脑膜癌病94例临床分析☆

张琴琴　何俊瑛　刘鑫　邹月丽　刘亚娟　李媛媛　崔君昭　郭小肃　郑明明　赵跃　卜晖

脑膜癌病94例临床分析☆

张琴琴*何俊瑛*刘鑫*邹月丽*刘亚娟*李媛媛*崔君昭*郭小肃*郑明明*赵跃*卜晖*

目的总结脑膜癌病临床特征，提高临床医师对本病的认识。方法 回顾性分析2003年2月至2015年5月就诊于河北医科大学第二医院脑膜癌患者的临床资料，包括性别、年龄、原发灶、临床表现、腰穿结果、影像学表现及治疗，并对部分患者进行随访，了解患者副反应和生存期。结果 94例脑膜癌者中，男39例，女55例，中位年龄55岁；原发灶来源于肺癌42例，原发灶不明30例，胃癌10例，乳腺癌及黑色素瘤各3例，卵巢癌2例，胰腺癌、腮腺癌、盆腔畸胎瘤、脑胶质瘤各1例；79例患者出现高颅压的症状，主要表现为头痛、恶心、呕吐；85例患者经首次细胞学检查确诊为脑膜癌病；75例患者行头颅MRI平扫，其中颅内异常信号（性质不定）者20例，脑室扩张、脑积水者10例。40例患者行头颅MRI增强扫描，28例患者示颅内异常强化，其中19例患者出现脑膜强化；对部分患者进行随访，其中20例进行鞘内化疗患者的中位生存期是150 d（86～214d），但是1例患者出现骨髓抑制。24例未进行鞘内化疗患者的中位生存期是28d（11～45d），两组的生存期有统计学差异（χ2= 23.929，P＜0.05）。结论 脑膜癌病多见于中老年人，原发灶以肺癌多见，临床表现以高颅压症状多见。脑脊液细胞学是诊断脑膜癌病的首选检查方法，头颅平扫、增强有助于诊断。鞘内化疗不良反应较少，可提高患者中位生存期，是治疗脑膜癌病的有效方法。

脑膜癌病 脑脊液细胞学 鞘内化疗

脑膜癌病，又称癌性脑膜炎，是指恶性肿瘤弥漫性或多灶性播散至软脑膜，以癌细胞选择性浸润软脑膜为特点［1］。本病为癌症晚期阶段，病死率较高，预后较差。随着影像学技术的不断进步及肿瘤患者生存期的延长，脑膜癌的发病率逐年升高［2］。脑膜癌病临床表现多种多样，无特异性，易造成漏诊、误诊。本研究通过对我院住院患者进行回顾性分析，总结临床特征，以提高临床医师对本病的认识。

1　资料与方法

1.1一般资料以2003年2月至2015年5月就诊于河北医科大学第二医院的脑膜癌患者为研究对象。入选标准：①明确的肿瘤病史及诊疗经过；②临床上新近出现的神经系统症状和体征；③典型的CT、MRI影像学表现；④脑脊液细胞学检查阳性。凡具备①②项加上③或④项即可入选。排除标准：中枢神经系统感染性疾病、颅内静脉系统血栓形成、蛛网膜下腔出血、格林巴利等其他疾病。

1.2方法查阅2003年2月至2015年5月就诊于河北医科大学第二医院脑膜癌患者住院期间的病历，包括性别、年龄、原发灶、临床表现、腰穿结果、影像学表现及治疗。并对部分患者进行回访，了解患者的副反应及生存期。

1.3判断标准 临床症状判断：①高颅压：头痛、恶心、呕吐等症状并经首次腰穿测压证实压力＞180mmH2O（1mmH2O=0.0098kPa）；②颅神经受损：包括12对颅神经受损，如视力下降、复视、面瘫、听力下降、吞咽困难等；③意识不清：包括意识水平（嗜睡、昏睡、昏迷）及内容（谵妄、模糊）的改变；④抽搐：痫性发作，全面性发作、部分性发作及癫痫持续状态；④肢体麻木、无力：查体发现不同程度的肌力下降或感觉障碍；⑤认知功能障碍：记忆力下降、智力减退、反应迟钝等。脑脊液细胞学阳性判定标准：肿瘤细胞大小不一、畸形怪状；胞核偏大，核浆比例失调；核形态多变，有分叶、芽痕畸形怪状等恶性征象；染色质增多，颗粒粗糙嗜碱性；核分裂活跃，有异常的有丝分裂；胞浆可有色素颗粒或大的特殊空泡形成；核仁明显，呈多形性，占染色质大部分；核膜增厚，边缘有锯齿状压痕和磨损，有的近似裸核细胞；细胞与细胞间关系，排列不整，呈簇状出现，细胞核大小不均一［3］。细胞学检测经两位及以上经验丰富的病理医师进行操作及报告结果。影像学判断：脑膜增厚或伴有脑膜线形、结节样或条索样强化、脑膜弥漫性强化［4］。

