真菌毒素引起的氧化应激及其毒理学意义

王旭，黄德玉，吴庆华，程古月，袁宗辉,

1. 华中农业大学国家兽药残留基准实验室，武汉 430070 2. 长江大学生命科学学院，荆州 434025

真菌毒素引起的氧化应激及其毒理学意义

王旭1,2,#，黄德玉1，吴庆华2，程古月2，袁宗辉1,

1. 华中农业大学国家兽药残留基准实验室，武汉 430070 2. 长江大学生命科学学院，荆州 434025

真菌毒素是一类由真菌产生的次生代谢产物，由于其在自然界污染的普遍性和广泛的毒性作用，被给予了充分关注。从机理上入手来研究真菌毒素毒性作用的起因具有重要意义。真菌毒素根据结构分类可达400种之多，它们的机理也各有不同，但是越来越多的研究表明真菌毒素与氧化应激有重大关联。真菌毒素引起的氧化应激能引起细胞毒性作用，还参与了其他靶点的毒性反应。同时真菌毒素能干扰细胞抗氧化系统的功能，降低细胞对毒素的抵抗能力。本文主要综述了真菌毒素中与氧化应激有密切联系的几种毒素的毒性作用，重点阐述了其与氧化应激之间的关系，以期对真菌毒素的毒性机理有更进一步的认识。

真菌毒素；单端孢霉烯族毒素；黄曲霉毒素；赭曲霉毒素；伏马菌素；玉米赤霉烯酮；氧化应激

真菌毒素(mytoxins)是由3种主要的真菌(fungi) (青霉菌、曲霉菌、镰刀菌)产生的次生代谢产物，危害比较严重的真菌毒素主要有T-2毒素、脱氧雪腐镰刀菌烯醇、黄曲霉毒素、赭曲霉毒素、伏马毒素、玉米赤霉烯酮、展青霉素、串珠镰刀菌素等。真菌毒素在自然界中分布广泛，是多种地方病的致病因子，其主要的毒性作用有遗传毒性、致癌致畸作用、肝肾损伤、生殖和免疫紊乱。真菌毒素有各自的毒性特点，差别较大，但共有的毒性包括细胞毒性和脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid, DNA) 损伤效应[1]。虽然真菌毒素的毒性机制各有不同，但越来越多的研究表明部分真菌毒素的毒性作用是通过氧化应激来介导的。目前氧化应激已成为一个新的研究热点，对其机制和阻断策略的研究也有越来越多的文献报道。而氧化应激作为一个新颖的角度也可以解释真菌毒素主要毒性机制难以解释的问题。目前有部分研究也报道了一些抗氧化活性物质对真菌毒素引起的氧化损伤的治疗作用。因此把两者结合起来研究将会更全面地阐述真菌毒素的毒性机制，也有助于开发针对真菌毒素的治疗药物而造福于人类。

1　自由基引发的氧化损伤机制(Oxidative damage induced by free radicals)

2　T-2毒素(T-2 toxin)

T-2毒素是由镰刀菌产生的次生代谢产物，属A类单端孢霉烯族毒素，被认为是该类毒素中毒性最强的一种。T-2毒素对动物具有明显的生长抑制效应和血液毒性，能影响红细胞的分化、白细胞减少和造血细胞凋亡。报道显示，20世纪前苏联发生的“食物中毒性白细胞减少症”就和T-2毒素有莫大的关联。而我国部分地区出现的大骨节病和克山病和该毒素也有重大关联[1, 7]。毒理学实验表明，T-2毒素引起的急性毒性表现为拒食、呕吐、腹泻、胃肠道出血、心血管功能障碍。慢性毒性表现为厌食、体重降低、免疫抑制、繁殖障碍等。T-2毒素还具有致畸性和弱的致癌性，不具致突变性。联合国粮农组织和世界卫生组织已于1973年把T-2毒素同黄曲霉毒素一样列为天然存在的最危险的食品污染物，可见对T-2毒素的研究具有重要的意义。

