中4例复发位置相同，2例复发位置不同。对照组随访期间12例患者发生表浅复发，需要内镜治疗。随访11.4个月后，实验组8例出现局部复发浸润性癌，其中6例在相同位置复发原发肿瘤;其余2例为新的T3肿瘤，且复发位置不同。对照组12例患者为复发性浅表性疾病(3例Ta/T1，3例Ta/T1+原发癌，6例原发癌)。实验组T2a患者10例，5年总体整存率为7例(70.0%)，T2b患者15例，5年总体整存率为8例(53.3%)，对照组T2a患者9例，5年总体整存率为5例(55.56%)，T2b患者16例，5年总体整存率为7例(43.7%)，2组患者存在显著差异。此外，本研究TUR化疗患者大多为单发肿瘤，所有患者的肾功能正常，适合化疗。本研究中多数患者具有可触及的膀胱外肿块。鉴于该研究样本数量小，混杂因素引起的数据误差还需要大样本研究加以确证。

相关研究人员担心，膀胱部分切除会导致膀胱癌向外侧扩散。本研究虽然对此进行关注，但还没有收集到有力证据支撑;反而发现在本项研究中进行膀胱切除或根治性放疗的患者无癌症扩散现象。矛盾结果可能是由于内窥镜技术和术后管理不同。实验组所有患者行TUR后的3周内开始化疗，化疗引起的并发症显著高于对照组，但是对照组中腹膜腔穿孔也应该引起关注，因为腹膜腔穿孔可引起恶性细胞腹膜内扩散。本研究中，我们首选甲氨蝶呤联合顺铂，发现此种联合疗法能够提高患者的耐受性，实验组44%的患者出现恶心和呕吐。Johnson等［8］报道甲氨蝶呤和卡铂联合诱导化疗，引发22%的中性粒细胞减少症。恶心，呕吐和消瘦是本研究中最常见的副作用，并且实验组高于对照组，2组的急性毒性具有显著差异。

尿道膀胱肿瘤电切术时应该非常谨慎，一旦发现肿瘤侵入深部肌肉，并存在腹腔穿孔的风险时，应该放弃TUR。针对膀胱保留术的患者，进行长期膀胱镜随访是必要的。本研究，初次随访时发现1例原发癌患者，随后陆续发现9例原发癌患者。可见，浅表肿瘤复发很可能是影响膀胱保留术患者预后的因素之一。

总之，本研究结果证明尿道膀胱肿瘤电切术联合化疗能够控制T2a及T2b期膀胱癌，能够维持60%的患者的膀胱功能，并降低患者复发率与病死率，值得临床推广。

［1］田 军，李长岭，马建辉.羟基喜树碱术后即刻灌注联合维持灌注预防非浸润性膀胱癌复发的长期疗效分析〔J〕.中国肿瘤临床，2012，29(2):105-106.

［2］陈学建，夏振和，陈茂章.四种化疗药物膀胱灌注预防浅表性膀胱癌经尿道膀胱肿瘤切除术后复发的成本-效果研究〔J〕.中国全科医学，2012，15(19):2188-2190.

［3］张晓前，苑天文，王丽花.经尿道膀胱癌电切术后膀胱灌注化疗联合髂内动脉灌注化疗的疗效分析〔J〕.肿瘤研究与临床，2011，23(4):271-273.

［4］朱锦智，姜 哲，姚志敏.经尿道膀胱肿瘤电切术治疗膀胱肿瘤46例临床观察〔J〕.中国实用医药，2013，8(12):94-95.

［5］徐燕舞，吕文辉.经尿道电切术联合吡柔比星膀胱灌注治疗腺性膀胱炎的疗效观察及护理体会〔J〕.中国药业，2011，20(3):71-72.

［6］赵红星，钱宇峰，邵四海.术前动脉化疗栓塞联合膀胱内灌注对Ta-T1期浅表性膀胱癌复发和生存期的影响〔J〕.医学研究杂志，2013，42(5):109-113.

［7］陈毅章.根治性经尿道膀胱肿瘤电切术加化疗治疗肌层浸润性膀胱癌的疗效分析〔J〕.临床医学，2013，33(9):50-51.

［8］Johnson WJ，DiMartino MJ，Meunier PC，et al.Methotrexate inhibits macrophage activation as well as vascular and cellular inflammatory events in rat adjuvant induced arthritis〔J〕.J Rheumatol，1987，15(5):745-749.