精神分裂症患者健康同胞感觉门控的脑功能磁共振成像研究☆

冀宾梅维卓永宁　马树华景举珍伍秋林

·论 著·

精神分裂症患者健康同胞感觉门控的脑功能磁共振成像研究☆

冀宾*△梅维△※卓永宁◎马树华△※景举珍△※伍秋林△※

目的 研究精神分裂症患者未患病同胞的感觉门控脑功能活动，以探讨精神分裂症感觉门控异常遗传内表型的神经影像学表现。方法 对12名首发精神分裂症患者的未患病同胞及12名年龄、性别、受教育程度相匹配的正常对照进行脑功能磁共振成像，并采用多声音刺激和单声音刺激激活脑区，以两种声音刺激下脑激活程度差值反映听觉感觉门控功能，比较两组间听觉感觉门控脑功能激活程度的差异。结果 同胞组的感觉门控脑激活在右侧中扣带回（x=4，y=8，z=32）、左侧前扣带回（x=-8，y=4，z=28）大于对照组（P＜0.005，体素集合＞10个）。结论 精神分裂症患者未患病同胞的感觉门控异常表现为扣带回异常激活，提示感觉门控异常可能是精神分裂症的一项遗传内表型标志。

精神分裂症 健康同胞感觉门控功能磁共振成像

感觉门控（sensory gating，SG）缺陷可能是精神分裂症的一项内表型标志［1］。研究报道，感觉门控异常不仅存在于精神分裂症患者［2］，患者的一级亲属中也发现此功能缺陷［3］。既往国内外研究多采用听觉诱发电位P50评价精神分裂症感觉门控功能异常，并认为P50所反映的感觉门控异常可能是精神分裂症的特异性指标［1］。近年感觉门控研究开始使用功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI），采用fMRI研究感觉门控与脑诱发电位P50的结果具有良好的相关性［4］，而前者比后者的空间分辨率更好，能更精确地定位到感觉门控异常脑区。因此本研究拟通过fMRI研究首发精神分裂症患者健康同胞感觉门控异常的影像学表现，为感觉门控异常作为精神分裂症的一项遗传内表型标志提供更多研究证据。

1　对象与方法

1.1研究对象精神分裂症患者同胞组来自2009年1月至2010年11月汕头大学精神卫生中心门诊和住院精神分裂症患者的未患病同胞。同胞组入组标准：①患者符合《中国精神障碍分类方案与诊断标准第3版》（Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders，CCMD-3）精神分裂症诊断标准，发病后首次就诊，且未服用抗精神病药、抗抑郁药、抗癫痫药、心境稳定剂或苯二氮䓬类等精神科药物；②患者的一级亲属（同父母的兄弟姐妹）；③未患精神疾病；④汉族；⑤右利手；⑥无听力损害（经听力测试仪测定主观听阈＜40 dB）。排除标准：患神经系统疾病或有脑外伤史者；物质滥用者；有MRI扫描禁忌者。同胞组共收集14名被试，其中2名因头动过大影响fMRI数据质量而被剔除。纳入分析的12名同胞中男5名，女7名；年龄18～34岁，平均（24.6±5.4）岁；受教育年限6～16年，平均（9.0±2.7）年。对照组为来自汕头大学医学院第一附属医院后勤工作人员及学生。入组标准为年龄、性别、受教育程度与同胞组相匹配，其他同同胞组③～⑥；排除标准同同胞组。共收集14名对照，其中2名因头动过大影响fMRI数据质量而被剔除。12名对照中男性5名，女性7名，年龄18～26岁，平均（24.7±5.3）岁；受教育年限6～16岁，平均（9.8±2.4）年。同胞组和对照组的性别构成相同，年龄（t=1.46，P=0.13）、受教育年限（t=1.14，P=0.15）差异均无统计学意义。本研究所有被试均签署知情同意书，本研究经汕头大学医学院伦理委员会审查。

