水凝胶贴剂的研究进展及目前存在的问题

侯雪梅，丁宝月，张 纬，李卫华，高 申＊

（1.第二军医大学长海医院药学部，上海200433；2.浙江省嘉兴学院医学院药剂学教研室，嘉兴314001；3.解放军第264医院药剂科，太原030001）

水凝胶贴剂（hydrogel patch）即现代巴布剂，属于经皮给药系统，是以水溶性高分子材料为主要基质，加入药物，涂布于无纺布上制成的外用制剂［1，2］。水凝胶贴剂最早应用于日本，与早期的泥状巴布剂相比，基质组成明显不同。泥状巴布剂的基质主要是由谷物、水、石蜡和高岭土等混合而成的泥状物，而水凝胶贴剂的基质是采用高分子材料制备的水凝胶（hydrogel）［3］。水凝胶是具有三维网络立体结构的化合物体系，在水中不溶解但可以溶胀，并能保持一定的力学性能，有很高的含水量，柔顺性和良好的生物相容性［4］，从而使水凝胶贴剂具有优于泥状巴布剂的独特优点［5］，如载药量高，剂量准确，贴敷性和保湿性好，无致敏性与刺激性，使用方便、舒适，不污染衣物，不会发生铅中毒等不良反应。因此，水凝胶贴剂被认为是一种极具市场潜力的新型制剂。

目前，国内外水凝胶贴剂的应用主要集中于外科疾病［6，7］。随着制备技术的提高和新材料的开发，水凝胶贴剂逐渐开始应用于治疗某些内科疾病［8，9］。最近，国外学者把水凝胶贴剂作为皮肤免疫的载体，对蛋白质的经皮免疫进行了研究。研究发现，水凝胶贴剂可加强蛋白质的经皮渗透，并且不影响蛋白质的活性［10，11］。此研究结果对各类传染病的控制和治疗有着重要的临床意义，但是制约水凝胶贴剂研究与发展的因素仍较多。本文就水凝胶贴剂的基质组成、分类、基质配方、制备工艺、质量和质量评价标准、释放性能以及生产设备等7个方面进行了综述，并就其目前存在的问题进行探讨。

1 水凝胶贴剂的基本组成

水凝胶贴剂主要由三部分组成：（1）背衬层，又称支持层或底材，是膏体的载体，一般选用人造布或无纺布等；（2）水凝胶基质层，在贴敷中产生适度的黏附性，使水凝胶贴剂与皮肤密切接触；（3）保护层或防黏层，即基质表面的覆盖物，一般选用聚丙烯或聚乙烯薄膜、玻璃纸、聚酯等。

2 水凝胶贴剂的分类

水凝胶基质层是药物的储库，对贴剂的黏接性能、含水量、药物释放度和透气性等起主导作用，因此是水凝胶贴剂的关键部分。水凝胶基质层应具备以下条件：（1）对主药的稳定性无影响，不与其他附加剂相互作用，无不良反应；（2）有适当的黏性、弹性和保湿性；（3）对皮肤无刺激性，不产生过敏反应；（4）不在皮肤上残存，能保持水凝胶贴剂的形状；（5）不因汗水作用而软化；（6）具有适宜的pH值。按照水凝胶基质的成型方式不同，水凝胶贴剂可分为非交联型和交联型。

2.1 非交联型水凝胶贴剂 基质以动、植物胶为主，不含交联剂，无需通过交联即可成型，但环境湿度过高时膏体容易吸潮、变稀、溢出。在皮肤分泌液较多时，揭下药贴往往有基质残留，易污染衣物。

2.2 交联型水凝胶贴剂 基质一般由交联骨架、交联剂、交联调节剂、增稠剂、抑菌剂、保湿剂、促渗剂和水组成。交联剂与交联骨架螯合固化，形成三维网络结构，从而极大地提高基质的内聚强度，避免膏体出现剥落、冷流等现象，避免了非交联型水凝胶基质残留和污染衣物的问题。目前大部分水凝胶贴剂采用交联型基质。

2.2.1 交联骨架 绝大多数交联型水凝胶基质以丙烯酸聚合物作为交联骨架。从20世纪70年代后期开始，聚丙烯酸／聚丙烯酸钠作为凝胶骨架成分用于水凝胶贴剂，解决了水凝胶贴剂内聚力不强、黏弹性不够、保湿性差等难题。日本Showa Denko K.K公司生产的NP600、NP700、NP800（商品名Viscomate）是丙烯酸经线性聚合反应得到的水溶性聚合物，不同类型的Viscomate中丙烯酸和丙烯酸钠所占的比例不同，因此各具特点。