从毒理机制来说，T-2毒素主要抑制蛋白质、核酸的合成，特别是对于细胞分裂旺盛的组织器官如胸腺、骨髓、肝脏、关节软骨。例如，T-2毒素以100 μg·L-1的剂量饲喂雏鸡后，软骨和肝脏中的组织蛋白质、DNA合成受到明显的抑制作用[8]。T-2毒素对蛋白质合成的抑制源于该毒素对核糖体肽基转移酶活性中心的高亲和力结合，继而引起“核糖体应激反应”[9]。另外，丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)中的p38、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)信号通路也参与了T-2毒素引起的蛋白质合成抑制和细胞凋亡[9]。除了蛋白质合成抑制，氧化应激是T-2毒素又一重要的毒性机制，并介导了该毒素包括细胞毒性、基因毒性、免疫毒性。例如，在人类宫颈癌细胞(HeLa)细胞中，T-2毒素(10 ng·mL-1)能时间依赖性地抑制细胞增殖，激活p53-Caspase3和凋亡诱导因子(AIF)2种方式诱导细胞凋亡。对凋亡机制的研究表明，该毒素30 min内就能引起细胞内ROS产生增加，谷胱甘肽(GSH)水平降低并出现了DNA断裂和脂质过氧化[10]，表明氧化应激是T-2毒素引起DNA损伤和细胞凋亡的主要机制。在大骨节病的研究中发现低硒可能是该病发生不可或缺的重要条件，而抗氧化剂硒的添加能显著改善由T-2毒素引起的大骨节病的病理症状[11]，说明氧化应激也可能参与其中。Agrawal等[12]研究了T-2毒素导致的小鼠皮肤炎症和皮肤损伤的分子机制，其结果表明T-2毒素的这种效应是由氧化应激、炎症细胞因子增加、p38信号通路激活和表皮细胞的凋亡引发的。T-2毒素对小鼠肝脏变化也有明显的影响。T-2毒素(5.61 mg·kg-1bw)饲喂小鼠后，肝细胞中出现脂质过氧化，GSH含量下降，抗氧化酶活性增加等现象[13]。

T-2毒素引起的氧化应激与线粒体损伤有重要联系。该毒素能够抑制线粒体DNA的翻译[14]和线粒体蛋白质的合成[15]，降低线粒体酶复合物的活性，影响线粒体膜的完整性。蛋白质组学研究也表明T-2毒素能够降低线粒体酶复合物Ⅰ的关键亚基的表达[16]。T-2毒素还能够显著抑制线粒体呼吸链，降低氧的消耗率和线粒体呼吸功能[17]。由于线粒体是细胞内ROS产生的主要的来源，因此线粒体损伤极有可能是ROS产生增加的原因，而通过清除细胞内损伤的线粒体能抑制氧化应激的产生，也证明了氧化应激确实与T-2毒素引起的线粒体损伤有关联[18]。

3　脱氧雪腐镰刀菌烯醇(Deoxynivalenol)

脱氧雪腐镰刀菌烯醇(deoxynivalenol, DON)又名呕吐毒素，因其能引起猪的呕吐，故此得名。DON也是由镰刀菌产生，和T-2毒素同属单端孢霉烯族毒素(B类)。DON毒性不及T-2毒素，但其在世界范围内的污染更为广泛。在中国、欧洲、日本、美国、阿根廷和南非等国家和地区都有DON污染的报道[19]。19世纪前苏联出现的“醉谷症”(又称为赤霉病麦中毒)就是由DON引起，其主要症状为头痛、头晕、呕吐腹泻、中枢神经紊乱[20]。DON的致畸性比较肯定，也有致突变的报道，但对其致癌性的报道较少，有可能是一种弱的致癌物。因为我国河北地区食管癌、胃癌高发区粮食中的DON污染率和含量都很高[21]。DON具有很强的细胞毒性作用，能够引起细胞周期阻滞，降低细胞存活率，诱导细胞凋亡[22-23]。DON对动物的免疫功能具有双重的作用，即免疫刺激和免疫抑制，这主要与该毒素暴露的剂量、时间和频率有关[24]。

