芬太尼透皮贴剂对比硫酸吗啡控释片治疗中重度癌痛的系统评价

唐榕，陈路佳，胡文利，向帆，卢海波

（中国人民解放军第452医院，四川成都610021）

芬太尼透皮贴剂对比硫酸吗啡控释片治疗中重度癌痛的系统评价

唐榕，陈路佳，胡文利，向帆，卢海波

（中国人民解放军第452医院，四川成都610021）

目的系统评价芬太尼透皮贴剂对比硫酸吗啡控释片治疗国人中重度癌痛的疗效性与安全性。方法计算机检索中国医院知识总库（CHKD）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文数据库（VIP）、万方数据库从建库至2014年12月相关随机对照试验（RCT），对纳入的研究进行偏倚风险分析，并用Rev Man 5.14统计软件对数据进行Meta分析。结果共纳入14项RCT，包括1 371例患者。Meta分析结果显示，硫酸吗啡控释片组与芬太尼透皮贴剂组有效率相似［OR=1.05，95%CI（0.72，1.54），P= 0.81］；呕吐、便秘、嗜睡、尿潴留、呼吸抑制发生率较低［OR=0.28，95%CI（0.18，0.43），P＜0.000 01；OR=0.18，95%CI（0.13，0.24），P＜0.000 01；OR=0.42，95%CI（0.27，0.64），P＜0.000 1；OR=0.24，95%CI（0.15，0.39），P＜0.000 01；OR=0.34，95%CI（0.14，0.87），P=0.02］；过敏反应发生率较高［OR=5.22，95%CI（1.98，13.76），P=0.000 8］。结论芬太尼透皮贴剂与硫酸吗啡控释片治疗国人中重度癌痛时，疗效等同，但不良反应发生率芬太尼透皮贴剂较低。因纳入研究质量不高、样本量较小，此结论尚需更多大样本、高质量的RCT予以证实。

芬太尼透皮贴剂；硫酸吗啡控释片；中重度癌痛；随机对照试验；系统评价

疼痛是癌症患者最恐惧的症状，晚期癌症合并疼痛者达70%～80%［1］。药物治疗是控制慢性癌痛的主要方法，正确的止痛措施可使95%以上的疼痛得到缓解。根据世界卫生组织（WHO）提出治疗癌痛的三阶梯用药方案，强阿片类药物是第三阶梯止痛的主打药物，是能产生类吗啡效应的一大类药物，临床止痛强度大、疗效确切，镇痛用量无极限，可把剂量调整到获得最好疗效为止。芬太尼透皮贴剂与吗啡控释片均是目前临床常用的强阿片类镇痛药，且已有多项研究观察了其治疗中重度癌痛的疗效与安全性，其中1篇文献系统评价了2002年至2008年报道的17项研究［2］，但该文献设置的口服吗啡组包含了吗啡控释片与吗啡缓释片2种不同的剂型。本研究中拟设定对照组为硫酸吗啡控释片单一剂型，采用Meta分析方法对芬太尼透皮贴剂对比硫酸吗啡控释片治疗中重度癌痛的疗效与安全性进行再评价，为临床治疗提供用药参考。

