我院ICU患者血药浓度监测结果分析

张　娟　胡　淼　张会杰南京医科大学第二附属医院药剂科，江苏南京210011

我院ICU患者血药浓度监测结果分析

张娟胡淼张会杰▲
南京医科大学第二附属医院药剂科，江苏南京210011

目的对重症监护室（ICU）常规监测的地高辛、丙戊酸钠、茶碱和万古霉素4种药物血药浓度监测结果进行分析，为临床合理用药提供科学依据。方法对采用荧光偏振免疫（FPIA）法测定的地高辛、丙戊酸钠、茶碱和万古霉素血药浓度监测结果进行回顾性统计分析。结果ICU共监测287例次，地高辛119例次（41.46%），丙戊酸钠74例次（25.78%），茶碱48例次（16.78%），万古霉素46例次（16.03%）；各监测药物血药浓度达标比例分别为地高辛62.18%、丙戊酸钠35.14%、茶碱68.75%、万古霉素45.65%；丙戊酸钠未达标患者多伴有丙戊酸与酶诱导类抗癫痫药物或碳青霉烯类抗生素合并使用的情况；万古霉素血药浓度超标的患者出现了肾毒性。结论对ICU患者进行血药浓度监测，实施个体化给药，对促进临床安全、有效、合理用药具有重要意义。

重症监护室；血药浓度监测；地高辛；丙戊酸钠；茶碱；万古霉素

治疗药物监测（therapeutic drugmonitoring，TDM）是指运用现代分析测试技术测定患者血液或其他体液中的药物浓度，结合药动学及药效学的基本原理，指导临床制订或调整用药方案，使给药方案个体化，以提高药物的疗效，避免或减少药物不良反应［1］。TDM为诊断和处理药物的效差或中毒提供实验性依据，对提高临床用药的有效性与安全性具有重要意义。

由于重症监护室（ICU）患者大多具有年龄偏大、肝肾功能不全、联合使用多种药物等特点，导致药物在患者体内的药代动力学参数出现明显的个体差异，甚至某些药物在同一个体的不同时期也存在明显的药动学参数差异，因此对于重症监护患者，更需要通过运用TDM对其进行药学方面的监护。目前，南京医科大学第二附属医院（以下简称“我院”）ICU开展的监测血药浓度的药物有地高辛、万古霉素、茶碱和丙戊酸钠。笔者对我院ICU患者上述4种药物血药浓度监测结果进行分析，为临床合理用药提供参考。

1　资料与方法

1.1一般资料

选择2012年1月1日～2014年12月31日我院ICU接受地高辛、丙戊酸钠、茶碱、万古霉素治疗并进行血药浓度监测的患者，共计287例次。

1.2方法

采用荧光偏振免疫（FPIA）法测定地高辛、丙戊酸钠、茶碱、万古霉素的血药浓度。对血药浓度监测结果以及患者的性别、年龄、监测例数等基本资料进行统计分析。

1.3血药浓度参考范围

地高辛、丙戊酸钠、茶碱、万古霉素谷浓度参考值范围分别为0.8～2.0 ng/mL［2］、50～100μg/mL［3］、5～20μg/mL［4］、10～20μg/mL［5］。

1.4统计学方法

运用SPSS 11.5统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1患者一般情况及4种常规监测药物构成比

我院ICU对4个常规监测药物品种共进行了287例次血药浓度监测，其中，地高辛监测例次最多，占41.46%；万古霉素监测例次最少，占16.03%。患者年龄、性别等一般情况分布见表1。

表1　患者一般情况及4种常规监测药物构成比

2.2 4种常规监测药物的血药浓度监测结果

地高辛和茶碱达到有效血药浓度比例较高，分别为62.18%和68.75%；丙戊酸钠低于有效血药浓度的比例最高，达到63.51%；万古霉素超过有效血药浓度比例最高，达到26.08%。见表2。

表2　我院ICU 4种常规监测药物血药浓度监测情况

2.3丙戊酸钠未达标患者血药浓度监测结果

结果“2.2”项下显示，丙戊酸钠血药浓度未达标的比例高达63.51%，因此笔者分层分析了丙戊酸钠未达标患者的血药浓度、年龄以及合并用药情况。47例丙戊酸钠未达标患者在各血药浓度范围内的分布较均匀；血药浓度在40～＜50μg/mL以及30～＜40μg/mL范围内各有2例丙戊酸钠和酶诱导类抗癫痫剂或碳青霉烯类抗生素合并使用（合并用药），11例血药浓度在20～＜30μg/mL范围内有9例合并用药，12例血药浓度＜20μg/mL均为合并用药；各血药浓度范围内的平均年龄差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3　丙戊酸钠未达标患者血药浓度监测情况

