术前预防性膀胱灌注治疗非肌层浸润性膀胱癌的疗效分析

张文 吕建阳 刘殿刚 陈林 王玉林

膀胱肿瘤是泌尿外科常见肿瘤，以非肌层浸润性膀胱癌(nonmuscle-invasive bladder cancer)或称表浅性尿路上皮细胞癌(superficial bladder cancer)最为多见，占初发膀胱肿瘤的75% ～80%，术后1年内复发率可高达20% ～70%［1，2］。经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumor，TUR-BT)结合术后膀胱内灌注化疗药物为非肌层浸润性膀胱癌的主要治疗方案［3］。研究发现膀胱灌注吡柔比星(pirarubicin，THP)可减少TUR-BT后复发［4］，而各家医院采用的膀胱灌注方法不尽相同。国内外研究多采取术后2周内开始灌注。考虑术前膀胱内灌注化疗药物可直接作用于肿瘤及脱落细胞，药物有更好的作用时机。我们对收治的65例TUR-BT的非肌层浸润性膀胱癌患者(术后据病理结果确诊)，随机分为2个组，分别采用电切术前开始膀胱灌注吡柔比星30例和术后常规灌注方式35例治疗非肌层浸润性膀胱癌，随访比较2组患者肿瘤复发率及不良反应发生率的情况，探讨术前开始膀胱灌注吡柔比星的可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008年2月至2012年9月北京丰台医院和北京市第六医院收治的65例患者，均为非肌层浸润性膀胱癌(Ta和T1;术后病理均符合膀胱尿路上皮细胞癌诊断)，男55例，女10例;年龄47～90岁，平均年龄62.34岁;单发肿瘤60例，多发肿瘤5例;肿瘤直径均小于3 cm。65例随机分为术前组30例，常规组35例。2组T分期、分级及肿瘤数量，差异无统计学差异意义(P＜0.05)。见表1。

表1 2组患者肿瘤病理特点 例

1.2 治疗方法 2组患者均在连续硬膜外麻醉下行TUR-BT术，膀胱灌注液为5%甘露醇。术前组于麻醉后立即将TPH 30 mg，稀释于注射用水30 ml。消毒阴茎、阴囊，铺无菌巾，放置F12号尿管，放空尿液，注入TPH溶液，注射用水10 ml冲洗尿管后拔除尿管。再摆截石体位，术者刷手、穿手术衣，常规消毒、铺无菌巾，连接、调试电切及摄像设备，准备5%甘露醇用于术中膀胱冲洗。术前准备时间近30 min。TPH溶液保留于膀胱内30 min后放置电切镜，经套筒排出吡柔比星溶液，注意保护患者阴茎、阴囊皮肤，避免灼伤，再用膀胱冲洗液冲洗膀胱。然后行TUR-BT术，术中电切膀胱肿瘤深至肌层，边切边止血，周边2 cm黏膜亦切除。电切肿瘤基底部肌层组织单独送病理检查，如侵及肌层则该病例排除出组。电切过程中减慢冲洗速度，保持膀胱未充盈状态，避免膀胱穿孔。术后应用THP 30 mg膀胱灌注，每周1次共8周，每次膀胱灌注前减少饮水，防止较多尿液稀释药物，灌注过程保证严格消毒，避免医源性感染。后每个月1次，共计10个月，总共18次。常规组于术后1周开始初次膀胱灌注吡柔比星30 mg，疗程及操作过程与术前组相同。

1.3 随访方法 患者均于门诊接受随访至少18个月，第1年内，每3个月复查1次，每次复查项目包括血尿常规、肝肾功能、泌尿系统超声及膀胱镜检查，1年后每6个月复查1次。如膀胱镜检查中发现可疑病变，立即行活检以确定有无肿瘤复发。并记录患者治疗过程中的各种不良反应，如下尿路刺激症状及肉眼血尿发生率。

1.4 统计学分析 应用SPSS 20.0统计软件，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组复发率比较 术前组和常规组随访18个月后总复发率分别为20.00%、42.85%，术前组明显低于常规组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 2组患者随访不同时间段复发率比较 例(%)

2.2 2组不良反应比较 术前组与常规组部分患者灌注化疗药物后，出现下尿路刺激症状、肉眼血尿等不良反应，2组总不良反应率分别为26.66%、28.57%，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表3。

表3 2组患者中发生不良反应比较 例

3 讨论

膀胱癌是泌尿外科中最常见的肿瘤之一，严重威胁患者的生存及生活质量，近年来发生率又有逐步提高的趋势。膀胱尿路上皮癌中70%～80%为非肌层浸润性膀胱癌［5］。随着社会经济、科学水平的提高，医学检查手段的丰富，更多的早期膀胱肿瘤患者有机会被及时诊断。经尿道膀胱肿瘤电切术(TUR-BT)在我国广泛开展已近30年，其成熟可靠性已经得到医学界的认可，从而使许多患者有机会保留膀胱，提高了生活质量，减少了手术创伤。但肿瘤复发会继续威胁患者的健康，据统计数据显示非肌层浸润性膀胱癌术后复发率可高达50%～70%，且多发生于术后的前2年内［5］。膀胱癌复发与膀胱肿瘤的分期、分级以及手术操作和患者体质等因素有关，肿瘤近期复发的主要原因考虑为残留瘤组织及膀胱腔内脱落的肿瘤细胞种植因素。30%～40%的膀胱肿瘤复发病例恶性程度增加或浸润能力增强［6，7］。手术结合术后膀胱灌注化疗药物的方法可以预防或延迟肿瘤的复发及进展，这已是临床上治疗非肌层浸润性膀胱癌的常规方法［8］，但对膀胱灌注化疗药物的最佳方案及灌注的最佳时机尚无统一认识。国内大多数医院在术后1～2周才开始膀胱灌注化疗药物，这就可能使脱落肿瘤细胞有了定植机会。如果在术后即刻膀胱灌注，药物则有可能通过创面血管进入血液而增加副作用［9］。为不断提高膀胱灌注化疗的效果及安全性，国内学者设计并使用了多种膀胱灌注化疗方案。