1.2听觉门控刺激范式 本研究fMRI刺激范式参考2007年Tregellas等［4］研究，采用组块与事件相关混合设计，共4个循环（4组相似的声音任务刺激），每个循环包括150个重复时间（time of repetition，TR），时间持续5 min。被试接受的声音刺激包括3种：A为无声音；B为长10 ms的单一声音刺激；C为长10 ms间隔500 ms的9个同样声音刺激连续出现，共计4 s。A、B、C每种声音刺激单独出现在10 s长的时间段落内，其中单一声音刺激B出现在第6 s时，多声音刺激C的第一个声音出现在第4 s时。每2种刺激组成1个模块，每个循环包括BB、AB、BC、AC、CC 5个模块，15个模块随机重复循环3次，时长5 min。范式见图1。实验声音刺激序列使用专用软件E-prime1.1制作和播放。fMRI功能像扫描过程中，视觉刺激作为被试的刺激背景，与声音刺激同步出现，每个声音刺激循环都观看同一段视频，以避免被试主动关注听觉声音刺激。多声音刺激时脑激活强度对比（减去）单声音刺激时脑激活强度反映感觉门控刺激效应的脑激活。

图1　听觉门控刺激范式示意图 A代表无声音；B代表单声音刺激；C代表多声音刺激。参考2007年Tregellas等［4］的范式

1.3脑功能磁共振成像参数及数据预处理 MRI数据采集由汕头大学医学院第一附属医院MRI室技师完成，使用1.5 T Philips MR扫描仪及标准的正交头部线圈。扫描时，被试者平卧，通过MRI环境下专用的耳机和目镜（美国RT公司生产的视听刺激仪Goggles）接收听觉和视觉刺激。每名被试依次接受1组常规二维结构像、4组功能像、1组三维薄层全脑结构像的扫描。二维结构像采用T1加权自旋回波（spinecho，SE）序列，轴位，TR为505ms，回波时间（echo time，TE）为14 ms，翻转角90°，层厚6 mm，间距0，层数20，视野230 mm×230 mm，矩阵256×256。功能像扫描采用T2*加权梯度平面回波（gradient-echo echo-planar imaging，GE-EPI）序列：轴面20层，TR为2000 ms，TE为45 ms，翻转角度为90°，矩阵为64×64，视野为230×230，层厚为6 mm，间距0。三维薄层全脑结构像采用T1加权小角度激发快速梯度回波（fast low angle shot，FLASH）序列采集，层厚1 mm。

收集被试在任务刺激下的血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent，BOLD）信号强度，采用统计参数图SPM 2软件对每名被试的数据进行处理，包括时间校正、头动校正、空间标准化、空间平滑等预处理。将fMRI数据标准化到MNI标准模板。根据刺激时间序列模型进行多因素线性回归分析，得到单声音和多声音刺激下的脑激活参数，二者的差值即为感觉门控效应的脑激活参数，以无声音时作为脑激活的基线水平。

1.4统计学方法同胞组与对照组的脑激活参数采用单样本t检验进行组内分析，得出组内的共同脑激活参数图。同胞组与对照组感觉门控脑激活参数图的比较使用独立样本t检验。统计检验阈值为P＜0.005，且连续大于10个体素集合。

2　结果

2.1听觉区激活 同胞组和对照组双侧听觉区在单声音刺激、多声音刺激、多声音刺激减单声音刺激（所得差值反映听觉感觉门控效应）条件下激活均具有统计学意义（P＜0.005，体素集合＞10个体素），见表1与图2。同胞组与对照组比较，双侧听觉区在各种声音及感觉门控刺激条件下的激活组间差异均不具有统计学意义（P＞0.005，体素集合＜10个）。

表1　同胞组和对照组双侧听觉区在各声音刺激下激活脑区

2.2同胞组与对照组感觉门控脑激活同胞组感觉门控脑激活在左侧前扣带回、右侧中扣带回强于对照组（P＜0.005，体素集合＞10个），见表2与图3。未见脑区激活在组间具有统计学差异（P＞0.005，体素集合＜10个）。

