芪苈强心胶囊治疗心力衰竭机制的研究进展

汪菁峰 周京敏 葛均波

摘要：芪苈强心胶囊属于通过中医理论研制而成的中成药，用于慢性充血性心力衰竭，增加心肌收缩力、心输出量和肾血流量，具有一定的临床疗效。但其治疗心力衰竭、抑制心脏重构的具体机制并不是十分清楚。本研究結合近年来国内外相关文献，就中药复方芪苈强心胶囊治疗心力衰竭的相关机制作一简单综述。

关键词：心力衰竭;芪苈强心胶囊;研究进展

中图分类号：R541R289.5文献标识码：A

doi：10.3969/j.issn.16721349.2015.01.007

文章编号：16721349（2015）01001703

芪苈强心胶囊是根据中医络病理论研制而成的治疗心力衰竭的中成药，药理与临床研究表明，中药复方芪苈强心胶囊既能增强心肌收缩力，增加心排血量，具有传统的强心、利尿、扩张血管作用[1，2]，又能明显抑制肾素血管紧张素醛固酮（RAS）系统等神经内分泌激素的过度激活，抑制心脏重构，改善慢性心力衰竭发生发展的病理生理学基础[3，4]。关于芪苈强心胶囊治疗心力衰竭、抑制心脏重构具体机制的研究目前并不多。本研究结合近年来国内外相关文献，对中药复方芪苈强心治疗心力衰竭的相关机制作一简单综述。

1抑制心肌纤维化

在心力衰竭过程中，既有心脏细胞的重构，又有细胞外基质的重构，即细胞外基质发生降解，广泛的胶原沉积和纤维化。细胞外基质纤维化是心力衰竭病理性肥大的重要因素。基质金属蛋白酶（MMP）家族是一组能特异降解细胞外基质的锌依赖性蛋白水解酶家族，其活性受基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）家族调控[5]。研究发现慢性心衰时各种刺激因素导致MMP活性升高，而TIMP活性降低，正常的胶原蛋白被升高的MMP降解并被缺乏连接结构的纤维性间质所取代，心脏纤维胶原网络被破坏。国内学者通过不同方法建立慢性心力衰竭大鼠模型，并予芪苈强心进行干预，结果均显示芪苈强心可显著降低MMP2和MMP9的活性，提高TIMP1的表达[6，7]，提示芪苈强心胶囊可通过抑制MMP活性、调节MMP/TIMP平衡来抑制心肌重构，延缓心衰的发生。

RAS系统过度激活，导致血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）及醛固酮（ALD）表达增加。Ang Ⅱ可通过各种途径促使新的收缩蛋白合成增加;细胞外的ALD刺激成纤维细胞转变为胶原纤维，使胶原纤维增多，导致心肌间质纤维化。对兔慢性心力衰竭模型的研究表明，芪苈强心可降低血清Ang Ⅱ和ALD水平，与模型组比较有统计学意义（P<0.05）[8]。Zou 等[3]对小鼠行升主动脉缩窄手术（TAC）建立心肌肥厚模型，芪苈强心胶囊是通过依赖于AngⅡ来抑制RAS的过度激活、降低AngⅡ1型受体活化来发挥其在心肌肥厚过程中的心肌保护作用。然而芪苈强心减少Ang Ⅱ表达的机制是什么，是否通过抑制血管紧张素转换酶（ACE）起作用呢？Ang Ⅱ除ACE途径生成以外，还可通过糜酶途径生成。心脏糜酶可激活胶原酶，直接降解结缔组织蛋白多糖和基膜胶原即Ⅳ型胶原，激活转化生长因子β （TGFβ），后者在心肌重构与心肌纤维化的发生发展中起着重要作用。Liu 等[4]对自发性高血压大鼠实验，芪苈强心胶囊干预并不能降低ACE表达，但可显著减少局部肥大细胞数量，降低心脏糜酶的表达，纤维沉积减少;经芪苈强心胶囊干预后，心肌胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ和TGFβ mRNA水平的表达亦显著降低。芪苈强心减少肥大细胞分泌心脏糜酶，通过多条途径抑制心肌纤维化，延缓了心脏重构的发展。