1.4鞘内化疗方法 对接受治疗的患者采用鞘内注射地塞米松联合甲氨蝶呤的方法。治疗方案为诱导期：地塞米松5mg联合甲氨蝶呤10mg，每周2次，共4周；巩固期：地塞米松5mg联合甲氨蝶呤10mg，每周1次，共4周；维持期：地塞米松5mg联合甲氨蝶呤10mg，每月1次。

1.5统计学方法 采用SSPS13.0进行数据统计，对计量资料采用统计描述。采用Kaplan-Meier法评估组间生存率并绘制生存曲线，Logrank检验对生存率差异进行检验。检测水准α=0.05。

2　结果

2.1一般情况 共94例患者，其中男39例，女55例。年龄11～76岁，中位年龄55岁。脑膜癌病的发病年龄以中老年较常见。

原发灶以肺癌最常见，共42例；原发灶不明30例；胃癌10例；乳腺癌及黑色素瘤各3例；卵巢癌2例；胰腺癌、腮腺癌、盆腔畸胎瘤、脑胶质瘤各1例。发病前发现肿瘤患者28例，其中自发现原发灶至出现中枢神经系统症状小于1年14例。而66例患者以脑膜癌病的相关症状为主诉入院，能够寻找到原发灶的患者共36例，其中30例患者经影像学或活检证实原发灶为肺癌。

临床表现以高颅压最常见，共79例（84%），多表现为头痛、恶心、呕吐；颅神经受损者42例（44.7%），多表现为复视，听力、视力下降，面瘫及吞咽困难；意识不清者26例（27.7%）；抽搐者25例（26.6%）；认知功能障碍、肢体无力及麻木者各5例（5.3%）。因此，脑膜病的临床表现大致可分为脑症状、颅神经症状及脊神经症状，而脑症状及颅神经症状较常见。

2.2腰穿结果腰椎穿刺术结果示不同程度的压力增高，其中大于300mmH2O患者57例（60.6%）。常规检查示细胞数增多者26例（27.8%）。生化检查示葡萄糖下降者40例（42.6%），蛋白升高者57例（60.6%）。入院后首次细胞学检查发现肿瘤细胞患者85例（90.4%），第2次发现肿瘤细胞者5例，第3次发现肿瘤细胞者3例，其中1例患者经两次细胞学检查均未发现肿瘤细胞，但核磁增强示广泛脑膜强化，加之影像学证实患者存在肺癌，最终诊断为脑膜癌病。见图1。可见，大多数脑膜癌患者颅压增高，蛋白升高，细胞数正常，近半数患者葡萄糖下降，多数患者经首次细胞学检查可发现肿瘤细胞。

图1　脑膜癌患者的脑脊液细胞学表现，可见核大深染、染色质粗糙、胞膜形态不规则的肿瘤细胞，其中A为腮腺癌来源，B为肺癌来源

2.3影像学表现75例患者行头颅MRI平扫，主要表现为缺血性改变24例，颅内异常信号（性质不定）者20例，正常者18例；脑室扩张、脑积水者10例；海绵状血管瘤2例；蛛网膜囊肿1例。其中，颅内异常信号与脑实质转移相关；脑室扩张、脑积水与脑脊液流通性受阻相关；而缺血性改变、海绵状血管瘤、蛛网膜囊肿对于诊断脑膜癌病无特异性，只是伴发表现。40例患者行头颅MRI增强扫描，28例患者示颅内异常强化，其中出现脑膜强化者19例，形态可为斑片状强化、也可为线形强化、也可融合成结节样强化，脑膜强化对于诊断脑膜癌病具有特异性。21例患者行头颅MRV检查，13例患者示不同程度的颅内静脉窦管腔纤细、充盈缺损。