2.4万古霉素超标患者血药浓度监测结果

万古霉素血药浓度超标的比例较高，达到26.08%，万古霉素超标易导致肾毒性，因此笔者分层分析了万古霉素超标患者的年龄、剂量以及肾功能情况。血尿素氮（BUN）参考范围为2.9～8.6 mmol/mL，血肌酐（Cr）参考范围为53～115μmol/mL。12例超标患者中，10例血药浓度在＞20～30μg/ml范围内，用药前后尿素氮和肌酐变化差异无统计学意义（P＞0.05）。万古霉素血药浓度分别为63.09μg/mL和110.7μg/mL的患者用药后BUN和Cr均超出了参考范围，出现了肾脏毒性。见表4。

3　讨论

我院ICU患者普遍存在年龄偏大、基础疾病较多以及用药较为复杂的情况。地高辛、茶碱、丙戊酸钠及万古霉素是ICU常用药物，此4种药物皆存在安全范围窄、个体差异大、血药浓度易受多种因素影响等特点。因此，我院临床药师一直在关注ICU血药浓度的监测情况。

统计显示，2012年1月1日年～2014年12月31日我院ICU 4种常规监测药物共进行了287例次血药浓度监测，其中，地高辛监测比例最高，达到了41.46%。地高辛作为洋地黄类强心药的经典代表药，适用于各种急性和慢性心功能不全以及室上性心动过速、心房颤动和扑动等［6］。地高辛有效血药浓度为0.8～2.0 ng/m L，由于其治疗量与中毒量接近，安全范围窄，且个体差异大，血药浓度易受合并用药等因素的影响，长期使用容易发生蓄积并出现中毒反应等，因此临床上对地高辛血药浓度监测普遍非常重视。我院ICU对地高辛监测比例较高亦显示了ICU医师对其血药浓度的重视。ICU地高辛监测结果显示，62.18%在治疗窗内，平均血药浓度为（1.16±0.35）ng/mL；28.57%低于治疗窗，平均血药浓度为（0.40±0.20）ng/mL；9.24%高于治疗窗，平均血药浓度为（2.42±0.47）ng/mL。此统计结果与全院地高辛血药浓度统计结果相比，一方面处于治疗窗内的比例增高，另一方面达到中毒血药浓度的比例有所下降［7］。说明我院对地高辛血药浓度监测取得了一定的效果，ICU医师对地高辛的应用更加谨慎、合理。已有报道表明，患者年龄越大，地高辛中毒的可能性越大［8］。我院ICU老年患者较多，在监测的119例次中，患者年龄均在60岁以上。重症患者病情复杂，合并用药较多，特别是老年患者受自身年龄因素影响，易导致地高辛中毒。地高辛有效血药浓度只是一个较为笼统的概念，其治疗窗与中毒浓度有一定的交叉。因此，建议老年患者初期给药时应从小剂量开始，在血药浓度监测数据的基础上综合临床症状和相关指标，利用临床药物动力学和临床药理学的原理，制订合理的个体化给药方案实现临床用药安全有效。

表4　万古霉素超标患者用药前后肾功能变化情况

茶碱是临床常用平喘药，对慢性哮喘和慢性阻塞性肺疾等有很好治疗效果［9］。茶碱的有效血药浓度范围为5～20μg/mL。统计结果显示，48例次茶碱血药浓度监测中，68.75%处于治疗窗内，平均血药浓度为（9.51± 3.52）μg/mL；27.08%小于5μg/mL，平均血药浓度为（3.00±1.62）μg/mL。近年来研究表明，茶碱除具有支气管扩张作用外，还具有抗感染、调节免疫功能和降低气道高反应性等作用，而且这些作用在较低血药浓度时出现［10］。因此，临床医师对于茶碱的给药剂量较为保守。结果还显示，仅有4.17%稍高于治疗窗，平均血药浓度为（21.8±0.99）μg/m L，说明我院茶碱血药浓度监测取得较好的效果，能使大多数患者避免出现中毒浓度。