3　讨论

Wegrzyn等［3］在2004年报道感觉门控异常不仅存在于精神分裂症患者，患者的一级亲属中也发现此功能缺陷。既往研究多用P50来评价感觉门控的效应，以P50抑制（P50suppression）程度作为感觉门控功能强弱的指标。2007年Tregellas等［4］首次将fMRI用于精神分裂症感觉门控异常的研究，探查感觉门控异常的相关功能脑区，以便更好地解释精神分裂症感觉门控异常的脑机制。该研究用多声音与单声音刺激代替传统P50的成对声音刺激，以多声音时与单声音时脑激活的差值反映听觉感觉门控效应的脑激活，结果显示精神分裂症患者与对照在不同声音刺激及感觉门控时均可见双侧听觉区有效激活［3］。本研究参考Tregellas等［3］刺激范式，同为声音刺激研究，要求同胞组与对照组听觉区有效激活，且组间无差异，以保证实验声音刺激范式对两组的刺激效果相同。

表2　同胞组脑激活程度大于对照组的听觉感觉门控激活脑区

图2　同胞组（n=12）与对照组（n=12）在各种声音刺激下双侧听觉区激活情况 A为对照组单声音刺激激活图；B为对照组多声音刺激激活图；C为对照组感觉门控效应；D为同胞组单声音刺激激活图；E为同胞组多声音刺激激活图；F为同胞组感觉门控效应。伪彩色的亮度反映组内激活的单样本t检验统计参数值，越亮表示t值越大

图3　同胞组与对照组感觉门控激活的组间比较 以伪彩色显示激活脑区部位，亲属组在右侧中扣带回、左侧前扣带回的激活大于对照组。伪彩条亮度表示t值

本研究结果显示，精神分裂症患者的同胞亲属听觉感觉门控的脑功能激活在右侧中扣带回、左侧前扣带回较对照组增强。Bak等［5］使用脑电图（electroencephalogram，EEG）联合fMRI研究正常人的感觉门控功能，发现扣带回是主要激活脑区之一。Mayer等［6］采用血流动力方程反卷积算法分析精神分裂症患者听觉感觉门控的异常脑区激活，结果发现患者在双侧前中扣带回及内侧额叶区的激活强于正常对照组。另外，Boutros等［7-8］采用EEG研究癫痫患者的N100和P50重复抑制，也发现扣带回是主要激活脑区之一。上述研究显示扣带回可能是感觉门控的重要功能脑区之一。Scognamiglio等［9］对21项关于精神分裂症健康亲属的fMRI研究进行meta分析，其刺激任务主要包括认知相关和情绪相关任务等，结果发现患者的亲属扣带回异常激活。结合上述研究与本研究结果，我们推测精神分裂症患者同胞的扣带回异常激活可能是其感觉门控功能异常的表现。

感觉门控效应实际是对冲突的声音刺激信息实行预先加工的过程，正常人能够处理这些冲突信息，而精神分裂症患者则可能出现加工处理功能异常。Shenhav等［10］及Veen等［11］分析扣带回在冲突任务中普遍激活，提出一个影响较为广泛的解释扣带回功能的理论：冲突监测理论。本研究结果支持该理论及既往研究结果：扣带回是感觉门控的重要功能脑区之一，可能参与感觉门控的调控过程，其功能异常与感觉门控缺陷有关。

本课题组之前已经运用本研究范式及fMRI技术探查首次发病精神分裂症患者的感觉门控功能，发现精神分裂症患者组感觉门控效应在海马、丘脑等脑区的激活低于正常对照组［12］。而本研究结果中，精神分裂症一级亲属仅扣带回较对照组激活增强。实际上，感觉门控的异常可能涉及多个脑区功能组受损或脑功能网络连接障碍，而非单一脑区功能受损［13］。

本研究通过fMRI发现首发精神分裂症患者健康同胞感觉门控异常的脑功能活动，并发现同胞组扣带回的异常增强激活，从而揭示精神分裂症患者亲属感觉门控功能异常的影像学表现。该结果对精神分裂症P50异常的研究作了补充。但本研究未将精神分裂症患者纳入比较分析，另外研究样本量偏小。因此进一步仍需扩大样本量，以及结合遗传学及加入P50研究，进一步为感觉门控异常作为精神分裂症的遗传内表型标志提供研究证据和理论基础。

［1］Patterson JV，Hetrick WP，Boutros NN，et al.P50 sensory gating ratios in schizophrenics and controls:a review and data analysis［J］.Psychiatry Res，2008，158（2）:226-247.