2.4鞘内化疗情况及生存分析 进行鞘内化疗的20例患者中，原发灶为乳腺癌、卵巢癌、腮腺癌、胃癌、黑色素瘤、盆腔畸胎瘤各1例，原发灶不明者5例，其余患者为肺癌。所有患者均采用上述标准的鞘内化疗方案。3例患者诱导期结束时死亡，1例患者巩固期时死亡，其余患者均已进入维持期化疗。20例患者的中位生存期是150d（86～214d），但是1例患者发生骨髓抑制。未进行鞘内化疗的24例患者的中位生存期是28d（11～45d），两组的生存期有统计学差异（χ2=23.929，P＜0.05）。见图2。

图2　鞘内注射组与非鞘内注射组两组生存率的比较结果

3　讨论

恶性肿瘤是威胁人类健康的主要原因，其发病率逐年增加，相应地脑膜癌病的发生率也随之上升。本研究的目的通过对就诊于我院的94例脑膜癌患者进行回顾性分析，提高临床医师对脑膜癌病的认识，做到早期诊断、早期治疗，使患者获益。

脑膜癌病是恶性肿瘤中枢神经系统转移的特殊类型，是肿瘤患者严重的神经系统并发病。本病既可由中枢神经系统的原发肿瘤种植而引起，如成髓细胞瘤、室管膜瘤、松果体肿瘤；也可由其他系统的肿瘤转移而发生，如肺癌、胃癌、乳腺癌、黑色素瘤及胃肠道肿瘤等［4］。本文中共94例患者，其中42例来源于肺癌，所占比例最大，可能与肺癌的发生率较高或肺癌本身易发生转移相关。脑膜癌的发生常发生于原发灶确诊后数月至数年不等，但也有患者先确诊为脑膜癌病，再通过一系列检查发现原发灶，甚至有些患者根本找不到原发灶。本文94例患者，其中28例患者病前有肿瘤病史，而66例患者以脑膜癌病的相关主诉入院，既往并无肿瘤病史，加之脑膜癌病相对较少见、临床医师缺乏对本病的认识，对于这部分患者临床极易漏诊、误诊。

本病多见于中老年人，急性或亚急性起病，大多数患者以头痛、恶心呕吐、视物模糊等高颅压的症状为首发表现，随着病程的进展逐渐出现大脑半球、颅神经及脊神经受累的症状，如精神异常、性格改变、癫痫发作；复视、眼外肌麻痹、面瘫、听力及前庭功能障碍；肢体无力、颈背部疼痛、腰骶神经痛、手套（袜套样）感觉障碍等［5］。本文94例患者表现为脑症状、颅神经症状及脊神经症状，与文献报道相一致。但应注意的是，有时临床表现不典型，而出现类似脑膜炎、脑血管病、静脉窦血栓或慢性格林巴利的表现。

目前认为，脑脊液中发现肿瘤细胞是脑膜癌病诊断的金标准。研究显示首次腰椎穿刺术检查脑脊液阳性率为50%，3次以上检查阳性率可提高至90%［6］。本研究中，首次腰穿发现肿瘤细胞者85例，第2次发现肿瘤细胞者5例，第3次发现肿瘤细胞者3例，其中1例患者经两次细胞学检查均未发现肿瘤细胞。本研究中首次细胞学诊断脑膜癌病的阳性率达到90.4%，明显高于文献报道。为提高细胞学的敏感性应尽可能做到：留取更多的脑脊液（＞10m L）；对标本进行快速处理；在神经功能损害或影像学显示异常等部位留取标本；重复送检等［7］。

头颅增强MRI为诊断脑膜癌的首选影像学检查［8］。增强扫描主要表现为：①软脑膜-蛛网膜下腔的弥漫性或结节性强化；②室管膜的弥漫性或结节性强化；③天幕不规则增厚强化；④交通性脑积水。本研究中，40例患者头颅MRI增强扫描，28例患者示颅内异常强化，其中19例患者出现脑膜强化，对于诊断脑膜癌病具有特异性。但是应注意，颅内其他疾病也可出现脑膜强化，如各种感染所致的脑膜炎、自发性低颅压、头颅外伤、脑部手术等。