膀胱灌注化疗药物的目的在于消灭残余瘤细胞以及手术所致的局部肿瘤细胞种植，避免或延缓肿瘤复发，延长膀胱无瘤生存期［3］。临床研究也已证实，采用化疗药物或免疫抑制剂定期膀胱内灌注能有效预防浅表性膀胱癌术后复发［8］，是非肌层浸润膀胱癌术后最有效的辅助疗法［7］。但对于行膀胱灌注化疗药物的合理时机掌握，临床上尚缺乏统一意见。膀胱癌诊断治疗指南也仅推荐术后尽快膀胱灌注化疗药物。而2年以上的膀胱肿瘤复发病例考虑与肿瘤残留或种植无关，未纳入本次研究。

制定化疗药物的合理剂量和用药方案，提高预防膀胱癌复发的疗效，同时又尽可能减少副作用发生是临床研究的重点。术前行THP膀胱灌注化疗可以杀灭膀胱腔内的脱落肿瘤细胞，并对肿瘤表面的癌细胞有一定的灭活作用。而术中瘤体的切缘细胞则因电切环的高温作用失活，从而有效减少了电切过程中脱落肿瘤细胞种植的机会。术前膀胱灌注在麻醉后进行，属于无痛膀胱灌注，减少了患者经受导尿操作的痛苦。并可避免部分患者因膀胱刺激症状严重不能保证灌注时保留药物的时间。减少了术后即刻膀胱灌注药物时药物通过创面血管进入血液而引起全身副作用的风险。同时也减少了手术后1～2周常规膀胱灌注时脱落在膀胱腔内的肿瘤细胞已经种植的风险。虽然药物灌注时间需要30 min，但是流程设计时充分利用了摆体位、刷手、消毒、铺巾、连接设备等准备工作的时间，并未明显延长麻醉时间。

THP是一种新型蒽环类抗肿瘤抗生素，分子量664，是在阿霉素氨基糖的4位上加上四氢吡喃的半合成蒽环类抗生素，这一结构的改变促使其抗癌活性提高，目前THP已在临床上得到广泛应用。抑制肿瘤细胞生长和诱导细胞凋亡是THP的作用机制之一，其在体内直接嵌入DNA双链间及抑制DNA聚合酶，阻碍DNA复制及转录，在G2其终止细胞分裂，最终导致肿瘤细胞死亡，是膀胱灌注的理想选择［10］。而近期研究也发现单剂量THP也能预防上尿路上皮癌术后的膀胱种植［11］。这些研究结果为THP作为一种较为理想的药物用于浅表性膀胱癌术后灌注治疗提供了理论依据。有研究发现非肌层浸润性膀胱癌TUR-BT术后1年内复发同术中肿瘤细胞播散有关［12］，我们采用TUR-BT术前30 min应用THP 30 mg+注射用水30 ml进行初次膀胱灌注化疗，并与常规膀胱灌注组对比，发现:术前开始膀胱灌注吡柔比星组和常规灌注吡柔比星组随访18个月后总复发率分别为20.00%、42.85%，术前灌注组明显低于常规组，差异有统计学意义(P＜0.05)。考虑原因可能是术前化疗药物作用于肿瘤组织及脱落肿瘤细胞。而电切手术操作会大量产生脱落肿瘤细胞，术前灌注会损伤肿瘤表面容易脱落的细胞，减少了术中种植机会，术前麻醉后灌注化疗药物作用时间充分，患者有很好的耐受性。

本组患者膀胱灌注吡柔比星后再行TUR-BT时观察膀胱黏膜并无明显充血，辨认肿瘤组织结构清晰，未明显增加手术操作的难度。排空膀胱时要保护患者皮肤勿受化疗药物污染，以免化学灼伤，开始手术前用甘露醇进一步冲洗膀胱。手术者也应注意自我防护，防止吡柔比星对术者及环境的影响。

目前在我国各级医院，电切术后膀胱灌注THP在临床上已经广泛应用于非肌层浸润性膀胱癌的治疗，预防膀胱癌术后复发有效，其安全性得到了临床医师的认可。本组病例显示术前膀胱灌注THP其总不良反应率为26.66%，与常规组总不良反应率28.57%相比无明显差异，无因严重的下尿路刺激症状或顽固血尿导致患者无法耐受从而中止治疗的情况发生，不影响患者后期的治疗。分析膀胱灌注THP引起严重的下尿路刺激症状的原因，主要是药物的化学刺激，保留灌注液时间过长导致的化学性膀胱炎，或者是导尿操作造成的医院性感染等原因导致。所以严格执行膀胱灌注的要求(膀胱灌注药物保留不超过30 min和导尿时无菌操作)非常必要。

综上所述，术前30 min膀胱灌注THP预防浅表性膀胱癌复发的方案可行，不良反应轻，是一种行之有效的膀胱灌注方案。

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