痰热清注射液治疗癌性发热有效性及安全性的系统评价*

汪成琼胡小艳田应彪陈灵马虎肖政△

（1.遵义医学院附属医院遵义医学院循证医学中心，循证医学教育部网上合作研究中心遵义医学院分中心，贵州遵义563000；2.遵义医学院附属医院，贵州遵义563003；3.遵义医学院附属医院附属肿瘤医院，贵州遵义563003）

·研究报告·

痰热清注射液治疗癌性发热有效性及安全性的系统评价*

汪成琼1胡小艳1田应彪2陈灵2马虎3肖政1△

（1.遵义医学院附属医院遵义医学院循证医学中心，循证医学教育部网上合作研究中心遵义医学院分中心，贵州遵义563000；2.遵义医学院附属医院，贵州遵义563003；3.遵义医学院附属医院附属肿瘤医院，贵州遵义563003）

目的系统分析使用痰热清注射液治疗癌性发热的有效性与安全性，为临床优化治疗方案提供依据。方法系统检索CBM、CNKI、维普、万方、Pubmed及Embase数据库，采用Cochrane系统评价手册质量评价标准评价纳入研究质量，Meta分析提取数据。结果1）纳入7个随机对照研究，615例癌性发热患者，纳入研究质量不高；2）与解热镇痛组比较，痰热清注射液组临床治愈率、总体疗效Meta分析合并RR值为1.60（1.33，1.93）、1.33（1.22，1.45）；与双黄连比较，临床治愈及总体疗效分别为1.84（1.38，2.44），1.47（1.28，1.69）；与消炎痛比较，总体疗效为1.27（1.07，1.51）；与新癀片比较，临床治愈及总体疗效分别为2.18（1.09，4.37）、1.26（1.04，1.53），以上差异均有统计学意义。3）与双黄连联合消炎痛比较，临床治愈、临床好转及总体疗效分别为1.21（0.85，1.71）、0.86（0.35，2.10）及1.11（0.92，1.33），差异均无统计学意义。结论本研究表明痰热清注射液具有较强解热功效，疗效优于双黄连、新癀片及消炎痛，且与消炎痛联合双黄连相当，安全性较好。但纳入研究质量一般，建议临床慎用。

痰热清注射液癌性发热Meta分析系统评价

癌性发热是在排除感染等因素而引起的发热外因肿瘤组织的破坏、溶解等产生大量炎性介质或毒性产物而引起，严重影响患者生存质量［1-2］。抗生素、解热镇痛药、激素等为常用治疗方法，但存在消化道反应、骨质疏松、电解质紊乱、菌群失调等不良反应，且疗效不稳定［3-5］。痰热清注射液为中药制剂，常单独或辅助治疗癌性发热，但其有效性和安全性各研究报道存在差异，致临床选择困难［6-7］。因此本课题组系统评价痰热清注射液治疗癌性发热的有效性及安全性，为优化癌性发热治疗方案及制定策略提供依据。现报告如下。

1　资料与方法

1.1检索策略

1.2纳入与排除标准

1）纳入标准。（1）研究对象：癌性发热患者，所有病例均经组织学和/或细胞学证实为癌症患者，此次均为癌性发热，排除感染性和非肿瘤的其他疾病发热。（2）试验组予痰热清注射液。（3）对照组单独或联合使用解热镇痛药。（4）结局指标：临床总体疗效、治愈、好转及无效。疗效标准：参照《中药新药临床研究指导原则》（2000版）中有关高热拟定了如下标准。治愈：治疗7～10 d体温恢复正常，疗程结束后观察7d无反复。好转：治疗7～10 d体温恢复正常，疗程结束后观察7 d无反复，但较治疗前体温降低，或治疗7～10 d发热降低0.5～1.5℃，但未恢复正常。无效：治疗10 d体温未见明显变化或升高。（5）研究类型：随机对照试验（RCT），且文献能提供足够的数据信息可进行Meta分析。2）排除标准。重复文献、无关文献、会议摘要、普通综述、报告信息不准确、统计数据无法应用者。

1.3纳入文献质量评价

依据纳入文献特征，选择Cochrane推荐RCT评价标准评价纳入研究质量。包括：1）是否应用随机方法；2）是否做到分配隐藏；3）是否采用盲法；4）基线是否可比；5）其他偏倚，评价RCT的方法学质量。针对每个纳入研究，对上述5条作出“是”（该试验发生各种偏倚的可能性最小）、“否”（该试验有发生偏倚的高度可能性）和“不清楚”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）评价。“是”为2分，“否”为0分，“不清楚”为1分，总评分最高为10分。