DON的遗传毒性与氧化应激的关系已有报道[23, 25-26]。例如在人外周血淋巴细胞中，DON能明显增加细胞内ROS水平和MDA含量，降低GSH的含量，8-OhdG(DNA损伤标识物)的含量明显高于阴性对照组，DNA修复相关基因的表达也被激活[26]。DON(3.75 ～30 μmol·L-1)与HepG-2细胞孵育一段时间后，单细胞凝胶电泳试验(彗星实验)显示DNA迁移距离明显增加，且呈剂量依赖关系，8-OhdG的水平也升高，说明DNA发生了氧化性损伤，而抗氧化剂羟基酪醇能很大程度上阻断DNA的损伤效应，说明该毒素引起的DNA损伤和氧化应激有关[27]。

DON对细胞抗氧化功能有显著影响。例如，DON(2.5 μmol·L-1和5.0 μmol·L-1)处理人胚胎肾细胞后，超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)活性都表现为升高，12 h后谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和谷胱甘肽还原酶(GR)也出现短暂的激活[25]。硫氧还蛋白(thioredoxin, TRX)是一种具有抗氧化特性的蛋白质。DON(10 μmol·L-1)作用后，人肝肿瘤细胞中TRX含量升高[28]，提示细胞发生了氧化应激。体内实验也表明，DON(28 mg·kg-1bw)不仅能引起Wistar大鼠肝脏中脂质过氧化的发生，GSH含量和抗氧化酶SOD、CAT活性也显著降低，在饲料中添加抗氧化剂维生素E、维生素C和硒能够降低DON的毒性作用[29]。从以上分析可以看出，氧化应激在DON毒性作用中扮演了重要角色。

4　黄曲霉毒素(Aflatoxins)

黄曲霉毒素(aflatoxins, AFT)是由黄曲霉和寄生曲霉产生的次级代谢产物，包括B1、B2、G1、G2、M1共5种亚型，其中B1是毒性最强的一种。AFT属于剧毒物质，有报道说其毒性是氰化钾的10倍，可见其毒性之强。AFT对肝脏具有明显的损伤效应，如肝脾肿大、肝细胞坏死、胆管上皮增生、肝脂肪浸润、肝出血。AFT急性毒性表现为发热、呕吐、厌食、黄疸、腹水。慢性中毒表现为动物生长抑制、肝细胞变性、肝硬化等。AFT还具有免疫抑制性、遗传毒性和极强的致癌性，被国际癌症研究机构(IARC)列为Ⅰ类致癌物质。虽然AFT的毒性作用在文献中多有报道，但其毒性机制还未完全阐明。越来越多的研究表明AFT能引起体内体外的氧化应激现象，说明氧化应激可能介导了该毒素的部分毒性效应，因此下文将从该角度进行探讨。