2.2.2 交联剂 交联剂是水凝胶贴剂基质成型的关键成分，与贴剂的黏接性能有直接关系。交联剂用量不足，基质交联不完全，内聚力差，可发生脱膏现象；交联剂超量，基质过度交联，膏面黏性降低，甚至没有黏性［7，12］。理论上来说，Ca2＋、Al3＋、Mg2＋等高价金属离子均具有交联作用，但最常用的交联剂是铝盐［3，13］。目前国外的水凝胶贴剂几乎全部采用甘氨酸铝作交联剂。

2.2.3 交联调节剂 当交联剂微溶于水或不溶于水时，体系中游离的金属离子很少或不存在，此时交联剂与交联骨架不发生反应，水凝胶基质就不易成型。交联剂只有在交联调节剂存在的情况下才能形成有机酸络合物，金属离子逐步从络合物中解离，与交联骨架结合，发生固化。因此交联调节剂是催化调节基质交联速度和交联程度的关键物质，而交联速度和交联程度涉及到贴剂制备工艺中基质涂布的难易、制剂的黏接性能和制剂稳定性等问题。常用的交联调节剂包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙二胺四乙酸和羟基丁二酸等。

交联骨架、交联剂和交联调节剂是交联型水凝胶贴剂的交联核心。透彻地认识和了解交联体系的交联机制，有助于预测水凝胶贴剂的各种表现性能，优化并筛选特定性能的水凝胶贴剂基质，以及深入揭示其释放机制。交联机制包括交联过程中金属离子与交联骨架结构所形成的螯合物的稳定性、解离速度、交联速度、交联程度，以及不同的高价金属离子、凝胶骨架结构和交联调节剂在交联过程中所表现的行为特点，但迄今为止，国内外在这方面的研究几乎空白。

2.2.4 增稠剂 水凝胶贴剂基质中的骨架材料本身具有一定的黏性，但处方中单纯使用骨架材料往往无法获得理想的黏附性，不能满足贴剂在皮肤上不滑移、不脱落的要求，因此还需要另外添加适当的增稠剂以改善贴剂的黏接性。增稠剂有天然、半合成和合成高分子聚合物三大类，常用增稠剂有卡波姆、甲基纤维素、海藻酸钠、西黄蓍胶、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮等。

2.2.5 其他附加剂 透皮促进剂是水凝胶贴剂不可缺少的组成成分，常用的有月桂氮酮、二甲亚砜、冰片、丙二醇、薄荷油和桉叶油等。目前使用较多的透皮促进剂大多为二组分系统，即由一种亲水性分子和一种亲脂性分子共同组成，对药物渗透有较好的协同作用。水凝胶贴剂的含水量通常可达到40%～60%，容易滋生细菌，因此基质中需添加适量的抑菌剂。研究发现，有些精油用量很少就可以产生很好的抑菌效果，如丁香、薰衣草、迷迭香、鼠尾草和百里香等精油。保湿剂可延缓水凝胶贴剂的失水，促进皮肤水合作用，有利于药物透皮吸收，并且有一定的溶解药物及分散高分子材料的作用。水凝胶贴剂中常用的保湿剂有甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇，以及它们的混合物。在水凝胶基质中添加适量的表面活性剂，如聚氧乙烯脱水山梨醇单硬脂酸酯，可使药物均匀分散与混合。添加适量的精制油、蓖麻油等辅料，可使水凝胶贴剂的柔软性和耐寒性进一步增强。

目前国内的水凝胶贴剂基质辅料品种单一，药用规格的品种少，且不同规格、不同产地、甚至不同厂家生产的同一种基质对水凝胶贴剂的性能和成型影响差异很大。要想制备性能良好的水凝胶贴剂，首先必须对各类辅料的性能有充分的认识和了解。目前，研究者对各种基质辅料性能的研究主要建立在感官实验的基础上，所得结果主观性强，缺乏系统性、准确性和客观性。

3 水凝胶贴剂基质的配方研究

水凝胶贴剂适宜的黏接性，较好的涂展性、均匀性、柔软性、含水量和药物释放行为等主要是通过基质各组分的合理配比实现的。除了选择评价指标和实验方法，还要从外在的物理性状到内在的药物释放特性进行综合评价，这样选择的配方才能科学合理。近年来，国内外学者均采用均匀设计法或正交设计法优化水凝胶贴剂的基质，但是由于没有对处方进行理论上的合理解释，因此没有公认合理的衡量标准。并且各种处方成分复杂，涉及的物料和影响因素较多，处方筛选难度大。

