血小板淋巴细胞比和中性粒细胞淋巴细胞比辅助筛查前列腺癌患者的作用研究

魏高辉 孟宪春 宋倩倩 符含笑 郑配国 明 亮

郑州大学第一附属医院检验科，河南省检验医学重点实验室（郑州 450052）

血小板淋巴细胞比和中性粒细胞淋巴细胞比辅助筛查前列腺癌患者的作用研究

魏高辉 孟宪春 宋倩倩 符含笑 郑配国*明 亮*

郑州大学第一附属医院检验科，河南省检验医学重点实验室（郑州 450052）

目的 评估PLR和NLR在PCa和BPH初诊患者中筛查PCa患者的价值。方法 收集我院2012年至2015年PCa和BPH住院患者96人；分析两组患者初诊PLR，NLR差异性，评估其诊断价值。结果 PCa患者的PLR中位数为103.6 （IQR,88.1～120.7），BPH患者的PLR中位数为127.2 （IQR,91.0～183.8），PCa初诊患者的PLR明显低于BPH初诊患者（P=0.011）；PCa患者NLR中位数1.95（IQR,1.4～2.8），BPH患者NLR中位数2.6（IQR,1.7～4.5），PCa初诊患者NLR明显低于BPH初诊患者（P=0.008）；应用ROC曲线分析，PLR的曲线下面积为0.664（95%CI，0.554～0.773），NLR的曲线下面积为0.643（95%CI，0.536～0.750），两指标均具有诊断价值；ROC曲线计算PLR和NLR的最佳cutoff值，PLR小于145，NLR小于2.55作为在PCa和BPH初诊患者中筛查PCa患者的依据，PLR小于145作为诊断标准的敏感度高达92.9%。结论 PLR，NLR可作为有价值指标在PCa和BPH初诊患者中筛查PCa患者。

血小板淋巴细胞比； 中性粒细胞淋巴细胞比； 前列腺肿瘤； 前列腺增生

前列腺癌（prostatic cancer，PCa）和良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）严重影响老年男性的健康及生活质量。前列腺疾病住院患者多为PCa和BPH。两者均为慢性前列腺疾病，经历早期病变，缓慢进展逐渐演变而来［1］；两者的初始临床表现相似，都包括排尿障碍，尿路梗阻等。PCa多发于前列腺背侧及外侧部分的外周带，潜伏期长，进展缓慢；BPH多发于前列腺尿道周围移行带，为多发结节增生组织，并逐渐增大以致引起临床症状［2］。

前列腺活检病理检查是PCa和BPH诊断的金标准，因其具有侵入性，使应用受到极大的限制；为了避免不必要的活检，其他检查如直肠指检，前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA），经直肠超声检查都用来综合诊断及判断是否需要活检［3］。PSA作为一种器官特异性的肿瘤标志物，现在广泛应用于PCa的筛查，然而在BPH中该指标同样会升高。循证医学证明PSA筛查带来的获益并不明确，甚至可能导致过度医疗，因此建议PSA不再作为PCa筛查常规项目［4］。

PCa和BPH都与机体的慢性炎症关系密切。Nickel等分析发现PCa和BPH患者前列腺病理标本都不同程度的存在慢性炎症反应［5］。且炎症指标C反应蛋白（CRP）水平增高［6］，血小板增多［7］，淋巴细胞减少［8］被作为肿瘤病人预后差的依据。血小板淋巴细胞比（platelet-lymphocyte ratio，PLR）和中性粒细胞淋巴细胞比（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）作为一种简单易获取的炎症生物学指标被用于肿瘤患者的预后判断，高水平的PLR，NLR表明肿瘤患者预后不良［9,10］。PLR可用于鉴别子宫内膜癌和子宫内膜增生症［11］。由此我们思考PLR，NLR是否可用于PCa与BPH的鉴别。

本研究为回顾性研究，针对初诊患者评估PLR，NLR在PCa和BPH初诊患者中筛查PCa患者的价值。

材料与方法

一、研究对象

选取郑州大学第一附属医院2012年至2015年的因前列腺疾病住院患者，根据患者住院期间的病例信息，获取前列腺活检，开放性前列腺手术，经尿道前列腺电切术的前列腺组织病理结果，分为PCa和BPH患者。本研究纳入标准：初诊患者并获取初次来院时血常规检查结果（未经治疗）。初诊患者定义：因前列腺疾病初次来我院就诊，未经治疗且在我院明确诊断的患者。选择初诊患者是为了排除治疗因素对PLR和NLR结果的影响。排除有急性炎症，感染，糖尿病、高血压、高血脂、急慢性肾衰竭、慢性肝病、炎症性肠病、结缔组织病等疾病的患者。共计有96名患者纳入本研究，其中PCa初诊患者43人，BPH初诊患者53人。