Marin等[30]对AFT与氧化应激的关系进行了综述，指出氧化应激可能是AFT诱导DNA、蛋白质、脂质氧化损伤，并引起肿瘤形成的潜在机制。研究表明，氧化应激参与了AFT致癌过程。在原发性肝癌患者外周血淋巴细胞中，AFT能诱导明显的氧化损伤效应[31]。另有文献报道黄曲霉毒素G1能引起肺腺癌的发生，实验证明，该毒素能诱导大鼠肺泡Ⅱ型细胞结构性损伤，对其机理的研究显示黄曲霉毒素G1能通过ROS的产生引起氧化应激和γ-H2AX蛋白(DNA双链断裂标志物)的表达，同时ROS还能激活MAPK中的JNK和p38信号通路引起细胞的凋亡，而抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸预处理后能够阻断这些毒性效应并增加细胞成活率，表明ROS增加引起的氧化应激可能是主要的成因[32]。氧化应激也可能是该毒素肝毒性的主要成因，例如，1日龄肉鸡在给予黄曲霉毒素B1(100 μg·kg-1)后，肝脏出现了氧化损伤，MDA、H2O2含量显著升高，总超氧化物歧化酶(T-SOD)、GPx活性、GSH含量显著降低，同时该毒素还激活了氧化应激相关的转录因子Nrf2的表达[33]。AFT的遗传毒性作用与氧化应激也有密切关系。Wistar大鼠饲喂黄曲霉毒素B1(40 μg·L-1)90 d后，脾脏单核细胞中的MDA含量，SOD、CAT活性都显著升高，彗星实验显示DNA出现了氧化损伤[34]。另外，AFT的免疫抑制效应也可能是由氧化应激来介导的。苏智雄等[31]对黄曲霉毒素B1引起的外周血淋巴细胞氧化损伤效应进行了研究，结果显示该毒素可以从OH·含量、T-SOD活性、8-OhdG水平方面引起细胞损伤，与对照组相比，DNA修复相关基因的基因水平也有显著性变化。黄曲霉毒素B1(20 μg·mL-1)干预外周血单核细胞后，细胞内活性氧代谢物含量、MDA水平表现为上升，GSH含量、SOD的mRNA水平都表现为降低[35]。由此可见，氧化应激在AFT引起的动物致癌性、肝脏毒性、遗传毒性、免疫毒性等过程中都具有重要的地位。

5　赭曲霉毒素(ochratoxin)

赭曲霉毒素(ochratoxin, OT)是主要由青霉菌和曲霉菌产生的真菌毒素，其中毒性最大、分布最广泛的是赭曲霉毒素A(OTA)。OT广泛存在于环境、粮食、饲料中，对人类健康有严重的威胁。流行病学表明，肾脏是OTA主要的靶器官和代谢器官，该毒素能够在肾近曲小管处蓄积，引起渐进性的肾纤维化、肾腺瘤甚至腺癌的发生。有资料显示该毒素与巴尔干地方性肾病、慢性间质性肾病、泌尿道上皮肿瘤有关系[36]。动物实验可见该毒素能引起肾萎缩或肿大，颜色灰白，断面出现皮质纤维性病变，显微镜下可见肾小管萎缩、间质纤维化、肾小管坏死[37]。该毒素其他的毒性效应还包括肝毒性、免疫抑制性、神经毒性、致癌、致畸、致突变作用，被IARC列为可能的致癌物[38]。

研究表明，OTA能够抑制蛋白质的合成，这源于该毒素部分结构与苯丙氨酸类似，因此在蛋白质合成过程中能竞争性抑制苯丙氨酸氨基酰化合成苯丙氨酸-tRNA[38]。虽然该作用机制能解释OTA大部分的毒性效应，但仍不排除其他可能的原因。而越来越多的证据显示该毒素能引起氧化应激的发生，因此氧化应激也可能是OTA潜在的毒性机理。例如，在人外周血单核细胞和人胃粘膜上皮细胞中，OTA都能增加ROS的含量，且具有显著性意义(与对照组相比)，8-OhdG水平明显升高，γ-H2AX蛋白表达上；进一步研究表明，OTA能引起线粒体损伤，表现为线粒体DNA(mtDNA)断裂，线粒体损伤修复被抑制，mtDNA编码的部分线粒体亚基的mRNA水平改变，呼吸链复合物I活性被抑制[36]。肾近曲小管上皮细胞在OTA(50 μmol·L-1)干预后，ROS含量也明显增加，线粒体酶复合物部分亚基的基因表达水平上调，DNA出现了氧化损伤[39]，而在大鼠原代肾近曲小管细胞中，该毒素能浓度依赖性地增加ROS的含量，并降低GSH的水平和增加8-OhdG含量[38]，说明OTA的肾毒性也与氧化应激有关系。从以上结果分析可能是该毒素引起的线粒体损伤导致ROS产生增加，继而引起氧化应激。

