39例弥漫大B细胞性淋巴瘤临床分析

杨振东肖慧敏刘峰

作者单位：530011　南宁　1广西中医药大学附属瑞康医院肿瘤三区；515063　汕头　2汕头大学医学院第二附属医院血液肿瘤科

临床经验

39例弥漫大B细胞性淋巴瘤临床分析

杨振东1肖慧敏1刘峰2

作者单位：530011南宁1广西中医药大学附属瑞康医院肿瘤三区；515063汕头2汕头大学医学院第二附属医院血液肿瘤科

目的比较CHOP及CHOEP两种化疗方案治疗弥漫大B细胞性淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）的疗效及其毒副反应。方法 39例初治DLBCL患者根据不同化疗方案分为CHOP方案组19例，予环磷酰胺750mg/（m2·d），d1；阿霉素50 mg/（m2·d），d1；长春新碱1.4mg/（m2·d），d1（总量不超过2 mg）；强的松100mg/d，d1～d5。CHOEP方案组20例在CHOP方案基础上加用足叶乙甙100mg/（m2·d），d1～d3，比较两组治疗的疗效及毒副反应。结果 治疗后CHOP组患者获CR 6例，PR 9例，SD 3例，PD 0例，RR为78.9%。CHOEP组患者获CR 15例，PR 4例，SD 1例，PD 0例，RR为95.0%，两组完全缓解率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者有效率、毒副反应和2年生存率比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。结论 对于初治弥漫大B细胞性淋巴瘤，CHOEP方案比CHOP方案治疗的完全缓解率更高，且不增加毒副反应发生，不失为一种较好的化疗方案。

淋巴瘤；CHOP方案；CHOEP方案；疗效；毒副反应

弥漫大B细胞性淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是成人中最常见的淋巴瘤，占西方国家成人非霍奇金淋巴瘤的25%～30%，而发展中国家更高一些［1］。该肿瘤属于中高度恶性的侵袭性淋巴瘤，目前治疗仍存在较大困难，其疗法主要包括放疗、化疗、生物治疗（CD20单抗）及造血干细胞移植等。目前化疗仍然是我国弥漫大B细胞性淋巴瘤的最主要治疗手段。CHOP方案自上世纪70年代开始用于治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin′s lymphoma，NHL），尤其用于治疗DLBCL已近30年，该方案的总有效率为80%～90%，且毒性较低，一直被认为是治疗DLBCL的“标准方案”［2］，但5年生存率仅为30%～40%，超过半数的患者最终出现复发或耐药［3，4］，因此努力寻找一种疗效更好且低毒性的化疗方案成为关注的课题。本文回顾性分析39例初治弥漫大B细胞性淋巴瘤患者的临床资料，比较CHOP及CHOEP化疗方案的疗效及其毒副反应，以期为初治DLBCL患者治疗方案的选择提供参考。

1　资料与方法

1.1一般资料

选择2003年1月至2009年1月在汕头大学医学院第二附属医院初治且经病理及组织化学检查并依据修正欧美淋巴瘤分类（Revised European American Lymphoma Classification，REAL）［5］确诊的39例DLBCL患者，其临床资料完整，目前患者仍能跟踪随访。临床资料收集的内容包括Ann Arbor分期［6］、国际预后指数（international prognostic index，IPI）［7］、实验室检查（淋巴结病理及组织化学检查、骨髓穿刺、血常规、肝肾功能、血清乳酸脱氢酶、CD20）、心电图、胸腹部CT或彩超检查、治疗情况及疗效，并对全部病例进行随访。根据不同化疗方案将39例患者分为两组：⑴CHOP方案组19例，其中Ⅰ期+Ⅱ期8例，Ⅲ期+Ⅳ期11例；IPI≤3分10例，＞3分9例。⑵CHOEP方案组20例，其中Ⅰ期+Ⅱ期7例，Ⅲ期+Ⅳ期13例；IPI≤3分9例，＞3分11例。两组患者化疗前全身状况良好，血常规、肝肾功能及心电图检查均正常，均无骨髓侵犯。两组Ann Arbor分期、IPI等资料比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），具可比性。