二、数据收集

入院时患者有多次血常规结果的取距离就诊时间最近的结果。血常规指标：白细胞计数，淋巴细胞计数，血小板计数，血小板平均体积（mean platelet volume，MPV），血小板分布宽度，结果来自我院检验科（贝克曼五分类血液分析仪）。PCa患者的全身核素骨显像检查结果，PCa患者病理学Gleason评分结果；PCa和BPH患者年龄，PSA数据；PSA数据包括总PSA（本研究PSA即指总PSA），游离PSA，总PSA与游离PSA比值。

三、统计分析

连续数值变量的数据以中位数和四分位间距（interquartile range，IQR）表示。对连续数值变量的统计学分析采用非参数统计的双侧Mann-Whitney U检验；根据受试者工作曲线（Receiver operating characteristic，ROC），用ROC曲线敏感度和特异度之和的最大值，确定cut off值，即PLR＜145和NLR＜2.55作为在PCa和BPH初诊患者中诊断PCa的标准。其它指标如年龄，游离PSA，总PSA与游离PSA比值，白细胞计数，淋巴细胞计数，血小板计数，MPV，血小板分布宽度的统计学分析采用双侧Mann-Whitney U检验。使用SPSS 17.0软件进行统计学分析，P＜0.05视为差异有统计学意义。

结 果

一、病人一般特点

病人一般特点见表1。PCa患者确诊年龄中位数70岁（IQR：65-74）；PCa患者的Gleason评分38人，其中评分小于7的11人（28.9%），评分大于等于7的27人（71.1%）。BPH患者确诊年龄中位数70岁（IQR：61～77）。

二、 PLR, NLR在初诊前列腺癌和良性前列腺增生患者中的差异性比较及在初诊前列腺癌患者转移与否、Gleason评分差异性比较

对初诊前列腺疾病患者96人（PCa患者43人，BPH患者53人）的初诊PLR，NLR进行统计学分析，结果见表2，PCa患者PLR中位数103.6（IQR,88.1～120.7），BPH患者PLR中位数127.2（IQR,91.0～183.8），PLR在PCa和BPH初诊患者间差异有统计学意义（P=0.011），PCa初诊患者的PLR明显低于BPH初诊患者；PCa患者NLR中位数1.95（IQR,1.4～2.8），BPH患者中NLR中位数2.6（IQR,1.7～4.5），NLR在PCa和BPH初诊患者间差异有统计学意义（P=0.008），PCa初诊患者NLR明显低于BPH初诊患者。上述结果表明PLR，NLR可区分PCa和BPH初诊患者。

表1 病人基本信息

根据PCa患者全身核素骨显像检查结果，对PLR，NLR在有无骨转移PCa患者间的差异性进行分析，结果PLR（P=0.836）、NLR（P=0.773）在有无骨转移初诊PCa患者中差异性无统计学意义；PCa患者Gleason评分小于7和大于等于7的PLR（0.814）、NLR（0.366）差异性无统计学意义（表2）。由此可见PLR，NLR不能有效区分PCa患者的肿瘤侵袭性及进展状况。

三、PSA, PLR, NLR在前列腺癌和良性前列腺增生初诊患者中诊断前列腺癌患者的ROC曲线及曲线下面积分析

对PSA，PLR，NLR区分PCa和BPH的价值进行方法学评估，根据ROC曲线评价PSA,PLR,NLR诊断PCa和BPH患者中的PCa患者的价值，其中PSA的曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.765（95%置信区间［confidence interval，CI］（图1A），0.659～0.870）；PLR的AUC为0.664（95% CI，0.554-0.773）（图1B）；NLR的AUC为0.643（95% CI，0.536～0.750）（图1C）；PLR，NLR可作为有价值指标在PCa和BPH初诊患者中筛查PCa患者。ROC曲线计算PLR的cut off值为145，NLR的cut off值为2.55，以此分析PLR，NLR在PCa和BPH初诊患者中筛查PCa患者的诊断价值。