1.4文献筛选与质量评价

由2名评价员根据纳入、排除及质量评价标准，独立筛选及评价文献，筛选与评价分歧通过与第三方讨论解决（余昌胤）。

1.5资料提取及统计分析

参照PICO原则设计资料提取表格（P为研究对象，I为干预措施，C为研究对照，O为研究结果）。提取纳入研究基本特征（作者、发表时间、患者来源、病例数），干预措施基本特征（药物名称、产地、剂量、疗程、用法和给药途径），干预效果包括总体疗效、临床治愈、好转、无效及不良反应等数据。采用RevMan5.3进行Meta分析，连续变量用标准化均数差（MD），二分类变量采用相对危险度（RR）及其95%CI进行描述，各研究间异质性检验采用χ2检验，若不存在异质性或异质性较小（I2＜50%），采用选择固定效应模型（fixed effects model）计算合并效应量；如异质性检验结果显示各研究间存在异质性（I2≥50%），分别采用固定效应模型交替随机效应模型进行Meta分析，其结果的一致性好，说明无明显异质性来源，则采用随机效应模型（random effects model）进行合并分析。合并研究超过10个，采用漏斗图分析发表偏移。

2　结果

2.1文献检索及筛选结果

共检索文献855篇，包括CBM（n=335篇），CNKI（n=115篇），维普（n=161篇），万方（n=233篇），Pubmed（n=4篇），Embase（n=7篇）。首先，阅读题目排除重复文献452篇，阅读摘要，排除会议摘要11篇，无关文献350篇，综述9篇，阅读全文后排除不符合纳入标准文献26篇，最后纳入7篇随机对照试验研究，见图1。

图1　文献检索及筛选结果

2.2纳入研究基本特征见表1。本研究纳入2004至2014年间我国4个省发表的7个RCT研究（如表1），癌性发热患者615例；痰热清注射液组316例，解热镇痛药组299例。疗效指标包括临床总体疗效、痊愈、好转、无效。结果表明各研究对痰热清注射液治疗癌性发热疗效报道不一。

表1　纳入研究基本特征

2.3纳入研究质量评价

见表2。纳入7个研究，其质量基本特征分布如下：纳入研究整体质量一般，7个研究质量中6个为6分，1个为5分，平均为5.86分。大部分研究方法学部分仅仅描述随机2字，分配隐藏和盲法描述均未描述。结果表明纳入研究质量一般，各研究均存在随机方法、分配隐藏及盲法等描述不足。

表2　纳入研究质量特征

2.4痰热清注射液使用特征

见表3。纳入7个研究中6个剂量为20 mL/d，1个为30 mL/d，2个研究采用7 d为1个疗程，5个研究采用7～10 d为1个疗程，均采用静脉滴注治疗，1个研究报道胃肠道反应1例，药疹1例。结果表明痰热清注射液治疗癌性发热，常采用剂量20 mL/d，7～10 d为1个疗程，静脉滴注，少有胃肠道反应及药疹。

表3　痰热清注射液单独使用特征

2.5Meta分析结果

2.5.1临床治愈率见图2。纳入7个研究，纳入癌性发热患者615例，痰热清注射液组316例，解热镇痛药治疗组299例，研究结果间同质性较好（I2=20%），采用固定效应模型分析显示两组间差异有统计学意义［RR=1.60，95%CI（1.38，1.93），P＜0.00001］，表明痰热清注射液组治愈率优于对照组。依据对照药物进行亚组分析。1）痰热清注射液与双黄连比较，纳入3个研究，痰热清注射液组146例，双黄连组144例，研究结果间同质性好（I2=0%），固定效应模型分析显示两组间差异有统计学意义［RR=1.84，95%CI（1.38，2.44），P＜0.0001］，表明痰热清注射液组治愈率优于对照组；2）痰热清注射液与消炎痛比较，纳入2个研究，痰热清注射液组74例，消炎痛组70例，研究结果间同质性好（I2=0%），固定效应模型分析显示两组间无统计学差异［RR=1.32，95%CI（0.93，1.87），P=0.12］，表明痰热清注射液组治愈率与消炎痛相当；3）痰热清注射液与双黄连联合消炎痛比较，纳入1个研究，痰热清注射液组40例，双黄连联合消炎痛组30例，统计学分析显示两组间差异无统计学意义［RR=1.21，95%CI（0.85，1.71），P=0.29］，表明痰热清注射液组治愈率与双黄连联合消炎痛组相当；4）痰热清注射液与新癀片比较，纳入1个研究，痰热清注射液组56例，新癀片组55例，统计学分析显示两组间有统计学差异［RR=2.18，95%CI（1.09，4.37），P=0.03］，表明痰热清注射液组治愈率优于新癀片。结果表明痰热清注射液治疗癌性发热的治愈率总体优于传统解热镇痛药，优于双黄连和新癀片，与消炎痛及双黄连联合消炎痛相当。