丙戊酸钠因其抗癫痫谱广、临床效果好、复发率低、不良反应相对较少等优点而在临床广泛使用［11］。但是由于丙戊酸钠血浆蛋白结合率高（80%～94%），剂量和血药浓度之间个体差异大，治疗窗窄，常规剂量下丙戊酸钠血药浓度低于或超出治疗窗的患者的比例较大。本次调查的74例次ICU患者进行丙戊酸钠血药浓度监测，其中63.51%血药浓度低于治疗窗。一方面可能与我院ICU医师给重症患者使用丙戊酸钠较为谨慎有关；另一方面，可能与合并用药有关。分层分析显示，未达标患者中近一半患者丙戊酸钠血药浓度低于30μg/mL，而此部分患者中80%以上是丙戊酸钠和酶诱导类抗癫痫剂或碳青霉烯类抗生素联合使用。丙戊酸钠主要在肝脏通过细胞色素P450酶系代谢，少数以原形由肾脏排出。苯妥英钠和卡马西平等抗癫痫药为肝药酶诱导剂，能够增加细胞色素P450活性，加快丙戊酸钠在肝脏的代谢，使其清除率增加，血药浓度下降［12］。国内外相关文献报道碳青霉烯类抗生素能够显著降低丙戊酸钠血药浓度［13-15］。欧洲药品管理局（EMA）提示：碳青霉烯类药物和丙戊酸钠之间确实存在相互作用，这种相互作用导致丙戊酸钠血清浓度大约在2 d内降低60%～100%［16］。最新修改版的美罗培南说明书也写明其可引起丙戊酸钠血药浓度降低，使用丙戊酸钠时禁用美罗培南。我院ICU患者高龄人群居多，器官功能衰退，基础疾病较多、较重，发生感染概率增加，丙戊酸钠与其他药物联用治疗癫痫或丙戊酸钠联合碳青霉烯类抗生素使用的概率增加，致血药浓度下降。本研究显示，未达标患者各分层范围间年龄无差异，可能是我院ICU患者整体年龄偏大，年龄差距不明显。因此，建议ICU癫痫患者治疗时尽可能采用单药治疗，避免不必要的联合用药，给药期间监测丙戊酸钠血药浓度，结合临床疗效适时调整给药剂量，做到个体化用药。

万古霉素是一类糖肽类抗菌药物，随着耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）及伪膜性肠炎的日渐增多，万古霉素越来越多地被用于临床。虽然《万古霉素临床应用中国专家共识》（2011版）［5］指出，万古霉素剂量与血药浓度的线性关系已经明确，临床中一般不需要常规进行血药浓度监测，但是年龄偏大、肾功能减退、可能合并其他耳肾不良反应等特殊人群的患者，仍然需要加强对万古霉素的血药浓度监测。我院ICU患者符合上述条件，需进行血药浓度监测。既往推荐的万古霉素维持治疗血药谷浓度在5～20μg/mL［17］。《万古霉素临床应用中国专家共识》（2011版）推荐万古霉素血药谷浓度应控制在10～20μg/mL；血药浓度过低易发生耐药，过高则可导致耳、肾毒性［18］，特别是对于老年患者，过高的血药浓度易导致肾脏损伤。因为万古霉素在体内基本不代谢，90%以原形形式由肾脏排泄，老年人由于机体功能下降，肾血流量为青年人的40%～50%，肾小球滤过率下降50%，因此万古霉素易在体内蓄积，导致发生不良反应。本次调查的ICU使用万古霉素患者的年龄范围在68～87岁，万古霉素血药谷浓度在10～20μg/mL，占总监测总例次的45.65%，显示我院ICU医生将近一半的患者万古霉素的血药谷浓度控制在了10～20μg/mL之间，符合专家共识的建议浓度。然而，谷浓度大于20μg/mL的病例数占26.08%，笔者特别关注了这部分患者的用药前后的肾功能情况。12例超标患者中，10例万古霉素谷浓度在20～30μg/m l范围内，用药后Cr有所增加，但是增加值未达到肾毒性的标准；用药后与用药前相比BUN不升反而稍有降低，可能与ICU患者年龄较大、病情较重、体内白蛋白含量较低有关。2例患者万古霉素谷浓度分别达到了63.09μg/m L和110.7μg/m L，血清Cr值与用药前相比分别增加了225.7、66.3μmol/mL，出现了肾毒性。我院ICU老年患者较多，建议常规监测万古霉素血药浓度，在治疗过程中不断调整给药剂量或者给药时间，减少不良反应的发生率。

综上所述，我院ICU地高辛、丙戊酸钠、茶碱、万古霉素临床应用基本合理，同时临床医师应依据药物血清浓度监测结果结合患者临床症状及相关实验室检查，为患者制订和调整给药方案，提高临床疗效，减少药品不良反应，保障患者用药的安全性和有效性。

［1］林宇涵，许双临，陈子春.治疗药物监测实践及结果分析［J］.中国中医药现代远程教育，2012，10（18）：35-36.

