乙型肝炎病毒相关性肝癌术后抗病毒结合胸腺肽治疗的疗效观察

李长严崔艳欣葛忠张杰秦凯凯张梅

作者单位：266011　青岛　青岛市市立医院　1消化内二科，2肝胆外科

临床经验

乙型肝炎病毒相关性肝癌术后抗病毒结合胸腺肽治疗的疗效观察

李长严1崔艳欣1葛忠2张杰2秦凯凯2张梅1

作者单位：266011青岛青岛市市立医院1消化内二科，2肝胆外科

目的 探讨肝癌术后抗乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）药物拉米夫定结合胸腺肽治疗对HBV相关性肝癌术后的疗效。方法 选取合并HBV感染的肝癌患者65例，分为对照组32例，单纯接受肝癌根治性切除术；治疗组33例先行肝癌根治性切除术，术后接受拉米夫定联合胸腺肽治疗。观察并比较两组患者治疗后肝功能、乙型肝炎病毒DNA（HBV-DNA）清除率、乙型肝炎e抗原（HBeAg）转阴率和生存时间。结果 治疗后治疗组较对照组患者肝功能明显改善（P＜0.05）。治疗组治疗3年后HBV-DNA清除率和HBeAg转阴率明显高于对照组（P＜0.05）。随访期间共56例复发，其中治疗组27例，对照组29例。治疗组和对照组1年、3年总生存率分别为97.1%、44.2%vs 90.9%、27.0%，两组比较差异均有统计学意义（P均＜0.05），且治疗组中位生存时间长于对照组（P＜0.01）。结论拉米夫定结合胸腺肽治疗合并HBV感染的肝癌术后患者可有效改善其肝功能，有利于清除病毒复制，提高生存时间，可作为HBV相关性肝癌患者术后的治疗方法。

肝肿瘤；肝炎；拉米夫定；胸腺肽

原发性肝癌（以下简称“肝癌”）是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，临床上首选手术治疗。但术后复发率较高，治疗效果不理想，其原因除肝癌自身肿瘤生物学特性外，目前认为乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的持续感染和活动在肝癌复发中扮演着重要的角色［1，2］。因此，对合并HBV感染的肝癌患者术后予抗病毒治疗及增强机体免疫力治疗，以达到对HBV的复制进行持久抑制、降低肝癌复发风险的目的，是临床抗肿瘤复发策略中的一种有效方法。为此，我们应用拉米夫定和胸腺肽对HBV相关性肝癌患者进行术后治疗，并与单纯行肝癌根治性切除术进行比较，观察其对肝癌术后患者肝功能及生存时间的影响。

1　资料与方法

1.1一般资料

收集2010年1月至2011年12月在青岛市市立医院肝胆外科手术切除并经病理检查证实的符合以下选择标准的有效入组肝癌患者共65例。研究对象入选标准：⑴经影像学检查排除远处转移；⑵治疗前患者的HBV DNA拷贝数大于1×103/ml；⑶治疗前未受其他类型的肝炎病毒感染；⑷未接受过肝脏手术及抗病毒治疗。入组患者65例中男52例，女13例；年龄31～68岁，中位年龄49.5岁。HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者占87.7%（57/65），HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者占12.3%（8/65）。血清AFP≥20μg/L占44.6%（29/65）。肿瘤位于肝左叶者28例，肝右叶24例，位于肝左右两叶13例。Edmondson分级：Ⅱ级10例，Ⅲ级47例，Ⅳ级8例。65例患者根据治疗方法分为治疗组33例和对照组32例。

1.2治疗方法

对照组32例行单纯肝癌根治性切除术；治疗组33例行肝癌根治性切除术后予拉米夫定和胸腺肽治疗。拉米夫定［贺普丁，葛兰素史克（中国）投资有限公司］，100mg/次，1次/日，于术后第1周开始口服，连续服用1年。胸腺肽（日达仙，美国赛生药品股份公司），1.6mg/次，2次/周，于术后第1周开始皮下注射，连续注射6个月。

1.3手术方式

全组患者手术均由同一课题组成员完成。参照卫生部2011年版《原发性肝癌诊疗规范中关于原发性肝癌根治性切除及姑息性切除的标准》。术前常规检查患者一般情况及各项血液学指标，并根据影像学检查、肝功能分级充分评估患者残余肝的质量、肿瘤解剖部位和疗效，确定实施规则性或非规则性肝切除术。全组行根治性切除术28例，姑息性切除术37例；行肝左外叶切除16例，左半肝切除17例，右半肝切除8例，局部切除16例，右三叶切除8例。

1.4观察指标

治疗后每隔3个月监测两组患者肝功能、AFP、HBV三抗、HBV-DNA清除率、HBeAg转阴率和B超、CT或MRI检查结果。随访日期截止至2014年12月或死亡时间。

1.5统计学方法

全部数据用SPSS 17.0统计学软件处理和分析。计量资料两两比较采用t检验，计数资料组间比较用χ2检验，生存分析用Kaplan-Meier方法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者一般资料的比较