OTA能明显改变细胞抗氧化功能。例如，OTA(1～100 μmol·L-1)与猪肾小管上皮细胞孵育24 h后，SOD活性降低，转录因子AP-1和Nrf-2激活抑制使得GST的mRNA水平下调[40]。OTA还能降低细胞中HSP70的mRNA和蛋白表达水平[41]。动物实验中，1日龄肉鸡在饲喂不同剂量OTA后，肝脏中SOD、GPx、CAT、ATPase活性都逐渐降低，且呈现一定的剂量-时间效应关系[42]。大鼠在灌胃OTA(1 mg·kg-1bw) 24 h后，血浆中α-生育酚水平降低了22%，应激蛋白血红素氧化酶HO-1也被激活表达(尤其在肾脏)[43]。因此从毒性机制来说，氧化应激与OTA确实存在密切的关系。

6　伏马菌素(Fumonisin)

伏马菌素(fumonisin, FB)是一组由串珠镰刀菌产生的真菌毒素，已发现的有11种之多，其中伏马菌素B1(FB1)毒性最强，也是FB的主要组分。FB具有神经毒性、免疫毒性、遗传毒性、胚胎毒性，同时还是一种致癌物质，和我国部分地区食管癌的发生有密切关系，被IARC认定为2B类致癌物。在动物实验中，FB对肝脏和肾脏有损伤，表现为细胞坏死，弥漫炎性浸润，胆管增生、纤维化，肝硬化等，同时该毒素还能引起肝脏和肾脏中肿瘤的发生，表明肝、肾是该毒素的主要靶器官[44]。此外，FB还能引起马白脑软化症、猪肺水肿综合症和胎儿神经畸形等症状。

多数研究报道FB的主要毒性作用为神经毒性。由于FB与鞘磷脂(神经鞘氨醇构成的磷脂)结构上具有很高的相似性，而磷脂是神经细胞膜和神经纤维的重要组成部分，这可能是该毒素神经毒性主要原因。研究表明，FB能够抑制二氢神经鞘氨醇-N-酰基转移酶的活性，使游离的二氢神经鞘氨醇增加和神经酰胺水平降低。实验也表明，大鼠饲喂FB后在前脑和脑干中观察到二氢神经鞘氨醇含量明显升高，而大脑原代细胞与FB孵育后也观察到这一现象，证明FB主要通过干扰鞘磷酯的代谢发挥其毒性作用[45]。遗传毒性和致突变性是FB另一重要的毒性表现形式，但难以用该毒素的神经毒性机制解释清楚，有可能存在其他的机理。刘莎等[46]介绍了FB在几种细胞上的毒性作用，认为氧化应激可能是另一潜在机理。研究表明，在星形胶质母细胞瘤细胞中，FB1(10和100 μmol·L-1)孵育细胞48 h后ROS、MDA水平显著升高，GSH水平降低[45]。鼠神经胶质瘤细胞和原代肝细胞与FB1孵育后细胞内都发生了脂质过氧化，8-OhdG含量增加，表明细胞内发生了DNA氧化损伤[47-48]。对FB的免疫毒性研究中，FB1干预后的牛外周血淋巴细胞中ROS、MDA、GSH含量都发生了变化，SOD、GPx的mRNA水平也降低，说明FB1可以通过氧化应激影响动物机体免疫功能[35]。FB引起的氧化应激与该毒素的线粒体毒性有关系。FB能够抑制线粒体复合物Ⅰ的活性，使线粒体膜去极化，降低线粒体呼吸速率，从而增加ROS产生[49]。

在体内实验中，FB1(1.55 mg·kg-1bw)能够降低小鼠肝脏和脾脏中GSH含量，引起DNA氧化损伤[50]。Wistar大鼠饲喂FB1(0.5 mg·kg-1bw)后肝脏中GSH含量升高，HSP表达上调，但肾脏中的GSH含量降低，HSP25表达上调，HSP70表达下调，说明FB1能改变动物体内的氧化水并且具有一定的组织特异性[51]。