四、PLR，NLR在前列腺癌和良性前列腺增生初诊患者中筛查前列腺癌患者的诊断价值评估

PLR＜145在PCa和BPH初诊患者中诊断PCa的阳性预测值，阴性预测值，敏感度和特异度分别为56.5%，88.0%，92.9%和42.3%；NLR＜2.55在PCa和BPH初诊患者中诊断PCa的阳性预测值，阴性预测值，敏感度和特异度分别为55.6%，70.7%，71.4%和54.7%（表3）；由此结果可知PLR作为一个独立的指标诊断疾病敏感度高达92.9%，说明该指标的漏诊率低，可作为疾病的筛查指标。相比之下NLR作为诊断指标的价值比PLR低。

五、非参数检验统计分析前列腺癌和良性前列腺增生患者其它相关参数的差异性

其它相关指标在PCa和BPH初诊患者中差异性的比较见表4；其中年龄，白细胞计数，血小板计数，血小板分布宽度在PCa和BPH初诊患者间无统计学差异；淋巴细胞计数，游离PSA，总PSA与游离PSA比值，MPV在PCa和BPH初诊患者间差异有统计学意义，提示这些指标具有潜在的诊断价值。

图1 PSA,PLR,NLR在前列腺癌和良性前列腺增生初诊患者中诊断前列腺癌患者的ROC曲线及曲线下面积A： PSA, AUC=0.765 （95% CI： 0.659-0.870）； B： PLR, AUC=0.664（95% CI： 0.554-0.773）； C： NLR, AUC=0.643 （95% CI： 0.536-0.750）； 曲线下面积（AUC）, 置信区间（CI）

表3 PLR，NLR在前列腺癌和良性前列腺增生初诊患者中筛查前列腺癌患者的诊断价值评估

表4 非参数检验统计分析前列腺癌和良性前列腺增生患者其他相关参数的差异

讨 论

PCa和BPH的发生都与炎症密切关系。研究表明感染及不良饮食与PCa的发生密切相关［12］，上述因素可导致慢性炎症，损伤细胞DNA，导致增生性炎症萎缩，增加患癌风险；Steiner等对BPH患者前列腺病理切片进行分析发现，绝大多数患者前列腺中存在炎性浸润细胞，尤其是CD4+辅助性T细胞大量增加［13］，这些炎性细胞直接刺激基质和上皮细胞增生，增加炎性细胞因子释放，使前列腺体积增大。

目前研究的热点是炎症指标对肿瘤患者预后的评估。研究表明炎症指标C反应蛋白升高，血小板增多，中性粒细胞增多及淋巴细胞减少表明肿瘤患者的不良预后［14-18］。PLR和NLR是一种简单非侵入性易获取的生物学标志物，作为炎症指标广泛用于癌症患者的预后判断，如卵巢癌［19］，食管癌［20］，鼻咽癌［21］及前列腺癌［22］等。PLR和NLR也可以作为PCa风险评估的依据，McDonald等对前列腺无症状人群PSA进行分析发现，同那些正常的PSA人群相比，高水平的PSA人群存在高水平C反应蛋白，血浆纤维蛋白原，PLR，NLR，预示患癌风险增高［23］。PLR可用于对侵入性检查的可行性评估，Smith等利用PLR联合CA199来判断对壶腹部肿瘤患者进行腹腔镜检查的必要性，结果表明PLR结合CA199可显著降低不必要的腹腔镜检查数量［24］。

本研究结果，PLR和NLR在PCa患者中均显著低于BPH患者。结果表明PCa患者炎症水平不高，这可能与肿瘤免疫相关，PCa的发展经历：正常—炎症性萎缩后增生（Proliferative inflammatory atrophy, PIA）—低度前列腺上皮内瘤变（Low-grade PIN, prostatic intraepithelial neoplasia）—高度前列腺上皮内瘤变 （High-grade PIN, prostatic intraepithelial neoplasia）—PCa（前列腺癌）。在这个过程中免疫系统未有效清除瘤变细胞及之后的癌细胞，免疫系统不能发挥正常的免疫功能。BPH患者存在更强的炎症反应，这一点在Robert的研究中可有体现，其对282名BPH患者前列腺病理切片免疫组化进行分析发现，绝大部分的炎性浸润细胞表达T细胞、B细胞及巨噬细胞表面标记，IPSS评分与前列腺体积成正相关，前列腺增生组织存在大量炎性细胞浸润［25］。