Wokovich等［14］曾研究外用贴剂黏性不足的问题。与其他类型的外用贴剂相比，水凝胶贴剂基质配方不当导致黏性不足的问题尤为突出，因此市场上有的水凝胶贴剂需额外提供“加强贴”。对于交联型水凝胶基质，配方不当主要是指基质的交联核心（包括交联骨架、交联剂和交联调节剂）各成分配比不合适，或者增稠剂在凝胶体系中所占比例不正确。前者导致基质三维网状结构不能完全形成，水分不能很好地锁在三维网状结构中，从而使水凝胶贴剂基质内的水分和保湿剂在贴敷过程中挥发或经皮肤吸收，不能长时间维持适宜的黏附性。后者导致增稠剂不能发挥应有的作用。增稠剂只有在合适的用量下，才可增加凝胶体系的黏性，在整个体系中所占比例过大或过小，都可能使增黏作用下降。交联核心各成分的比例以及增稠剂在体系中的合适剂量有待进一步研究。

4 水凝胶贴剂的制备工艺

关于水凝胶贴剂制备工艺的研究内容十分丰富，包括了其制备过程中的所有工艺环节，主要的研究内容是基质成型工艺和制剂成型工艺。《日本药典》解说书制剂总则中规定了高岭土巴布剂的制备方法，但由于其处方中尚未引入高分子聚合物作为基质辅料，故与水凝胶贴剂的制备工艺存在很大差距。

研究者以探讨影响水凝胶贴剂的成型因素为题，进行基质成型工艺的实验研究。水凝胶的基质配方中使用了大量的高分子聚合物，聚合物的分子质量对水凝胶成型后基质性质的影响很大。分子质量过大，基质的刚性增强，黏附性变差；分子质量过小，则基质过软，赋型性达不到理想的效果，所以选择辅料不但要注意品种，也要明确规格。此外，水凝胶基质中还含有多种水溶性高分子化合物，在制备过程中要特别注意对混合方法、搅拌时间和水浴温度的控制，尤其是高分子聚合物的添加方法是制备水凝胶贴剂的关键。

由于影响水凝胶贴剂成型的因素很多，不同的基质成型工艺（包括基质辅料、辅料规格、基质药物配比、调制顺序和炼合温度）、不同的涂布工艺（主要有延压涂布、热熔涂布和溶液涂布）以及不同的药物处方均有相应的制备方法和不同的工艺条件，但迄今为止没有一种公认的较为成熟的制备工艺可以照搬，这给工业化大生产带来诸多不便。

5 水凝胶贴剂的质量和质量评价标准

水凝胶贴剂的质量和质量评价包括两个方面：一方面是水凝胶贴剂本身的物理化学性质，另一方面是黏接性。由于黏接性能更直观、更集中地反映水凝胶贴剂的质量，因此对于影响水凝胶贴剂质量和质量评价的探讨主要围绕水凝胶贴剂的黏接性进行。反映水凝胶贴剂黏接性的三个主要指标为初黏力、剥离强度和内聚力。Venkatraman等［15］研究发现，这三个指标的测量结果与实验仪器和材料，贴剂被衬材料及测量时仪器所设实验参数息息相关，实验结果并不能真正反映基质本身内在的性质，仅仅是反映基质的表面性质。很显然，对水凝胶贴剂基质的处方筛选仅仅依靠表面性质研究是远远不够的，只有对其内在的行为特征有深入了解，才能更好地筛选基质并精确控制贴剂质量，从而实现工业化大生产。流变特性可以迅速、精确地反映基质材料的内在特性。对于交联型水凝胶贴剂的基质，其流变参数可间接反映交联水平。与传统初黏力、剥离强度和内聚力的考察方法相比，对流变学的考察不受黏贴材料和被衬材料的影响，更能真实地反映基质本身的性质。Minghetti等［16］认为，基质的内在行为和表面性质之间存在关联性，即可以通过测量基质的流变学特性来反映其黏接性，但迄今为止尚无相关实践研究。

目前，研究者主要是通过仪器检测（化学指标、生物指标和物理性状指标）和感官评价对水凝胶贴剂的质量进行评价。《中华人民共和国药典》2010年版一部对贴剂的黏着力实验、赋形性实验和含膏量做了规定，但对黏着力实验的测试条件和仪器，测试中哪些因素可影响实验结果的准确性，剥离强度、拉伸剪切强度的测试方法及其影响因素并无相关说明，也没有规定黏着力的指标限度，因此不能完全评价水凝胶贴剂的质量。从而导致测试结果存在以下问题：（1）没有质量标准可参照，因此无法判断贴剂的黏接性是否符合要求；（2）使用不同的测试方法和仪器得到的测定结果间无可比性。