两组患者在年龄、性别、术前AFP、HBeAg、病理Edmondson分级等方面的差异均无统计学意义（P均＞0.05），具可比性。

2.2 治疗组和对照组患者HBV-DNA清除率和HBeAg转阴率及肝功能的比较

治疗组手术治疗后3个月和36个月HBV-DNA清除率分别为93.0%和100%，对照组分别为0和8.0%，两组比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）；治疗组治疗后36个月HBeAg转阴率为70.5%，对照组为6.8%，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后3个月，治疗组和对照组肝功能AST分别为（133.5±3.2）U/L和（121.5±5.0）U/L，ALT分别为（110.5±5.3）U/L和（101.2± 7.2）U/L，两组差异有统计学意义（P＜0.01）；治疗后36个月，治疗组、对照组肝功能AST分别为（72.2±2.5）U/L和（102.3±5.2）U/L，ALT分别为（63.2±3.4）U/L和（81.5±3.2）U/L，两组差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.3治疗组和对照组治疗后肝癌复发情况及生存时间的比较

65例患者均完整随访，无失访病例。随访期间共56例复发，其中治疗组27例，对照组29例。治疗组和对照组1年、3年总生存率分别为97.1%、44.2%vs90.9%、27.0%。治疗组和对照组患者中位生存时间分别为24.5个月和19.5个月，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见图1。

图1　治疗组和对照组患者的生存曲线

3　讨论

肝癌年死亡率达20.4/10万，死亡率位于恶性肿瘤死亡率的第2位，仅次于胃癌［1］。肝癌的病因至今未明，研究显示多种基因与蛋白参与肝癌的发生与发展过程，认为HBV持续感染是肝癌发生的重要病因之一［2～4］。肝癌首选手术治疗，但术后复发率较高，而术后复发与HBV的持续感染有密切联系。研究显示手术可促进HBV的活跃及复制。HBV的复制状态可通过增加HBV-DNA整合至细胞染色体或靠近细胞DNA原癌基因、抑癌基因以抑制机体免疫功能，使肿瘤细胞免疫逃逸导致肿瘤复发［5，6］。因此，术后抗HBV治疗及提高机体免疫力治疗在肝癌的综合治疗中占有重要地位。

拉米夫定是治疗慢性HBV感染的核苷类似物，具有口服吸收完全、半衰期长、毒副反应小和迅速抑制HBV复制等优点。其作用靶位是抑制具有逆转录活性的HBV-DNA聚合酶，进而干扰HBV-DNA的合成，中止DNA链的延长，有效抑制HBV的复制［7，8］，快速清除外周血液中的HBV病毒，减轻肝脏炎症，促进肝功能恢复［9～11］。有学者研究拉米夫定治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者5年的疗效，结果显示拉米夫定可持续抑制病毒复制，持续维持肝功能ALT恢复正常，HBeAg血清学转换率随治疗时间的延长而提高，80%的患者HBeAg血清学可转换［12］。抗病毒治疗明显延长HBV相关性肝癌患者的总生存率及无复发生存率［13，14］。Wu等［15］对HBV相关性肝癌术后应用NA治疗进行了一项大宗病例研究，证实术后应用NA是降低肝癌复发的独立因素。

胸腺肽α1是氨基端乙酰化的28个氨基酸组成的多肽激素，不仅能增强细胞因子高亲合力受体的表达，还能促进细胞因子（如IL-2、TNF等）产生，刺激CD3、CD4阳性的淋巴细胞增殖并提高其活性，促进T细胞的成熟和增强NK细胞的功能［16］。其作为免疫增强剂，不仅具有免疫刺激作用，还有直接的抗病毒和抗肿瘤作用［17，18］，因此近年来被广泛用于治疗肿瘤、免疫缺陷性疾病等，对肝癌的治疗也有实验研究和临床应用的报道［19，20］。

本研究选取65例合并HBV感染的肝癌患者进行试验观察，结果发现治疗组患者术后接受拉米夫定联合胸腺肽抗病毒治疗其肝功能明显改善（P＜0.05），HBV-DNA清除率及HBeAg转阴率明显提高（P＜0.05），提示拉米夫定联合胸腺肽抗病毒治疗能明显改善肝癌患者的肝功能，提高患者生存质量。随访期间治疗组复发27例，对照组29例，治疗组和对照组1年、3年总生存率优于对照组（P＜0.05），并延长中位生存时间5个月，提示胸腺肽联合抗病毒治疗对肝癌患者具有延迟复发，延长患者生存期的作用。本组患者3年生存率较相关报道偏低［13，14］，可能与本组观察病例数较少有关。

总之，拉米夫定联合胸腺肽抗病毒治疗可有效控制合并HBV感染的肝癌患者术后体内病毒的复制，改善肝功能，延长患者生存期，可作为乙型肝炎病毒相关性肝癌患者的术后治疗方法。

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［2015-04-05收稿］［2015-05-25修回］［编辑阮萃才］

R735.7

A

1674-5671（2015）05-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.05.13

张梅。E-mail：xiangrui20001009@sina.com