2抑制心肌细胞凋亡

近年来，随着人们对心力衰竭发病机制的认识不断深入，发现细胞凋亡作为一种不同于坏死的细胞损伤机制，参与了慢性心力衰竭的病理生理过程，是心力衰竭发生、发展的重要机制。尤其是心肌梗死后心肌细胞凋亡是触发心室重构导致心力衰竭的重要原因，阻止梗死后心肌细胞凋亡可以减少心室重构，改善心功能[9]。心肌细胞凋亡或通过死亡受体途径或通过线粒体途径激活caspase家族，这些活化的caspase最终可将细胞内的重要蛋白降解，引起细胞凋亡。Fas/FasL系统是体内直接启动细胞凋亡的死亡信号转导系统，其通过与Fas相关死亡区（Fasassociated death domain， FADD）蛋白的结合，激活FADD的死亡效应区，并使其与caspase8结合，caspase8再激活其下游的caspase3，导致细胞凋亡。Bcl2家族蛋白对于线粒体通透性转换孔（permeability transition pore， PT孔）的开放和关闭起关键的调节作用。促凋亡蛋白Bax可介导PT孔的开放，而抗凋亡类蛋白如Bcl2等则可直接或间接阻断PT孔开放来发挥其抗凋亡效应。PT孔开放可导致线粒体中的凋亡因子释放，激活caspase，导致细胞凋亡。徐涛等[10]用腹主动脉缩窄法制作慢性心力衰竭大鼠模型，术后4周开始予芪苈强心胶囊灌胃给药，连续给药8周。与模型组比，芪苈强心组Bax、Fas、FasL mRNA及蛋白表达均显著下降（P<0.01），Bcl2 mRNA及蛋白表达均显著上升（P<0.01）。肖骏等[11]建立大鼠心肌梗死模型，经芪苈强心胶囊干预后，非梗死区心肌细胞凋亡指数（AI）显著降低，Fas和caspase3蛋白表达显著减少，黄嘌呤氧化酶（XO）活性显著降低，清除活性氧活性显著升高（P<0.01）。林锐波等[12]研究发现，芪苈强心胶囊能够下调心力衰竭大鼠caspase3表达水平，使其心功能各项指标均得到显著改善。降低Fas、FasL基因的表达水平，抑制心肌细胞凋亡的发生。对于心肌梗死后心力衰竭而言，缺血心肌产生大量活性氧簇（ROS）可促进氧化应激敏感的凋亡基因（如Fas、p53）的表达，而芪苈强心能够抑制XO的活性，抑制氧化应激，减少ROS的生成，抑制氧化应激敏感的Fas基因和caspase3的表达，发挥其抑制心肌细胞凋亡的作用。调节Bcl2和Bax平衡，通过线粒体途径来发挥其抑制心肌细胞凋亡的作用，延缓心力衰竭的发展。

3改善心肌能量代谢

心力衰竭的各个时期，均有心肌能量代谢的损害。心室重构使单位重量的心肌毛细血管数目减少，氧的弥散间距增大，导致心肌缺氧;此外，衰竭心肌线粒体结构发生异常，氧化呼吸功能減退，ATP酶的活性降低20%～30%，酶活性的降低使心肌能量利用发生障碍，最终导致心肌能量产生及能量储备均减少，心肌收缩力减弱。近年来，人们越来越重视心肌细胞能量代谢在心衰的发生、发展中的作用，调节心肌能量代谢有望成为治疗心衰的一种新策略[13]。Zhang 等[14]对大鼠行升主动脉缩窄手术（TAC）建立心衰模型，并予芪苈强心进行干预。芪苈强心可显著改善心肌细胞线粒体跨膜电位（mitochondrial transmembrane potential， MMP）的衰减和线粒体呼吸控制率（respiratory control ratio， RCR），保护线粒体功能，阻断了细胞凋亡。予心肌组织AMPK、PGC1α、GLUT4的表达均显著提高。AMPK为AMP激活的蛋白激酶，当细胞内ATP减少时，AMPK一方面通过抑制糖原、脂肪和胆固醇的合成，减少ATP 的利用;另一方面，通过促进脂肪酸氧化、葡萄糖转运等，增加ATP的产生，因此被认为是调节细胞能量代谢的开关[16]。PGC1α为过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的共化合物，有效地诱导参与能量稳态调节的基因的表达，在调节正常心肌细胞线粒体聚集、耗氧量、呼吸效率和脂肪酸氧化中起关键作用[16]。GLUT4快速移位到细胞器膜，可增加葡萄糖的摄取，而葡萄糖摄取量的增高则可较好代偿缺血心肌能量平衡的需要，对缺血心肌具有一定的保护作用[17]。可见芪苈强心胶囊通过多方面改善衰竭心肌的能量代谢和能量贮备，延缓了心力衰竭的发展。