图2　痰热清注射液治疗癌性发热的临床治愈率

2.5.2临床好转率见图3。纳入7个研究，纳入癌性发热患者615例，痰热清注射液组316例，解热镇痛药治疗组299例，研究结果间同质性较好（I2=0%），采用固定效应模型分析显示两组间差异无统计学意义［RR=1.09，95%CI（0.89，1.33），P=0.40］，表明痰热清注射液组临床好转率与对照组相当。依据对照组药物进行亚组分析。1）痰热清注射液与双黄连比较，纳入3个研究，痰热清注射液组146例，双黄连组144例，研究结果间同质性好（I2=0%），固定效应模型分析显示两组间差异无统计学意义［RR=1.13，95%CI（0.82，1.56），P=0.45］；2）痰热清注射液与消炎痛比较，纳入2个研究，痰热清注射液组74例，消炎痛组70例，研究结果间同质性好（I2=0%），固定效应模型分析显示两组间差异无统计学意义［RR=1.22，95%CI（0.83，1.80），P= 0.31］；3）痰热清注射液与双黄连联合消炎痛比较，纳入1个研究，痰热清注射液组40例，双黄连联合消炎痛组30例，统计学分析显示两组间差异无统计学意义［RR=0.86，95%CI（0.35，2.10），P=0.74］；4）痰热清注射液与新癀片比较，纳入1个研究，痰热清注射液组56例，新癀片组55例，统计学分析显示两组间差异无统计学意义［RR=0.98，95%CI（0.70，1.38），P=0.92］。结果表明痰热清注射液治疗癌性发热的临床好转率与传统解热镇痛药包括双黄连、新癀片、消炎痛及双黄连联合消炎痛相当。

图3　痰热清注射液治疗癌性发热的临床好转率

2.5.3临床总疗效见图4。纳入7个研究，纳入癌性发热患者615例，痰热清注射液组316例，解热镇痛药治疗组299例，研究结果间同质性较好（I2=19%），采用固定效应模型分析显示两组间差异有统计学意义［RR=1.33，95%CI（1.22，1.45），P＜0.00001］，表明痰热清注射液组总疗效优于传统解热镇痛药。依据对照组药物进行亚组分析。1）痰热清注射液与双黄连比较，纳入3个研究，痰热清注射液组146例，双黄连组144例，研究结果间同质性好（I2=0%），固定效应模型分析显示两组间差异有统计学意义［RR=1.47，95%CI（1.28，1.69），P＜0.00001］，表明痰热清注射液组总疗效优于双黄连；2）痰热清注射液与消炎痛比较，纳入2个研究，痰热清注射液组74例，消炎痛组70例，研究结果间同质性好（I2=0%），固定效应模型分析显示两组间有统计学差异［RR=1.27，95%CI（1.07，1.51），P= 0.006］，表明痰热清注射液组总疗效优于消炎痛；3）痰热清注射液与双黄连联合消炎痛比较，纳入1个研究，痰热清注射液组40例，双黄连联合消炎痛组30例，统计学分析显示两组间差异无统计学意义［RR= 1.11，95%CI（0.92，1.33），P=0.26］，表明痰热清注射液组总疗效与双黄连联合消炎痛相当；4）痰热清注射液与新癀片比较，纳入1个研究，痰热清注射液组56例，新癀片组55例，统计学分析显示两组间有统计学差异［RR=1.26，95%CI（1.04，1.53），P=0.02］，表明痰热清注射液组总疗效优于新癀片。结果表明痰热清注射液治疗癌性发热的总体疗效优于单独使用双黄连、新癀片、消炎痛，与消炎痛联合双黄连相当。