1　资料与方法

1.1纳入与排除标准

研究类型：所有比较芬太尼透皮贴剂对比硫酸吗啡控释片治疗国人中重度癌痛的随机对照试验（RCT），无论是否采用盲法、是否发表。研究对象：所有中重度癌痛患者，疼痛视觉模拟评分（VAS）均达到中重度疼痛标准（VAS＞4分）［3］，不受年龄、种族、性别的影响。干预措施：治疗组患者给予芬太尼透皮贴剂治疗，无阿片类药物用药史的患者初始剂量为25μg/h，使用过阿片类药物的患者须按比例将口服或肠外24 h用药剂量转换为芬太尼透皮贴剂的剂量，芬太尼透皮贴剂72 h更换1次，剂量应依据个体情况逐渐增加，直至达到止痛效果，若止痛效果不满意，72 h后增加剂量，增加幅度为25μg/h；对照组患者给予口服硫酸吗啡控释片治疗，正在服用弱阿片类药物或已用过阿片类药物者，从口服30mg/12 h始，必要时增加到口服60mg/12 h，若还需更高剂量，则可根据具体情况增加25%～50%，身体虚弱或体重低于标准者初始剂量适当减小，老年患者适当减量。结局指标：主要结局指标包括疗效指标，即①有效率；不良反应指标，即②呕吐、③便秘、④嗜睡、⑤尿潴留、⑥呼吸抑制、⑦过敏反应。

1.2检索策略与文献筛选

计算机检索中国医院知识总库（CHKD）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文数据库（VIP）、万方数据库，检索时间为建库至2014年12月。中文检索关键词为芬太尼透皮贴剂、硫酸吗啡控释片、中重度癌痛、随机对照试验。根据检索策略检索各大数据库，并收集文献全文，剔除重复报道。由2名互相独立的研究人员根据纳入标准［4］，对初筛所得试验的标题、摘要和全文进行独立阅读、评估和筛选，把不符合纳入标准的研究剔除，且在“排除研究原因”栏陈述理由。而后进行交叉核对，意见不一致时通过讨论或征求第三方意见解决。

1.3质量评价及资料提取

对包括受试者特征、研究方法、干预措施和结果在内的数据进行提取，由2个相互独立的评价者把数据录入数据提取表。文献质量评价参考“Cochrane系统评价员手册”推荐的相关指标，选择随机方法、分配隐藏、盲法和数据完整性4个关键性指标进行评价，各个疗效判定指标的分析采用意向性分析（ITT分析）。若纳入研究失访人数超过10%，要进一步分析失访原因。

1.4统计学处理

采用Rev Man 5.0统计软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度/危险比（RR）或比值比（OR）及其95%可信区间（Cl）表示。对于计量资料，当各临床试验采用相同的测量工具进行测量时，计算加权均数差（WMD）及其95%CI，否则要计算标准化均数差（SMD）及其95%CI。各研究间的异质性采用χ2检验，对无统计学异质性（P＞0.10，I2＜50%）的研究采用固定效应模型分析，反之则采用随机效应模型分析。

2　结果

2.1检索及筛选结果

共检索到原始文献196篇，去除重复文献，阅读题目、摘要或全文后，排除综述、基础试验或动物试验、治疗疾病为非目标疾病、重复报道、明显伪造抄袭已发表临床试验设计等不符合要求的文献180篇，最终纳入14篇文献［5-18］，均为中文。

表1　纳入研究基本信息

2.2纳入研究基本信息与质量评价

共1 371例患者纳入本系统研究，各研究样本量为29～90例。疗效判断标准［4］：癌痛的治疗效果采用疼痛缓解度进行评分，0度为未缓解，1度为轻度缓解（疼痛减轻约1/4），2度为中度缓解（疼痛减轻约1/2），3度为明显缓解（疼痛减轻约3/4以上），4度为完全缓解（疼痛消失）。限定疼痛缓解1/2及以上为有效。纳入研究基本信息详见表1。

所有研究为平行设计的RCT，无一对样本量进行预先计算。除1项研究采用了随机数字表法进行分组［5］外，其余研究均采用随机方法，隐藏分配和盲法均不清楚，均无数据缺损，其他偏倚风险不清楚；均描述了两组患者基线资料具有相似性。

2.3M eta分析结果

有效率：11项研究［5-6，8-10，13-18］报道，共844例患者。各研究结果间无统计学异质性（P=0.98，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果见图1。可见，两组有效率相似，OR=1.05，95%CI（0.72，1.54），P=0.81。