［2］李喆，邓伟，林鄞，等.缺陷型及非缺陷型首发精神分裂症患者听觉感觉门控P50的对照研究［J］.中国神经精神疾病杂志，2013，39（4）:218-223.

［3］Wegrzyn J，Wciórka J.P50 component of auditory evoked potentials in persons with schizophrenia and their first degree relatives［J］.Psychiatr Pol，2004，38（3）:395-408.

［4］Tregellas JR，Davalos DB，Rojas DC，et al.Increased hemodynamic response in the hippocampus，thalamus and prefrontal cortex during abnormal sensory gating in schizophrenia［J］. Schizophr Res，2007，92（1-3）:262-272

［5］Bak N，Glenthoj BY，Rostrup E，et al.Source localization of sensory gating:a combined EEG and fMRI study in healthy volunteers［J］.Neuroimage，2011，54（4）:2711-2718.

［6］Mayer AR，Ruhl D，Merideth F，et al.Functional imaging of the hemodynamic sensory gating response in schizophrenia［J］.Hum Brain Mapp，2013，34（9）:2302-2312.

［7］Boutros NN，Gjini K，Urbach H，et al.Mapping repetition suppression of the N100 evoked response to the human cerebral cortex［J］.Biol Psychiatry，2011，69（9）:883-889.

［8］Boutros NN，Gjini K，Eickhoff SB，et al.Mapping repetition suppression of the P50 evoked response to the human cerebral cortex［J］.Clin Neurophysiol，2013，124（4）:675-685.

［9］Scognamiglio C，Houenou J.A meta-analysis of fMRI studies in healthy relatives of patients with schizophrenia［J］.Aust N Z J Psychiatry，2014，48（10）:907-916.

［10］Shenhav A，Botvinick MM，Cohen JD，et al.The expected value of control:an integrative theory of anterior cingulate cortex function［J］.Neuron，2013，79（2）:217-240.

［11］Veen V，Cohen JD，Botvinick MM，et al.Anterior cingulate cortex，conflict monitoring，and levels of processing［J］.Neuroimage，2001，14（6）:1302-1308.

［12］卓永宁，冀宾，梅维，等.首发精神分裂症听觉感觉门控异常的脑功能磁共振成像研究［J］.中国神经精神疾病杂志，2011，37（8）:464-468.

［13］Mayer AR，Hanlon FM，Franco AR，et al.The neural networks underlying auditory sensory gating［J］.Neuroimage，2009，44（1）: 182-189.

The functional magnetic resonance imaging（fMRI）study of auditory sensory gating in the siblings of

JI Bin，MEI Wei，ZHUO Yongning，MA Shuhua，JING Juzhen，WU Qiulin.The mental health center ofShantou University，Taishan North Road，Shantou 515063，China.Tel:0754-82902702.

Objective To investigate auditory sensory gating potential in the siblings of schizophrenic，to discover the neuroimaging features of sensory gating associated with schizophrenia as intermediate phenotypes.Methods Twelve siblings of schizophrenia patients in the first episodic，and 12 healthy controls matched in gender，age，education underwent MRI scan when performing a auditory sensory gating fMRI task（repeated clicks and single click auditory stimuli）. The measure of sensory gating was the contrast of repeated clicks minus single click.The analysis of result was implemented in SPM2.Results Compared with healthy controls，schizophrenia patients showed significant overactivation in the right inter cingulate gyrus（x=4，y=8，z=32）and left anterior cingulate gyrus（x=-8，y=4，z=28）during the fMRI sensory gating task.Conclusion Sensory gating is overactivated in the cingulate gyrus in siblings of schizophrenic.This pattern may be a potential endophenotype of schizophrenia.

SchizophreniaHealthy sibling Sensory gatingfMRI

R749.3

A

2015-06-24）

（责任编辑:肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.11.001

☆广东省科技计划项目（编号：2008B030301367）；国家自然科学基金面上项目（编号：81072905）

*汕头市第二人民医院放射科（汕头 515011）

△广东省医学分子影像重点实验室

※汕头大学医学院第一附属医院

◎汕头大学精神卫生中心