心肌收缩的机械做功主要是由脂肪酸和葡萄糖氧化代谢转换成ATP所支持的，为心脏的收缩和舒张等耗能过程提供能量。衰竭心肌在缺血缺氧的情况下，心肌能量代谢障碍，ATP产生及利用发生紊乱。采用高效液相色谱法进行心肌中ATP含量的测定，发现芪苈强心胶囊能显著增加心肌组织中ATP、ADP的含量，提高能量负荷[EC=（ATP+0.5×ADP）/（ATP+ADP+AMP）]，改善ATP的生成和利用状态[14，18]。芪苈强心胶囊在增强心功能的同时，对心肌能量代谢障碍的干预作用也十分明显，可作为心力衰竭的一种综合治疗模式。

4调节炎性细胞因子

目前的研究已证实在心力衰竭的进程中，多种细胞因子和神经内分泌介质的复杂作用决定了最终的疾病转归。其中研究较多炎性细胞因子包括TNFα、IL6、IL18、脂联素等。TNFα可应对环境压力快速地暂时性上调，发挥其保护局部组织稳态的作用;而当其浓度处于更高水平时，则可对心肌结构和功能具有毒害作用，增加RAS系统活性，诱导MMP激活引发细胞外基质成分降解增多，诱导心肌细胞凋亡，促进心脏重构[1921]。IL6相关细胞因子能改善还是恶化心血管性能的问题目前尚有争议。IL18已被证实可促进心脏重构、加剧心肌炎症、诱导心肌细胞凋亡而影响心力衰竭进程[22，23]。Xiao等[24]结扎大鼠左前降支建立急性心肌梗死模型，并予芪苈强心进行干预。心肌梗死后大鼠左室功能明显减低，心肌细胞分泌的炎症因子TNFα/IL10比值显著升高;治疗后，心肌梗死大鼠心功能明显改善，心肌细胞表达TNFα显著减少，lL10表达显著增加。IL10主要抑制T细脆产生的IFNγ及TNFα，进而抑制中性粒细胞等炎性细胞的浸润、游走、增殖及活化，在免疫反应中起抗炎作用。心肌梗死后，当促炎因子高于抗炎因子时，可导致心肌坏死、心室重塑、心功能下降;减少心肌细胞促炎因子和增加抗炎因子的免疫调节作用可能是中药芪苈强心胶囊改善心肌梗死后大鼠心功能的免疫药理机制之一。如前所述，心力衰竭的进程受多种炎性细胞因子的共同影响，芪苈强心胶囊是否还可能通过调节其他炎性因子延缓心衰的发展，仍值得进一步研究。

5结语

中药复方芪苈强心胶囊除具有传统的强心、利尿、扩张血管作用外，还通过抑制心肌纤维化、抑制心肌细胞凋亡、改善心肌能量代谢、调节炎性细胞因子等多途径抑制心脏重构，延缓了心力衰竭的发展，体现了中医通络药物治疗心肌梗死后心力衰竭的理论依据。其中RAS系统的激活与心肌重塑的发生发展中起关键作用，现有的研究已充分证实了芪苈强心胶囊对RAS的抑制作用。当然，芪苈强心胶囊是一中药复方制剂，其治疗作用还可能存在更多的靶点与机制，需要广大医务工作者进一步探索。

参考文献：

[1]高建步， 李玉东， 杨守忠.芪苈强心胶囊治疗慢性充血性心力衰竭[J].中国实验方剂学杂志， 2011，17（7）： 233234.

[2]Li X， Zhang J， Huang J，et al.A multicenter， randomized， doubleblind， parallelgroup， placebocontrolled study of the effects of qili qiangxin capsules in patients with chronic heart failure[J].J Am Coll Cardiol， 2013， 62（12）：10651072.

[3]Zou Y， Lin L， Ye Y， et al.Qiliqiangxin inhibits the development of cardiac hypertrophy， remodeling， and dysfunction during 4 weeks of pressure overload in mice[J].J Cardiovasc Pharmacol， 2012， 59（3）：268280.