本研究对PLR和NLR在PCa和初诊患者中筛查PCa患者的能力进行了方法学评价，ROC曲线计算PLR和NLR的cut off值，PLR为145，NLR为2.55；PLR＜145在PCa和BPH中诊断PCa的敏感度高达92.9%。由此可见，PLR和NLR可用于PCa筛查。Kaynar等［26］的研究发现PLR在PCa和BPH的差异性，在PSA大于10ng/mL时，PLR在PCa中显著低于BPH患者，得出可用PLR区分PCa和BPH，NLR在两者之间无差异性，其研究对象并非前列腺初诊患者，不能排除药物及手术对结果的影响，且未对PLR区分PCa和BPH的价值进行方法学评价。基于我国PCa和BPH患者就诊晚，病情重，PSA水平普遍高的事实，本研究以初诊患者作为研究对象，发现PLR，NLR在PCa和BPH初诊患者之间均存在差异，这与Kaynar的研究结果不同；对PLR，NLR进行方法学评价，计算出PLR的cut off值为145，NLR的cut off值为2.55，同时对两指标的诊断价值进行评价，对PLR，NLR筛查PCa的价值有了清楚的认识。因此本研究是首次对PLR，NLR在PCa和BPH患者中筛查PCa患者进行方法学及诊断价值评估。

对PCa和BPH其它相关指标进行分析发现MPV在两者之间存在差异性（P=0.013），Lee等研究发现MPV，NLR在脑梗塞患者中与CRP显著相关，可结合CRP对脑梗塞患者进行病情评估［27］。MPV在PCa和BPH中的差异性是否存在更深层次的联系，将是我们下一步研究的重点。

本研究同样存在局限性，首先为了研究PCa和BPH初诊患者，剔除了大量手术患者，激素去势治疗患者，及放疗患者，样本量偏少；其次，认定初诊患者是根据病人病例，不能排除一些患者就医前服药或其他治疗因素对本研究的影响；最后因本院慢性前列腺炎病人很少，未将此病纳入本研究。因此要明确PLR，NLR在PCa和BPH初诊患者中的诊断价值，还需要更大样本量及更严格病人筛选标准的大规模随机对照临床试验。

综上所述，本研究发现PLR小于145，NLR小于2.55可作为PCa和BPH初诊患者中筛查PCa患者的标准，并发现MPV在PCa和BPH初诊患者中的差异性，为今后在PCa和BPH患者中筛查PCa患者提供参考。

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（2015-07-08收稿）

Platelet lymphocyte ratio and neutrophil lymphocyte ratio in patients with prostate cancer and benign prostatic hyperplasia screening for prostate cancer

Wei Gaohui, Meng Xianchun, Song Qianqian, Fu Hanxiao, Zheng Peiguo*, Ming Liang*
Clinical Laboratory, First Affi liated Hospital of Zhengzhou University, Key Laboratory of Laboratory Medicine of Henan province, Zhengzhou 450052, Henan, China
Corresponding author： Zheng Peiguo, E-mail：pgfi rst@163.com； Ming Liang, E-mail： jykmingliang@163.com

Objective For prostate cancer （ PCa） and benign prostatic hyperplasia （BPH） newly diagnosed patients, assess platelet lymphocyte ratio （platelet-lymphocyte ratio, PLR） and neutrophil lymphocyte ratio （neutrophil to lymphocyte ratio, NLR） screening value of PCa patients. Methods The database contains 96 PCa and BPH patients； analyzed two groups of patients with newly diagnosed PLR, NLR and evaluated the diagnostic value. Results The median PLR of PCa patients was 103.6 （IQR, 88.1～120.7） and BPH patients was 127.2 （IQR, 91.0～183.8） （P = 0.011）； The median NLR of PCa patients was 1.95 （ IQR, 1.4～2.8） and BPH patients was 2.6 （IQR, 1.7～4.5） （P = 0.008）； the area under the curve（AUC）recorded for PLR was 0.664 （95%CI, 0.554～0.773） and for NLR was 0.643 （95%CI, 0.536～0.750）； calculation of the ideal cutoff values of PLR and NLR, PLR is less than 145 and NLR is less than 2.55 as the basis for screening PCa patients in PCa and BPH patients. Conclusion PLR, NLR can be used as a valuable indicator for PCa patients in PCa and BPH patients.

platelet-lymphocyte ratio； neutrophil to lymphocyte ratio； prostatic neoplasms； prostatic hyperplasia

*共同通讯作者： 郑配国, E-mail： pgfi rst@163.com； 明亮, E-mail： jykmingliang@163.com

10.3969/j.issn.1008-0848.2015.10.006

R 737.25； R 697.32