目前脑膜癌病的治疗尚无统一的指导原则，治疗的目的是缓解患者的症状、提高生活质量、延长患者的生命。治疗方法包括手术、化疗、放疗等。化疗又包括全身化疗和鞘内化疗。鞘内化疗可使药物绕过血脑屏障的限制而直接进入蛛网膜下腔［9］，目前认为鞘内给予抗肿瘤药物被认为是治疗脑膜癌的可靠方法。甲氨蝶呤是最常用的鞘内化疗药物之一，为叶酸类抗代谢药物，特异性作用于细胞周期S期，主要通过对二氢叶酸还原酶的抑制而达到阻碍肿瘤细胞合成。鞘内化疗常见的副作用有化学性蛛网膜炎、骨髓抑制等。为预防化学性蛛网膜炎，可在鞘内化疗的同时给予地塞米松。另外，鞘内化疗期间应注意监测血常规，当患者出现骨髓抑制时，应暂停鞘内化疗，并给予针对性治疗。本研究中，接受治疗的患者均采用经腰椎穿刺术的方式鞘内注射甲氨蝶呤联合地塞米松，不良反应少，仅1例出现骨髓抑制，并且与未接受治疗的患者比较，其中位生存期明显延长。

脑膜癌病属于晚期恶性肿瘤，其预后较差，影响预后指标包括全身功能状态、年龄、全身疾病的控制、病理分级、对鞘内化疗及全身化疗的治疗反应等。未经过治疗的脑膜癌患者的中位生存期为6～8周，经过治疗的患者，其中位生存期为8～30周［10］。总之，临床医师应提高对本病的认识，做到早期诊断、早期治疗，使患者获益。

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Clinical analysis of 94 patients w ith meningeal carcinomatosis.

ZHANG Qinqin，HE Junying，LIU Xin，ZOUYueli，LIU Yajuan，，LI Yuanyuan，Cui Junzhao，Guo Xiaosu，Zheng Mingming，Zhao Yue，BU Hui.Department of Neurology，the second Hospital of Medical University，Shijiazhuang 050000，China.Tel：0311-66003711-211.

Objective To increase the awareness of meningeal carcinomatosis（MC）for clinical physician by summarizing the clinical features of MC.Methods The clinical data of MC patients who were admitted to the second hospital of hebei medical university from February，2003 to May，2015 were analyzed retrospectively，including gender，age，primary tumor，clinical manifestation，the results of lumbar puncture，imaging findings and treatment.We also followed up some patients to investigate the side effects and survival.Results A total of 94 patients was enrolled，including 39 male and 55 female and the median age was 55 years old.There were 42 cases with lung cancer，30 cases with unknown primary cause，10 cases with gastric cancer，3 cases with breast cancer or melanoma，2 cases with ovarian cancer，1 case with pancreatic cancer，1 case with parotid gland and 1 case with pelvic teratoma，or glioma.Seventy-nine patients presented with high cranial pressure，including headaches，nausea and vomiting.After admission，cerebrospinal fluid cytology examination detected the tumor cells and confirmed the diagnosis in 85 cases.Brain MRI scan showed intracranial abnormal signals that were not differentiable in 20 patients，and ventricular expansion or hydrocephalus in 10 patients.Forty patients received brain MRI enhancement scanning.Abnormal enhancement were present in 28 patients，including menin-geal enhancement in 19 patients.Among the patients on follow-up，20 patients were accepted intrathecal chemotherapy and the median survival was 150 days（86 days-214 days）.However，chemotherapy induced bone marrow suppression in one patients.The median survival was 28 days（11 days to 45 days）in 24 patients without intrathecal chemotherapy.The survival time of the two groups was statistically difference（χ2=23.929，P＜0.05）.Conclusion MC are more common in middle-aged and elderly people.lung cancer is the most common primary source of MC and high cranial pressure is one of the most common clinical manifestations.Cerebrospinal fluid cytology is the first choice for the diagnosis of MC and brain scan and enhanced scan are also helpful.Intrathecal chemotherapy can improve the patients survival，which is an effective and safe method for treatment of MC.

Meningeal carcinomatosis Cerebrospinal fluid cytolog Intrathecal chemotherapy

R742

A

2015-09-08）

（责任编辑:甘章平）

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.12.003

☆ 2014年度河北省医学适用技术跟踪项目

*河北医科大学大学第二医院（石家庄050000）