[4]Liu W， Chen J， Xu T， et al.Qiliqiangxin improves cardiac function in spontaneously hypertensive rats through the inhibition of cardiac chymase[J].Am J Hypertens， 2012， 25（2）：250260.

[5]Fan D， Takawale A， Lee J， et al.Cardiac fibroblasts， fibrosis and extracellular matrix remodeling in heart disease[J].Fibrogenesis Tissue Repair， 2012， 5（1）：15.

[6]李娅， 宋优， 程翔， 等.芪苈强心胶囊对大鼠心肌梗死后心肌重构及心功能的影响[J].中国分子心脏病学杂志， 2007， 7（4）： 201204.

[7]徐涛，李方江，陈立锋，等.芪苈强心胶囊对心力衰竭大鼠心室重构的作用及机制研究[J].山东医药，2012，52（32）： 3840.

[8]魏聪，贾振华，吴以岭，等.芪苈强心胶囊对兔实验性慢性心力衰竭心室重构的保护作用[J].疑难病杂志， 2007，6（3）： 144147.

[9]Shah AM，Mann DL.In search of new therapeutic targets and strategies for heart failure： Recent advances in basic science[J].Lancet， 2011， 378（9792）： 704712.

[10]徐涛， 郭丽峰， 陈立锋， 等.芪苈强心胶囊对慢性心力衰竭大鼠心肌细胞凋亡的影响[J].中药新药与临床药理， 2010， 21（4）： 366369.

[11]肖骏， 马渝， 邓松柏， 等.芪苈强心对心肌梗死后大鼠心肌细胞凋亡的影响[J].中国病理生理杂志， 2012， 28（6）： 10451050.

[12]林锐波， 朱剑， 荣王， 等.芪苈强心胶囊治疗慢性心力衰竭大鼠的实验研究[J].医学研究杂志， 2010， 39（4）： 6266.

[13]Taegtmeyer H.Cardiac metabolism as a target for the treatment of heart failure[J].Circulation，

2004，110（8）：894896.

[14]Zhang J， Wei C， Wang H， et al.Protective effect of qiliqiangxin capsule on energy metabolism and myocardial mitochondria in pressure overload heart failure rats[J].Evid Based Complement Alternat Med， 2013，  378298.

[15]Horman S， Beauloye C， Vanoverschelde JL， et al.AMPactivated protein kinase in the control of cardiac metabolism and remodeling[J].Curr Heart Fail Rep， 2012， 9（3）：164173.

[16]Finck BN， Kelly DP.PGC1 coactivators： inducible regulators of energy metabolism in health and disease[J].J Clin Invest， 2006， 116（3）：615622.

[17]Montessuit C， Lerch R.Regulation and dysregulation of glucose transport in cardiomyocytes [J].Biochim Biophys Acta， 2013， 1833（4）：848856.

[18]于春泉，李欣桐，史芳，等.芪苈强心胶囊对心气虚型慢性心力衰竭大鼠心肌腺苷酸含量的影响[J].中国实验方剂学杂志， 2012，18（3）：174177.

[19]Sun M， Chen M， Dawood F， et al.Tumor necrosis factoralpha mediates cardiac remodeling and ventricular dysfunction after pressure overload state[J].Circulation， 2007， 115（11）： 13981407.

[20]Sivasubramanian N， Coker ML， Kurrelmeyer KM， et al.Left ventricular remodeling in transgenic mice with cardiac restricted overexpression of tumor necrosis factor[J].Circulation， 2001， 104（7）：826831.

[21]Haudek SB， Taffet GE， Schneider MD， et al.TNF provokes cardiomyocyte apoptosis and cardiac remodeling through activation of multiple cell death pathways[J].J Clin Invest， 2007， 117（9）：26922701.

[22]Yu Q， Vazquez R， Khojeini EV， et al.IL18 induction of osteopontin mediates cardiac fibrosis and diastolic dysfunction in mice[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol， 2009，297（1）： H76H85.

[23]Platis A， Yu Q， Moore D， et al.The effect of daily administration of IL18 on cardiac structure and function[J].Perfusion， 2008， 23（4）： 237242.

[24]Xiao H， Song Y， Li Y， et al.Qiliqiangxin regulates the balance between tumor necrosis factoralpha and interleukin10 and improves cardiac function in rats with myocardial infarction[J].Cell Immunol， 2009， 260（1）：5155.

（收稿日期：20141205）

（本文編辑王雅洁）