正交实验法优选注射用丹参多酚酸盐调配技术

耿魁魁，　刘 圣，　吴 妍

（安徽省立医院药剂科，安徽　合肥　230001）

正交实验法优选注射用丹参多酚酸盐调配技术

耿魁魁，刘 圣，吴 妍

（安徽省立医院药剂科，安徽合肥230001）

目的 优选注射用丹参多酚酸盐调配工艺。方法 采用正交实验法考察调配过程中溶媒体积、震荡时间、震荡强度、溶媒类型对成品输液不同粒径微粒数目的影响。结果 影响成品输液微粒数主次因素为溶媒类型＞震荡强度＞震荡时间＞溶媒体积。注射用丹参多酚酸盐最佳调配工艺为使用3 mL 0.9%氯化钠注射液作为溶解溶媒注入药品西林瓶中，震荡4min，震荡强度1 000 r/min，溶解液再稀释于0.9%氯化钠注射液溶媒中，溶解效果最好。结论 在最佳调配工艺下配制的成品输液微粒数符合临床使用要求。

注射用丹参多酚酸盐；正交实验；调配；成品输液微粒

1　仪器与试药

1.1仪器 GWF-5JS微粒分析仪（天河医疗仪器有限公司）；KQ2200E型数据超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）；KJ-202型振荡器（江苏康健医疗用品有限公司）；5/10 mL灭菌注射器（河南莲花医疗用品有限公司）。

1.2试药 注射用丹参多酚酸盐（上海绿谷制药有限公司，规格50 mg/袋，批号13020828）；5%葡萄糖注射液（丰原药业，规格100mL/袋，批号13052192）；0.9%氯化钠注射液（丰原药业，规格100 mL/袋，批号13082492）。

2　正交实验设计与结果

2.1正交实验设计［13］根据静脉用粉针调配流程，把溶媒体积、震荡时间、震荡强度、溶媒类型作为考察因素，每个因素设计2个水平，以调配后成品输液不同粒径微粒数作为考察指标。见表1。

2.2成品输液调配流程 按照临床使用最高质量浓度（0.8 mg/mL）进行成品输液调配。取适量溶媒注入注射用丹参多酚酸盐药品西林瓶中，震荡一段时间后，静置2 min，再把溶解液稀释到相对应溶媒中静置5 min，依据药典方法［2］，用微粒分析仪检测成品输液微粒数。

表1　正交实验因素水平

2.3正交实验结果 依据正交实验方案进行8组实验，分别用极差和方差对结果进行分析［13］，数据显示（表2），两种粒径的微粒数其结果具有正相关性。通过极差R值的比较，最佳调配方案是A1B2C2D1，即用3 mL 0.9%氯化钠注射液作为溶解溶媒注入药品西林瓶中，震荡4 min，震荡强度1 000 r/min，溶解液再稀释于NS中，得到的成品输液微粒数最小。由方差分析得出（表3、表4），影响成品输液微粒数的主要因素为溶媒类型，即95%的把握断定溶媒类型的水平改变对实验结果有显著影响。而溶媒体积、震荡时间、震荡强度三因素对实验结果有一定的影响。

2.4验证试验 根据正交实验结果，对主要影响因素溶媒类型进行验证，其他因素、水平相同（A1B2C2）的情况下，按照“2.2”项步骤进行调配，对比两种溶媒调配后成品输液微粒数（见表5），结果显示，0.9%氯化钠注射液对注射用丹参多酚酸盐溶解效果远远好于5%葡萄糖注射液。建议临床使用中，在考虑患者病情的基础上，优先按照正交实验优化流程进行调配。

3　讨论

3.1注射用丹参多酚酸盐主要成分为丹参乙酸镁及其同系物，结构中含有较多的酚基（见图1），酚在碱性溶液中溶解度更高［14］，而氯化钠注射液的pH高于5%葡萄糖注射液［15］，由此可解释丹参多酚酸盐在偏碱性的NS溶液中溶解效果更好，与正交实验结果相符。

表2　L8（27）正交实验结果

表3　方差分析（粒径≥10μm）

表4　方差分析（粒径≥25μm）

表5　验证试验结果

3.2笔者查阅大量说明书，除肿瘤化疗药物部分规定了粉针的溶解调配过程，其余大部分注射用药物都没有注明粉针的溶解方法，特别是中药粉针注射剂因含有大量物质，会导致溶解不完全情况，同时，不同的药物其溶解性能不一样，调配方法也就不尽相同。而临床调配过程中，如果没有特殊说明，则调配步骤大致相同，即抽取适量溶媒注入西林瓶中，手动或振荡器震荡几分钟，抽取溶解液再注入稀释溶媒中，这些步骤中，溶解溶媒的量、震荡时间、震荡强度等都没有限度，具体到每个人操作起来也不同，即使同一药品，不同人员调配出来的成品输液在微粒数方面有可能差距很大。因此，在粉针药物出厂之前，考察不同因素对成品输液微粒数的影响，在说明书中明确最佳调配工艺，对患者的安全用药有必要的现实意义。

3.3本实验以成品输液的微粒数为标准考察调配工艺，如果要全面反映溶媒对该药的影响，还应考察该药在不同溶媒中的化学稳定性和不同时间的溶解稳定性，这将在后续的实验中继续探索。

3.4本实验考察的是注射用丹参多酚酸盐稀释成最高质量浓度的成品输液，同时，也是临床经常使用的质量浓度，具有广泛代表性。

图1　丹参乙酸镁化学结构式

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R927.11

B

1001-1528（2015）01-0220-03

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.01.050注射用丹参多酚酸盐是以丹参乙酸镁为主要成分的冻干制剂，具有活血、化瘀、通脉的药理作用，主要用于冠心病稳定型心绞痛［1-4］。我院临床主要以心血管内科使用，由于大量输液会增加患者心脏负担［5-8］，临床一般使用250 mL的输液做该药溶媒。静配中心调配时则按照医嘱每次200 mg药品，用5%葡萄糖注射液（5%GS）或0.9%氯化钠注射液（NS）250 mL稀释后（说明书规定溶媒用量250～500 mL）使用。但是在成品输液质量抽检中发现，注射用丹参多酚酸盐调配后的成品输液微粒数目超出《中国药典》规定［9］（≥10μm微粒小于25粒，≥25μm微粒小于3粒），给患者临床使用造成安全隐患［10-12］。为提高该药成品输液质量，设计四因素二水平正交实验，优化调配工艺，得到最佳调配流程，为患者提供安全的成品输液。

2014-01-29

安徽省卫生计生委中医药科研课题（2014zy20）

耿魁魁（1983—），男，硕士，主管药师，研究方向：医院药学。Te1：（0551）62284303，E-mai1：gengkuikui@163.com