1.2治疗方法

CHOP组予环磷酰胺750 mg/（m2·d），d1；阿霉素50 mg/（m2·d），d1；长春新碱1.4 mg/（m2·d），d1（总量不超过2 mg）；强的松100 mg/d，d1～d5。CHOEP组在CHOP方案基础上加用足叶乙甙（Vp-16）100mg/（m2·d），d1～d3。两种方案均以21 d为1个周期，共进行6～8个周期。化疗期间监测病灶大小变化、血常规、肝肾功能，每两个周期化疗后予CT或彩超复查。

1.3疗效评价

按WHO实体瘤疗效标准评定疗效［8］，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD）及进展（PD）。有效率（RR）%=（CR+PR）/总例数×100%。所有患者均在化疗结束1个月后进行疗效评价和密切随访。生存期从治疗日起至死亡或末次随诊日。毒副反应按照WHO急性、亚急性不良反应标准进行评价［9］。

1.4统计学处理

采用SPSS 14.0统计学软件对数据进行处理和分析。计数资料采用Fisher确切概率法。患者生存采用Kaplan-Meier法进行分析，并用log-rank进行差异性分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1近期疗效

化疗后CHOP组获CR 6例，PR 9例，SD 3例，PD 0例，RR为78.9%。CHOEP组获CR 15例，PR 4例，SD 1例，PD 0例，RR为95.0%。两组完全缓解率（31.6%vs 75.0%）比较差异有统计学意义（P＜0.05）；两组有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.22年生存率

所有病例均随访24个月以上，CHOP组患者2年生存率为47.4%（9/19），其中1例1年内死亡；CHOEP组患者2年生存率为55.0%（11/20），其中2例1年内死亡。两组患者死因均为缓解后复发并出现耐药，最终因感染及其他并发症致死。两组患者2年生存率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见图1。

图1　两组患者化疗后生存曲线的比较

2.3毒副反应比较

两组患者化疗后均出现不同程度的骨髓抑制，主要表现为血小板减少及粒细胞减少，CHOP组19例患者中Ⅲ级+Ⅳ级骨髓抑制者2例，占10.5%；CHOEP组中Ⅲ级+Ⅳ级骨髓抑制者4例，占20%。CHOEP方案所致骨髓抑制虽较CHOP方案明显，但两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。恶心、呕吐等胃肠道反应及脱发等毒副反应均可耐受，少数病例出现窦性心动过速及肢端麻木感，但均在短期内恢复正常。见表1。

表1　两组患者化疗后毒副反应的比较（n）

3　讨论

弥漫大B细胞性淋巴瘤属于中高度恶性的侵袭性淋巴瘤，目前治疗上仍存在较大困难，治疗方法主要有放疗、化疗、生物治疗（CD20单抗）及造血干细胞移植等。放射治疗在肿瘤治疗中具有重要地位，但弥漫大B细胞性淋巴瘤并不像霍奇金淋巴瘤细胞沿淋巴结区依次转移，而是呈跳跃性播散且有较多淋巴结外侵犯，这种多中心发生的倾向使放疗在NHL治疗方面的价值极为有限，目前仅作为化疗的补充，多用于化疗后巩固及局限期病例的治疗。造血干细胞移植是造血及淋巴系统肿瘤极其重要的一种治疗方法，1980年以来，外周血干细胞移植逐渐在临床试验中取得成功［10，11］。国外有研究表明［12］，对有预后不良因素的侵袭性NHL患者，尽早施行大剂量化疗加造血干细胞移植，可提高无病生存率及总生存率。国内卜庆等［13］采用常规化疗结合自体造血干细胞移植治疗15例侵袭性NHL患者，取得了较好效果。但造血干细胞移植对患者年龄、身体状况、配型等方面要求较高，且价格昂贵，因而目前仅用于淋巴瘤复发或难治且身体、经济条件可以承受的患者，其在治疗弥漫大B细胞性淋巴瘤的应用有待进一步研究。

