地高辛在老年慢性心功能不全患者中的应用及其血药浓度变化研究

李国扬(广州市番禺区何贤纪念医院内科，广东广州 511400)

地高辛是临床常用于治疗心功能不全疾病的中速强心苷类药物，具有效果显著、经济、使用方便等优点［1］。但由于地高辛治疗指数较低，其有效剂量达到中毒剂量的60%，安全范围较窄，药动学和药效学个体差异大，其血药浓度的影响因素较多［2］。而且，地高辛部分中毒症状与原病因导致的症状难以区别，因此，地高辛应用期间需进行血药浓度监测，并结合患者病情进行用药判断。本研究应用地高辛维持剂量治疗老年慢性心功能不全患者，探讨其疗效与地高辛血药浓度的关系及相关因素对血药浓度的影响，为临床实现个体化给药提供参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2012年10月—2014年6月在广州市番禺区何贤纪念医院应用地高辛治疗的慢性心功能不全老年住院患者146例，入院时均行心电图和超声心动图检查，左心室射血分数均＜45%，心功能按照美国纽约心脏病协会(NYHA)分级:均为Ⅱ～Ⅲ级;其中，男性78例，女性68例;年龄65～82岁，平均(71.05±7.39)岁。排除重度二尖瓣狭窄、重度主动瓣关闭不全、心包积液、缩窄性心包炎等机械因素引起的心功能不全，单纯舒张性心力衰竭，反复发生低钾血症(＜3.0 mmol/L)，低血压及严重肝、肾功能不全者。

1.2 方法

所有患者均口服地高辛片(赛诺菲(杭州)制药有限公司)，剂量为0.125、0.250 mg/d，连续服用8 d。第9日清晨服药前采集肘静脉血2 ml，离心分离后，取血清，应用荧光免疫偏振分析仪进行测定，标准曲线范围0～5.0 ng/ml，灵敏度为0.2 ng/ml。地高辛试剂盒、标准曲线盒、质控盒均购自美国雅培公司。参考《中国人民共和国药典·临床用药须知》(2010年版)，以地高辛血药浓度0.5～2.0 ng/ml为治疗窗。

1.3 心力衰竭缓解和地高辛中毒的判定标准

心力衰竭缓解的判定标准:心功能NYHA分级改善至Ⅰ级或Ⅰ级以上［3-4］。地高辛中毒的判断标准:口服地高辛期间，出现原有病因和其他原因不能解释的恶心、呕吐、腹泻、腹痛、厌食等消化道症状，头晕、眩晕、嗜睡、视觉障碍等中枢神经系统症状，心律失常、窦性心动过缓等心血管系统症状，以及心力衰竭缓解后突然加重或缓慢加重，或出现各种新的心律失常等，给予地高辛停药或减药处理后，症状消失或减轻［3-4］。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件对数据进行处理，计量资料采用均数±标准差()表示、采用t检验，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效与地高辛血药浓度的关系

根据患者治疗后心力衰竭缓解情况分为心力衰竭缓解组和心力衰竭未缓解组，2组患者地高辛血药浓度的差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 心力衰竭缓解与心力衰竭未缓解患者地高辛血药浓度比较Tab 1 Serum digoxin concentration in patients with or without remission of heart failure

2.2 地高辛血药浓度与地高辛中毒的关系

根据患者地高辛血药浓度监测结果，以地高辛血药浓度0.5～2.0 ng/ml为治疗窗分为5组，血药浓度越高，地高辛中毒发生率越高，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。地高辛中毒主要表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛、厌食、心律失常、窦性心动过缓、头晕、眩晕、嗜睡、视觉障碍等。

表2 不同地高辛血药浓度患者地高辛中毒发生率比较Tab 2 Incidence rate of poisoning by digoxin in patients with different serum digoxin concentration

2.3 各因素对地高辛血药浓度的影响

男女患者间地高辛血药浓度的差异无显著性(P＞0.05);不同年龄、不同给药剂量及有无联合用药患者间地高辛血药浓度比较，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 不同性别、年龄、给药剂量及有无联合用药患者地高辛血药浓度比较Tab 3 Serum digoxin concentration in relation to age，sex，dosage，with or without drug combination

3 讨论

慢性心功能不全是指由于各种器质性或功能性心脏疾病，致心室的充盈或射血功能受损，进而导致具有血流动力学异常和神经激素系统激活特征的复杂综合征，因此，其临床治疗主要为改善血流动力学和阻滞内分泌过度激活及心脏重塑［5-7］。地高辛通过抑制心肌上Na+-K+-ATP酶而发挥正性肌力作用，在心功能不全的治疗中具有不可替代的作用［8］。本研究146例老年慢性心功能不全患者中，91例心力衰竭得以有效缓解，占62.33%，临床疗效显著。

地高辛药动学和药效学个体差异较大，已有多篇文献对地高辛血药浓度进行报道，但不同文献报道的有效治疗浓度范围各不相同，尚无统一标准［9-10］。本研究参考2010年版《中国人民共和国药典·临床用药须知》，以0.5～2.0 ng/ml为地高辛的治疗窗［11］。结果显示，心力衰竭缓解患者中，地高辛血药浓度为0.5～2.0 ng/ml的患者占83.52%，而心力衰竭未缓解患者中，地高辛血药浓度为0.5～2.0 ng/ml的患者仅占21.82%，且心力衰竭缓解患者平均稳态血药浓度明显高于心力衰竭未缓解患者。表明0.5～2.0 ng/ml是地高辛治疗慢性心力不全的有效浓度范围，低于0.5～2.0 ng/ml时，疗效较差。另外，本研究结合既往相关文献报道，将地高辛治疗窗分为 ＜0.5、0.5 ～ ＜0.8、0.8 ～ ＜1.2、1.2 ～2.0、＞2.0 ng/ml，发现血药浓度为1.2～2.0 ng/ml患者的地高辛中毒发生率较高，0.5～＜0.8、0.8～＜1.2 ng/ml患者的地高辛中毒发生率较低。提示地高辛血药浓度为0.5～1.2 ng/ml时疗效显著，地高辛发生率低，可推荐为地高辛的最佳治疗浓度范围。

地高辛血药浓度的影响因素较多，患者性别、年龄等自身因素及药物相互作用等均可对地高辛血药浓度造成一定的影响。本研究纳入对象均为＞65岁的老年患者，结果显示，＞70岁患者的地高辛血药浓度较＜70岁患者高，分析其原因为随着年龄的增长，患者肾功能发生退行性变化，肾脏清除率降低，使地高辛在体内蓄积，从而血药浓度升高［12］;Na+-K+-ATP酶活性、药物耐受性及骨骼肌组织均随年龄增长而降低或减少，最终导致地高辛血药浓度升高［13］。本研究中，服用地高辛剂量为0.125 mg/d患者的血药浓度在上述最佳治疗浓度范围内，而服用地高辛剂量为0.250 mg/d患者的血药浓度则高于最佳治疗浓度范围。研究报道，低剂量地高辛就可以使心肌收缩力增强，疗效显著且地高辛中毒发生率较低。因此，对老年慢性心功能不全患者，应给予低剂量地高辛治疗，可有效避免地高辛中毒，进而降低再次住院率和病死率。本研究结果显示，联合用药患者的地高辛血药浓度明显高于未联合用药患者，表明机体内其他药物的相互作用可对地高辛血药浓度造成影响。因此，联合用药的患者，应重视血药浓度监测，若出现地高辛中毒，应及时给予减药或停药处理，并进行对症治疗。

综上所述，地高辛血药浓度个体差异较大，血药浓度监测对减少药物中毒和实现个体化给药具有重要意义。

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