图4　痰热清注射液治疗癌性发热的总体疗效

2.6不良反应

纳入7个研究，5个研究报道无不良反应，1个研究报道发生胃肠道反应1例及药疹1例，1个研究未提及不良反应。结果表明痰热清注射液治疗癌性发热存在轻微不良反应。

2.7发表偏移和异质性分析

1）发表偏移分析：纳入7篇研究文献，合并研究未超过10个，故均未进行发表偏移分析。2）异质性分析：本研究严格按照统一的纳入和排除标准，以确保纳入研究的同质性，本次Meta分析临床治愈、好转及总体疗效，同质性好（I2＜50%），所有亚组Meta分析均无异质性，提示本次Meta分析结果稳定性及可信度好。

3　讨论

本研究纳入2006至2010年7个RCT研究，系统分析表明痰热清注射液治疗癌性发热的常用剂量为20～30 mL，每日1～2次，连续用7～14 d为1个疗程。依据临床疗效评价标准，其临床疗效分为3个等级包括临床治愈率、临床好转率及总体疗效。首先Meta分析结果表明痰热清注射液治疗癌性发热的治愈率总体优于传统解热镇痛药，优于双黄连和新癀片，与消炎痛及双黄连联合消炎痛相当，而临床好转率与传统解热镇痛药包括双黄连、新癀片、消炎痛及双黄连联合消炎痛相当。临床好转与临床治愈合并后分析总体疗效差异表明总体疗效优于单独使用双黄连、新癀片、消炎痛，与消炎痛联合双黄连相当。研究表明痰热清注射液具有较强解热功效，疗效优于双黄连、新癀片及消炎痛，且与化学合成药物消炎痛联合双黄连相当，提示痰热清注射液不仅具有较强解热功效，还能减少解热药物使用。相关研究提示痰热清注射液可降低胸科术后、慢性阻塞性肺疾病急性加重期、创伤性急性肺损伤患者血清IL-6、IL-8、TNF-α等炎性介质水平［16-18］，提示痰热清注射液可能是通过降低血清炎性介质而改善癌性发热，间接证实癌性发热的发病机制与瘤体细胞损伤及死亡释放各种细胞因子、炎性因子等有关。纳入7个研究，5个研究报道无不良反应，1个研究报道发生胃肠道反应1例及药疹1例，结果表明痰热清注射液治疗癌性发热存在轻微不良反应。与常规的治疗方法相比，解热镇痛药易引起消化道反应，损伤骨髓造血功能［7，10］，表明痰热清注射液治疗癌性发热较常规解热镇痛药更安全。

本次Meta分析纳入4个省7个RCT研究，癌性发热患者615例，提示病例数量不多；纳入研究整体质量一般，随机及盲法等描述不清，严重影响研究结果可信度。本次Meta分析临床治愈、好转及总体疗效，同质性好（I2＜50%），所有亚组Meta分析均无异质性，提示本次Meta分析结果稳定性及可信度好。纳入研究数量较少，本文未做发表偏移。综合分析表明本次Meta分析稳定性及科学性较好，结果可靠，但纳入文献质量不高。

综上，本研究表明痰热清注射液具有较强解热功效，疗效优于双黄连、新癀片及消炎痛，且与消炎痛联合双黄连相当，安全性较好。但纳入研究证据数量及病例数不多，研究质量不高，与双黄连、新癀片及消炎痛比较，建议临床优先选择痰热清注射液，同时设计高质量、规范的随机对照试验予以证实其疗效及安全性。

［1］Jager A，Sleijfer S，van der Rijt CC.The pathogenesis of cancer related fatigue：could increased activity of pro-inflammatory cytokines be the common denominator？［J］.Eur J Cancer，2008，44（2）：175-181.

［2］陈衍智，李萍萍.肿瘤性发热的诊治进展［J］.中国肿瘤临床，2012，50（6）：355-357.

［3］马耀先.痰热清注射液治疗癌性发热临床观察［J］.中国实用医刊，2008，35（17）：76.

［4］杨光，陆爱梅，唐锁勤，等.抗菌药物联用治疗发热性中性粒细胞减少症血液肿瘤患儿的临床研究［J］.中华医院感染学杂志，2006，16（12）：1406-1407.

［5］苏全胜，薛利军，冒晓蓓，等.新癀片治疗老年晚期癌症癌性发热患者126例疗效观察［J］.医学研究生学报，2011，24（7）：700-701.

［6］李敏.斑蝥酸钠维生素B6注射液联合痰热清注射液治疗癌性发热［J］.华西医学，2010，25（4）：753-754.

［7］王志刚，王洋，黄虎，等.痰热清注射液联合化疗治疗难治性肿瘤热疗效观察［J］.中国中医急症，2010，21（2）：208-209.