感官指标是指将制备的贴剂贴在健康人身体的某个部位，一般为活动关节处或根据病种选择合适的部位，根据身体对药物的感觉以及药物贴至皮肤后的反应，诸如对皮肤的刺激性、亲和性、贴敷性和对活动关节的追随性来判断贴剂质量的优劣。这种用感官指标来评价药物的方法，有一定的实际意义，但同时也存在指标的客观性不强、影响因素较多、个体间差异大等问题。

综上所述，建立统一、科学、标准化的测试仪器、测试方法和检测指标对于准确评价水凝胶贴剂的质量具有重要意义。

6 水凝胶贴剂的释放性能

水凝胶贴剂的基质处方中含有高分子骨架材料，可以在一定程度上控制药物的释放速度，因此测定药物的溶出速率与程度是重要的质量考察项目。然而，研究水凝胶贴剂的体外释放度面临很大的困难，原因在于其释放性能和释放机制还没有被透彻地研究和分析过。释放机制研究的缺乏是制约水凝胶贴剂发展的原因之一［17］。水凝胶贴剂的基质为半固体，但迄今为止，各国药典对于半固体制剂的体外释放度均无具体规定。许多文献借鉴《中华人民共和国药典》中常规的浆碟法研究水凝胶贴剂的释放性能，释放介质可从贴剂的表面和背衬面同时进入基质内。由于受基质中水溶性材料的影响，释放介质被吸收进入基质内引起基质体积显著增大，导致活性成分过快释放，与实际使用情况不符，因此该方法不能真实反映水凝胶贴剂的释放性能。

目前，美国FDA的普通半固体剂型的工艺放大和产品批准后变更（scale up and post－approval changes：nonsterile semisolid dosage forms，SUPAC－SS）指导原则中规定，以垂直扩散池法测定半固体制剂的释放度。该方法操作简便，结果重现性好，有望成为半固体制剂质量控制的法定方法之一［18］。

7 水凝胶贴剂的生产设备

目前，国内的水凝胶贴剂生产尚无固定的设备，所用设备不规范，且质量良莠不齐，大部分产品局限于研究阶段或者小规模手工制备。其不规范性主要表现为：药膜涂层存在气泡，药膏涂布不均匀，纵切时膏体溢出，药膏边沿呈锯齿形。制备水凝胶贴剂需要严密、精细、科学的生产设备，但国内的生产设备目前无法达到要求，主要依赖进口仪器。生产设备缺乏规范性和标准性在一定程度上也制约了水凝胶贴剂的产业化与推广应用。近年来，水凝胶贴剂的生产和研发设备出现良好的发展势头，为将来水凝胶贴剂的产业化奠定了基础。

8 水凝胶贴剂的应用展望

水凝胶贴剂基质中的高分子材料能更好地吸收和承载水溶性和脂溶性药物，并予以“凝胶化”成型。但多数药物由于其分子质量、亲水亲油平衡值、稳定性等理化性质以及给药剂量或给药次数等原因，并不适合经皮给药。目前，在药学领域常用的制剂新技术为水凝胶贴剂的研究提供了很多新思路和新方法。例如，将脂质体应用于水凝胶贴剂中，提高了载药量，同时因为脂质体的类脂结构，促进了药物向皮肤的渗透。将微囊、微球应用于水凝胶贴剂中，可以有效减慢药物释放，制成缓释水凝胶贴剂。对于一些不稳定的药物，包合技术的应用可以增加药物在水凝胶贴剂中的稳定性。对于一些难溶性药物，固体分散技术的应用可以有效增加药物的溶解度，提高药物的生物利用度。将纳米磁性控制脉冲式给药技术应用于水凝胶贴剂中，既提高了药物的载药量和透皮吸收率，同时使药物稳定、迅速释放。此外，制备中药水凝胶贴剂，并结合中医药穴位给药方法，可以发挥药物归经的功效。

水凝胶贴剂作为新型的外用贴剂，有良好的临床疗效和市场前景，但由于目前面临的一系列问题，难以形成规模化生产。规模化生产的基本条件是产品质量的可控性，而提高产品质量的可控性，需要透彻了解产品中各组分所起的作用以及相互影响的程度。因此，除了对水凝胶贴剂的基质辅料、基质处方、制备工艺、质量和质量评价标准进行研究外，还应该进一步了解基质交联机制和药物释放机制［19］。

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