［2］中华人民共和国药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知（化学药和生物制品卷）［S］.北京：中国医药科技出版社，2011：204-207.

［3］Huang LS，Gunawan C，Yen YK，etal.Direct determination of a small-molecule drug，valproic Acid，by an electrically-detected microcantilever biosensor for personalized diagnostics［J］.Biosensors（Basel），2015，5（1）：37-50.

［4］罗美娟，刘石带，黄靓，等.1305例茶碱血药浓度分析［J］.海峡药学，2014，26（6）：150-151.

［5］陈佰义，管向东，何礼贤，等.万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）［J］.中国新药与临床杂志，2011，30（8）：561-573.

［6］陈新谦，金有豫，汤光编.新编药物学［M］.17版.北京：人民卫生出版社，2011：374.

［7］张会杰，李莉，陈太权，等.某院地高辛血药浓度监测结果回顾性分析［J］.湖北民族学院报：医学版，2012，29（3）：37.

［8］刘俊.老年人地高辛血药浓度监测及影响因素分析［J］.中国药事，2013，27（2）：235-236.

［9］李媛，林青.茶碱类药物的研究进展和应用［J］.中国医药指南，2013，11（4）：421-422.

［10］辛晓峰.茶碱在哮喘治疗中的抗炎作用［J］.国外医学：儿科分册，1997，24（12）：519.

［11］兰为民.丙戊酸钠血药浓度监测临床意义分析［J］.中国医药导报，2010，7（23）：162-163.

［12］沈鸿，方子正.3种癫痫药物血药浓度监测260例结果分析［J］.安徽医药，2008，12（7）：644.

［13］Díaz-Pallarés MV，Silveira ED，Díaz AM，et al.Analysis of the valproic acid-meropenem interaction in hospitalised patients［J］.Neurologia，2012，27（1）：34-38.

［14］焦园园，王超颖，宁华，等.肿瘤脑转移患者碳青霉烯与丙戊酸钠相互作用致癫痫发作1例［J］.中国医院药学杂志，2013，33（13）：252-253.

［15］王东晓，李莉，朱曼.从1例老年感染患者探讨碳青霉烯类药物与丙戊酸钠的药物相互作用［J］.中国药物应用与监测，2013，10（2）：87-88.

［16］龄讯.欧盟提示碳青霉烯类药品和丙戊酸钠的相互作用［N］.中国医药报，2010-09-14（B4）.

［17］Geraci J.Vancomycin［J］.Mayo Clin Proc，1977，52：631-634.

［18］张抗怀，黄泰康.成人万古霉素血药浓度监测的探讨［J］.中国临床药理学杂志，2010，26（2）：157-160.

Analysis of therapeutic drugmonitoring for ICU patients in our hospital

ZHANG Juan HU Miao ZHANG Huijie▲
Department of Pharmacy，the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Jiangsu Province，Nanjing 210011，China

Ob jective To provide reference for rational use of drug in the clinic，analyze the serum concentrationmonitoring data of 4 commonly used durgs（Digoxin，Valproic acid sodium，Theophylline and Vancomycin）in the Intensive Care Unit（ICU）.Methods Fluorescence polarization immunoassay（FPIA）method was used to determine the serum concentration of Digoxin，Valproic acid sodium，Theophylline and Vancomycin.Themonitoring records were retrospectively investigated and statistically analyzed.Resu lts A total of 287 caseswere involved，including 119 cases（41.46%）of Digoxin，74 cases（25.78%）of Valproic acid sodium，48 cases（16.78%）of Theophylline and 46 cases（16.03%）of Vancomycin.The proportions of Digoxin，Valproic acid sodium，Theophylline and Vancomycin in effective serum concentration range were 62.18%，35.14%，68.75%and 45.65%，respectively.Itwas found that the combined use of enzyme-inducing antiepileptic drug or carbapenems with Valproic acid sodium might cause the serum concentration of Valproic acid sodium to drop below its effective range.On the other hand，nephrotoxicity was found when serum concentration of Vancomycin exceeded its effective range.Conclusion It is of great significance to routinely monitor the serum drug concentration of ICU patients，in order to promote individualized drug administration for patients.Themonitoring data can provide an important basis for clinical drug use.

ICU；Serum concentrationmonitoring；Digoxin；Valproic acid sodium；Theophylline；Vancomycin

R969.11

A

1673-7210（2015）05（a）-0087-04

2015-01-20本文编辑：程铭）