［8］肖秀兰.痰热清注射液治疗肿瘤热疗效观察［J］.临床医学，2004，24（11）：45.

［9］史国军，孙宏新.痰热清注射液治疗癌性发热42例［J］.河南中医，2005，25（9）：25.

［10］宋国平，张成强.痰热清注射液在癌性发热中的治疗作用［J］.中国中医急症2007，16（12）：1532-1533.

［11］何云.痰热清注射液治疗癌性发热40例［J］.中国中医急症，2008，17（9）：1292.

［12］李倩.痰热清注射液治疗癌性发热40例［J］.中国中医急症，2011，20（7）：1163.

［13］李全志.痰热清注射液治疗癌性发热的疗效分析［J］.中国医药指南，2012，10（15）：276-277.

［14］金夏.痰热清注射液治疗癌性发热的临床研究［J］.中国伤残医学，2014，（8）：202-203.

［15］Sorensen HT，Mellemkjaer L，Skriver MV，et al.Fever of unknown origin and cancer：a population-based study［J］. Lancet Oncol，2005，6（11）：851-855.

［16］喻秋平，万于华，周学亮，等.痰热清对胸科术后患者血清炎性细胞因子影响的研究［J］.实用中西医结合临床，2011，11（2）：36-37.

［17］韦思尊，陈斯宁，冯原.痰热清注射液对慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者细胞因子和肺功能影响的研究［J］.中国中医急症，2011，20（9）：1402-1403.

［18］阳世雄，赵永亮，曾建业，等.痰热清注射液对创伤性急性肺损伤患者细胞因子表达的影响［J］.中国中医急症，2010，（7）：1087-1088.

A Systematic Review on the Efficacy and Safety of Tanreqing on FUO in Cancer

WANG Chengqiong，HU Xiaoyan，TIAN Yingbiao，et al.
Evidence-Based Medicine Center；MOE Virtual Research Center of Evidencebased Medicine at Zunyi Medical College，Affiliated Hospital of Zunyi Medical College，Guizhou，Zunyi 563003，China

Objective：To provide the evidences for the clinical strategies by systematically reviewing all related studies about Tanreqing for fever of unknown origin（FUO）in cancer and analyze its efficacy and safety.Methods：All related studies were retrieved in CBM，CNKI，VIP，Wanfang，Pubmed and Embase；the quality of all included studies was evaluated by Cochrane scale；all data was analyzed by meta-analysis.Results：Seven RCTs involving 615 FUO patients were included，with general methodological quality in most trials.Compared with the Antipyretic analgesic group，the merged RR values of Meta-analysis of clinical cure and overall effect in Tanreqing injection group were as follows：1.60（1.33，1.93）and 1.33（1.22，1.45）.Compared with Shuanghuanglian group，the clinical cure and overall effect were as follows：1.84（1.38，2.44）and 1.47（1.28，1.69）.Compared with Indomethacin group，the overall effect was 1.27（1.07，1.51）.Compared with Xinhuang Pian group，the clinical cure and overall effect were as follows：2.18（1.09，4.37）and 1.26（1.04，1.53）.All these were statistically significant.Compared with Indomethacin and Shuanghuanglian group，the clinical cure，clinical effectiveness and overall effect were as follows：1.21（0.85，1.71），0.86（0.35，2.10）and 1.11（0.92，1.33）and these was no statistically significant.Conclusion：The study shows that compared with Indomethacin，Shuanghuanglian and Xinhuang Pian，Tanreqing injection has a strong antipyretic effect which is similar with the Indomethacin and Shuanghuanglian with good security.But the quality of all studies is not high.Therefore，careful application of Tanreqing injection is recommended in clinical therapy.

Tanreqing injection；Fever of Unknown Origin（FUO）；Meta analysis；Systematic review

R730.59

A

1004-745X（2015）10-1720-05

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.10.010

生物医学文献数据库（CBM）、中国学术期刊

总库（CNKI）、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据库、Pubmed及Embase数据库。检索时间：建库至2014年6月。中文检索词：痰热清注射液、癌、肿瘤。英文检索词：Tanreqing，tumor，Neoplasms［Mesh］，Carcinoma，Cancer。检索方式：由2名检索员独立采用主题词与自由词相结合计算机辅以手工检索数据，根据检索结果修正完善，尽可能地全面收集符合纳入标准的文献，无语种限制。

2015-05-08）

贵州省哲学社会科学规划基金（14GZYB58）；遵义医学院博士启动基金（F-617）

（电子邮箱：zy426f@163.com）