7　玉米赤霉烯酮(Zearalenone)

玉米赤霉烯酮(zearalenone, ZEN)是由镰刀菌产生的一种真菌毒素，具有明显的生殖毒性、免疫毒性、致畸作用、遗传毒性。由于ZEN与内源性雌激素有结构相似性，因此ZEN能与子宫、乳腺、下丘脑、垂体等部位的17宫、雌二醇竞争性结合雌激素受体而发挥类雌激素样作用，这被认为是ZEN引起动物繁殖障碍(包括受精、着床、胎儿发育，家畜排卵周期改变、精子受精能力和产仔数降低等)的主要机制。ZEN还与人类的青春期早熟和子宫内膜真实性肥大和腺癌有关。ZEN的毒理学表现还包括抑制细胞增殖、抑制蛋白质和DNA的合成、引起DNA断裂或聚合物形成、诱导细胞凋亡、引起细胞周期阻滞和脂质过氧化损伤等[52]。

越来越多的研究表明ZEN能引起动物机体和细胞发生氧化应激，并且能够介导ZEN包括细胞凋亡、DNA氧化损伤、脂质过氧化等毒性作用。基因芯片分析表明ZEN能够诱导包括DNA损伤、细胞周期阻滞、免疫反应等基因的差异表达，实验结果进一步表明该毒素能够降低降低细胞存活率，抑制炎性细胞因子的表达、诱导细胞凋亡和ROS过量产生[53-54]。而在实验结果中，ZEN能够引起HepG-2细胞中促/抗凋亡因子比率和ATM激酶(能被DNA双链断裂激活)、p53蛋白表达的改变，促使线粒体膜电位降低和细胞色素C从线粒体释放，激活caspase-3信号通路，诱导细胞凋亡的发生[54]。在ZEN遗传毒性的研究中，该毒素引起了HepG-2细胞DNA氧化损伤，并且显著降低GSH含量，并诱导HSP70、HSP90的表达，而加入抗氧化剂VE能逆转这些变化[55]。从以上分析可以看出，氧化应激是ZEN诱导细胞凋亡、遗传毒性和脂质过氧化的主要毒性机制。

体内实验中，Balb/c小鼠饲喂单剂量的ZEN(40 mg·kg-1bw)后，其肝、肾细胞中MDA水平、蛋白质羰基含量、CAT活性、HSP表达量都发生了变化[56]。在另外的实验中，ZEN对Balb/c小鼠睾丸细胞中MDA水平，SOD、CAT、GPx活性也有改变[57]。Wistar大鼠饲喂不同剂量的ZEN(200和500 g·kg-1bw)10 d后肝脏中SOD、GPx活性也出现降低[58]。以上结果都说明了氧化应激是ZEN潜在作用机理之一。

8　讨论(Discussion)

真菌毒素在自然界分布广泛，对人类和动物健康具有普遍威胁。由于性质差异，真菌毒素的毒性作用和机理有所不同，但他们共同的毒性主要是致DNA损伤和细胞毒性。过去真菌毒素研发的疾病主要以地方性流行病的形式出现，例如，报道显示T-2毒素就与大骨节病和克山病有关，OTA与巴尔干肾病有关，而ZEN与人类地方性乳腺增生有关。就靶器官而言，真菌毒素往往和肝脏疾病有关，这可能是因为肝脏是机体主要的代谢、解毒器官。而有些真菌毒素还能引起肾脏和脾脏的损伤效应。