呕吐：9项研究［5，9-11，14-18］报道，共773例患者。各研究结果间无统计学异质性（P＞0.1，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果见图2。可见，治疗组呕吐发生率低于对照组，OR=0.28，95%CI（0.18，0.43），P＜0.000 01。

便秘：14项研究［5-18］报道，共1 285例患者。各研究结果间无统计学异质性（P=0.38，I2=7%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果见图3。可见，治疗组便秘发生率低于对照组，OR=0.18，95%CI（0.13，0.24），P＜0.000 01。

嗜睡：12项研究［5，7-9，11-18］报道，共1 139例患者。各研究结果间无统计学异质性（P=0.45，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果见图4。可见，治疗组嗜睡发生率低于对照组，OR=0.42，95%CI（0.27，0.64），P＜0.000 1。

尿潴留：11项研究［5-8，10-12，14-17］报道，共1 067例患者。各研究结果间无统计学异质性（P=0.88，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果见图5。可见，治疗组尿潴留发生率低于对照组，OR=0.24，95%CI（0.15，0.39），P＜0.000 01。

图1　两组患者有效率的Meta分析森林图

图2　两组患者呕吐发生率的Meta分析森林图

图3　两组患者便秘发生率的Meta分析森林图

呼吸抑制：6项研究［8-11，16，18］报道，共598例患者。各研究结果间无统计学异质性（P=0.99，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果见图6。可见，治疗组呼吸抑制发生率低于对照组，OR=0.34，95%CI（0.14，0.87），P=0.02。

过敏反应：8项研究［6-9，14-16，18］报道，共691例患者。各研究结果间无统计学异质性（P=0.98，I2=0%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果见图7。可见，治疗组过敏反应发生率高于对照组，OR=5.22，95%CI（1.98，13.76），P=0.000 8。

2.4敏感性分析和发表偏倚评价

图4　两组患者嗜睡发生率的Meta分析森林图

图5　两组患者尿潴留发生率的Meta分析森林图

图6　两组患者呼吸抑制发生率的Meta分析森林图

采用每次去除1个试验后重新统计的方法对Meta分析结果?进行敏感性分析，所有研究在剔除前后分析结果并无显著性差异，表明Meta分析结果稳定。对便秘研究组进行了漏斗图分析，结果显示不完全对称，提示可能存在发表偏倚。结果见图8。

3　讨论

芬太尼透皮贴剂和吗啡控释片是目前治疗中重度癌痛的主要药物，吗啡一直被视为治疗方案的金标准，而芬太尼也属于强效麻醉镇痛药，是人工合成的阿片受体激动剂，其止痛效果是同剂量吗啡的5～100倍。

芬太尼透皮贴剂是目前唯一经皮给药的阿片类镇痛药。本研究结果提示，芬太尼透皮贴剂治疗国人中重度癌痛，与硫酸吗啡控释片相比，在镇痛方面，效果相似，即两药在控制中重度癌痛方面疗效相当；而在不良反应方面，芬太尼透皮贴剂呕吐、便秘、嗜睡、尿潴留、呼吸抑制的发生率较低，而过敏反应发生率则较高。此结果可能与两者的给药方式有直接关系，芬太尼通过透皮缓释给药系统特殊的微孔缓释膜渗透入皮肤，在真皮层经毛细血管吸收，由于不经过消化道给药，可明显减少消化系统的不良反应，尤其是便秘，由于此不良反应严重影响患者生活质量，常导致患者终止治疗。而芬太尼透皮贴剂的皮肤过敏反应可通过每72 h更换透皮贴剂时更改贴用位置来避免，故两者在疗效等同的基础上，芬太尼透皮贴剂具有使用方便、不良反应少的优点。