化疗仍然是目前弥漫大B细胞性淋巴瘤的重要治疗手段。20世纪70至80年代，一个多中心的随机临床研究确立了侵袭性NHL化疗的金标准［14］，因CHOP方案经济、容易实施，自上世纪70年代以来曾作为侵袭性NHL，尤其是DLBCL化疗的标准方案，在世界范围内广泛应用，但仍有超过50%的患者最终出现复发或耐药［3，4］，从而限制了CHOP方案在DLBCL中的临床应用［15］。

以CD20单抗为代表的免疫治疗联合化疗治疗B系CD20+侵袭性NHL获得了巨大成功，已成为里程碑式的标志。2003年ASCO会上，Coiffier等［16］报道的多中心随机对照临床试验共399例初治患者，用R-CHOP方案（202例，8个周期，每个周期用药1d）和CHOP方案（197例，8个周期，每3周重复）治疗。结果前组完全缓解率（76%vs 63%，P=0.004）、1年无病生存率（69%vs49%，P＜0.001）和总生存率（83%vs 68%，P＜0.01）明显提高，而临床相关不良反应无明显增加，已替代CHOP方案成为侵袭性B细胞性淋巴瘤新的治疗标准［17，18］。但由于利妥昔单抗价格昂贵，国内大多数患者经济上难以承受，故应用范围有限。

CHOEP方案，即在CHOP方案的基础上加用足叶乙甙，该方案引起各国学者的兴趣。德国淋巴瘤研究组（DSHNHL）在一项囊括了710例侵袭性NHL患者的试验中比较CHOP-21（3周方案）、CHOP-14（2周方案）、CHOEP-21、CHOEP-14的疗效，结果无论是完全缓解率，还是5年生存率，CHOEP组均优于CHOP组。据此推荐侵袭性淋巴瘤尤其对于DLBCL初治患者应该优先考虑CHOEP方案［19，20］。国内也有相关研究报道CHOEP方案化疗的完全缓解率为87.6%，3年无病生存率为62%［21］。任振波等［22］比较了CHOP、CHOEP、R-CHOP 3种不同方案治疗DLBCL的疗效。结果提示CHOEP、R-CHOP组3年、5年生存率均优于CHOP组。足叶乙甙（Vp-16）是半合成的鬼臼毒素，作用于细胞周期的G2期和S期，可阻止细胞有丝分裂，直接抑制DNA合成。此外，它还可抑制拓扑异构酶-Ⅱ的活性，形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，引起DNA断裂，具有较强的抗癌活性，它对癌细胞的抑制有时间依赖性及剂量依赖性，且与顺铂、阿霉素及长春花碱酰胺有协同作用［23］。另有研究表明连续应用Vp-16和地塞米松可逆转由多药耐药基因过表达产生的耐药现象，Vp-16单药治疗侵袭性NHL也可取得一定效果，其有效率为36%～58%［24］。在CHOP方案（CTX、ADM、VCR和PDN）的基础上增加足叶乙甙组成CHOEP方案，其疗效明显提高。

本研究结果显示CHOP组和CHOEP组的完全缓解率比较差异有统计学意义（P＜0.05）；CHOP组和CHOEP组有效率、毒副反应、2年生存率的比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。对于初治的弥漫大B细胞性淋巴瘤病例，CHOEP方案与CHOP方案相比，虽然在有效率及2年生存率方面两组无差异，但CHOEP方案能获得较高的完全缓解率，且毒副反应不增加，因此是一种较好而安全的治疗弥漫大B细胞性淋巴瘤的化疗方案。而且相对于价格昂贵的R-CHOP方案而言，CHOEP方案价格低廉，对支持治疗的要求相对较低，更适合我国国情和基层单位推广应用。

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［2015-07-27收稿］［2015-08-28修回］［编辑阮萃才］

R733.4

A

1674-5671（2015）05-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.05.10