虽然真菌毒素主要的毒性作用都有报道，但它们的的毒性机制还没有阐述清楚。从现有文献来看，氧化应激似乎是部分真菌毒素共同的作用机制。氧化应激能够介导真菌毒素包括细胞毒性、遗传毒性、免疫毒性等毒性作用。由于氧化应激主要的起因是由于细胞内活性氧自由基的过量产生和抗氧化系统功能降低，而线粒体作为ROS的主要来源，在决定细胞生死存亡中有着决定性的作用，往往会成为真菌毒素的作用靶点。此外，有的真菌毒素还能抑制蛋白质的合成，表明核糖体可能是真菌毒素的重要作用靶点(这在单端孢霉烯族毒素中尤为重要)。真菌毒素引起的氧化应激一方面能引起靶点损伤，另一方面还考验着细胞的抗氧化和自身修复能力。例如，真菌毒素在引起广泛毒性作用的同时，往往还伴随着抗氧化物GSH、GPx、HSP含量、抗氧化酶活性的降低。细胞在受到真菌毒素的损伤后还会启动自身修复机制，受损DNA(包括核DNA和线粒体DNA)的修复在其中有重要作用。DNA作为遗传物质，其损伤与动物的遗传毒性有重要关系。而线粒体DNA的损伤会影响线粒体的功能，往往会决定细胞的死亡与否。

表1　真菌毒素作用位点和作用方式

虽然氧化应激作为真菌毒素一个较新的毒性机制得到越来越多的关注，但也难以完美的解释所有的毒性效应。加强对真菌毒素作用机制的探索，并发现真菌毒素的解毒药将是以后研究的重点。

通讯作者简介：袁宗辉(1958-)，男，理学博士，教授，主要从事药物代谢动力学、兽药残留与食品安全、兽药学等方面研究，发表学术论文240多篇。

[1]杨建伯. 真菌毒素与人类疾病[J]. 中国地方病学杂志, 2002, 21(4): 76-79

Yang J B. Mycotoxins and human diseases [J]. Chinese Journal of Endemiology, 2002, 21(4): 76-79 (in Chinese)

[2]李勇, 孔令青, 高洪, 等. 自由基与疾病研究进展[J]. 动物医学进展, 2008, 29(4): 85-88

Li Y, Kong L Q, Gao H, et al. Progress on free radical and diseases [J]. Progress in Veterinary Medicine, 2008, 29(4): 85-88 (in Chinese)

[3]李建喜, 杨志强, 王学智. 活性氧自由基在动物机体内的生物学作用[J]. 动物医学进展, 2006, 27(10): 33-36

Li J X, Yang Z Q, Wang X Z. Biological function of reactive oxygen free radicals in animals [J]. Progress in Veterinary Medicine, 2006, 27(10): 33-36 (in Chinese)

[4]曾昭惠, 杜琼. 自由基氧化致线粒体DNA损伤与细胞凋亡[J]. 国外医学(临床生物化学与检验学分册), 1999, 20(4): 167-168

[5]曹锡清. 脂质过氧化对细胞与机体的作用[J]. 生物化学与生物物理进展, 1986(2): 17-23

Cao X Q. The effects of lipid peroxidation on cells and organisms [J]. Progress in Biochemistry and Biophysics, 1986(2): 17-23 (in Chinese)

[6]李培峰，方允中. 活性氧对蛋白质的损伤作用[J]. 生命的化学(中国生物化学会通讯), 1994, 14(6): 1-3

Li P F, Fang Y Z. The damaging effects of ROS on proteins [J]. Chemistry of Life, 1994, 14(6): 1-3 (in Chinese)

[7]吕旌乔, 王丽娟. T-2毒素与大骨节病[J]. 中国地方病防治杂志, 2000, 15(1): 35-39

Lu J Q, Wang L J. T-2 toxin and Kaschin-Beck disease [J]. Chinese Journal of Endemiology, 2000, 15(1): 35-39 (in Chinese)

[8]孙殿军, 杨建伯, 张永红, 等. T-2毒素对雏鸡软骨肝脏蛋白质DNA合成的抑制[J]. 中国地方病学杂志, 1995, 14(6): 363-365

Sun D J, Yang J B, Zhang Y H, et al. In vivo inhibitory effects of T-2 toxin on synthesis of protein and DNA inboriler chickens tissues [J]. Chinese Journal of Endemiology, 1995, 14(6): 363-365 (in Chinese)