图7　两组患者过敏反应发生率的Meta分析森林图

图8　便秘的倒漏斗图

此次纳入的RCT中，有3篇文献［5，7，16］报道了两组生活质量评分的变化，其中2篇文献的研究结果提示，两组药物治疗前后患者生活质量改善情况比较无统计学差异［5，7］，1篇文献提示芬太尼透皮贴剂组生活质量改变显著高于硫酸吗啡控释片组［16］。且在有关两药比较的随机/非随机对照试验中，有2篇文献［5，19］报道了治疗前后两组肝肾功能的变化及成本-效果分析。由于以上指标纳入文献较少，数据合并意义不大，故未进行Meta分析，但芬太尼透皮贴剂与吗啡控释片临床的应用比较，以上指标均为重要的考察指标，尤以成本-效果分析为主。华中地区样本医院2008年至2011年镇痛药临床应用情况分析显示，芬太尼透皮贴剂可用于不能口服的患者，但价格昂贵，而吗啡价格合适，适用于癌痛患者长期服用，故吗啡仍是癌痛患者使用最多的镇痛药物［20］。

本系统评价纳入研究较多，但各研究样本量均较少，大多数仍在研究设计、实施等方面存在缺陷，纳入文献中仅有2篇文献列出了随机方法，仅有1篇文献详述了失访情况，故从整体来说，偏倚风险较高，可能影响研究结果的真实性和可靠性，期待更多的大规模、多中心、严格设计和实施的随机对照试验来进一步评价及比较，为国内临床癌痛药物的遴选提供更多可靠的依据。

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Systematic Review on Fentanyl Transdermal System vs M orphine Sulfate Controlled-Release Tablets for Treating M oderate to Severe Cancer Pain

Tang Rong，Chen Lujia，Hu Wenli，Xiang Fan，Lu Haibo
（452 Hospital of PLA，Chengdu，Sichuan，China 610021）

Objective To systematically evaluate the effectiveness and safety of Fentanyl Transdermal System vs Morphine Sulfate Controlled-Release Tablets for treating moderate to severe cancer pain.M ethods The randomized controlled trials（RCTs）were retrieved from the databases of CHKD，CBM，CNKI and VIP from their establishment to December 2014 by computer.The included RCTs were performed the bias risk analysis and the meta analysis was conducted by using the RevMan 5.14 software.Results 14 RCTs involving 1 377 patients were ultimately identified.The meta analyses results showed that the effective rate of Fentany Transdermal System group was similar to the Morphine Sulfate Controlled-Release Tablets group［OR=1.05，95%CI（0.72，1.54），P=0.81］；the occurrence rates of vomiting，constipation，drowsiness，retention of urine and respiratory inhibition in the Fentany Transdermal System group were lower［OR=0.28，95%CI（0.18，0.43），P＜0.000 01；OR=0.18，95%CI（0.13，0.24），P＜0.000 01；OR=0.42，95%CI（0.27，0.64），P＜0.000 1；OR=0.24，95%CI（0.15，0.39），P＜0.000 01；OR=0.34，95%CI（0.14，0.87），P=0.02］；the occurrence rate of allergic reactions in the Fentany Transdermal System group was higher［OR=5.22，95%CI（1.98，13.76），P=0.000 8］.Conclusion Fentany Transdermal System and Morphine Sulfate Controlled-Release Tablets have the same effect for treating moderate to severe cancer pain，but the incidence of adverse reactions of Fentany Transdermal System is lower.However，due to the quality of included RCTs and small sample amount，more large sample size，high-quality RCTs are needed to verify the reswlt.

Fentanyl Transdermal System；Morphine Sulfate Controlled-Release Tablets；moderate to severe cancer pain；randomized controlled trial；systematic review

R195.1；R969.4；R971+.2

A

1006-4931（2015）16-0045-05

唐榕，大学本科，临床药师，研究方向为临床药学，（电话）028-86590459（电子信箱）270749397@qq.com；卢海波，副主任药师，研究方向为医院药学、药事管理，本文通讯作者，（电话）028-86590431（电子信箱）lukylu215@yahoo.com.cn。

2014-11-13；

2015-02-27）