[9]Shifrin V I. Trichothecene mycotoxins trigger a ribotoxic stress response that activates c-Jun N-terminal kinase and p38 mitogen-activated protein kinase and induces apoptosis [J]. Journal of Biological Chemistry, 1999, 274(20): 13985-13992

[10]Chaudhari M, Jayaraj R, Bhaskar A S, et al. Oxidative stress induction by T-2 toxin causes DNA damage and triggers apoptosis via caspase pathway in human cervical cancer cells [J]. Toxicology, 2009, 262(2): 153-161

[11]陈静宏, 王治伦, 杨浩杰, 等. 低硒与T-2毒素致大鼠的大骨节病动物模型实验研究[J]. 中国地方病防治杂志, 2010, 25(2): 98-101

Chen J H, Wang Z L, Yang H J, et al. Histopathology ofchondronecrosis in knee articular cartilage of rat at T-2 toxin and selenium deficiency conditions [J]. Chinese Journal of Control of Endemic Diseases, 2010, 25(2): 98-101 (in Chinese)

[12]Agrawal M, Yadav P, Lomash V, et al. T-2 toxin induced skin inflammation and cutaneous injury in mice [J]. Toxicology, 2012, 302(2-3): 255-265

[13]Chaudhari M, Jayaraj R, Santhosh S R, et al. Oxidative damage and gene expression profile of antioxidant enzymes after T-2 toxin exposure in mice [J]. Journal of Biochemical and Molecular Toxicology, 2009, 23(3): 212-221

[14]Bin-Umer M A, Mclaughlin J E, Basu D, et al. Trichothecene mycotoxins inhibit mitochondrial translation--implication for the mechanism of toxicity [J]. Toxins (Basel), 2011, 3(12): 1484-1501

[15]Pace J G, Watts M R, Canterbury W J. T-2 mycotoxin inhibits mitochondrial protein synthesis [J]. Toxicon: Official Journal of the International Society on Toxinology, 1988, 26(1): 77-85

[16]林萍萍. T-2毒素抑制GH3细胞生长激素合成与分泌的基因组和蛋白组研究[D]. 武汉: 华中农业大学, 2013

Lin P P. The expression of genes and proteins on the synthesis and secretion of growth hormone in GH3 cells treated with T-2 toxin [D]. Wuhan: Huazhong Agricultural University, 2013 (in Chinese)

[17]Ngampongsa S, Hanafusa M, Ando K, et al. Toxic effects of T-2 toxin and deoxynivalenol on the mitochondrial electron transport system of cardiomyocytes in rats [J]. Journal of Toxicological Sciences, 2013, 38(3): 495-502

[18]Bin-Umer M A, Mclaughlin J E, Butterly M S, et al. Elimination of damaged mitochondria through mitophagy reduces mitochondrial oxidative stress and increases tolerance to trichothecenes [J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2014, 111(32): 11798-11803

[19]霍星华, 赵宝玉, 万学攀. 脱氧雪腐镰刀菌烯醇的毒性研究进展[J]. 毒理学杂志, 2008, 22(2): 151-154

Huo X H, Zhao B Y, Wan X P. Research progress of toxicity on deoxynivalenol [J]. Journal of Toxicology, 2008, 22(2): 151-154 (in Chinese)

[20]陈丽星. 真菌毒素研究进展[J]. 河北工业科技, 2006, 23(2): 124-126

Chen L X. Mycotoxins and their research progress [J]. Hebei Journal of Industrial Science and Technology, 2006, 23(2): 124-126 (in Chinese)

[21]张帆, 吴志远, 吴健丽. 食管癌高发区粮食中镰刀菌毒素的含量及其致突变作用[J]. 中华预防医学杂志, 2000, 34(1): 54

Zhang F, Wu Z Y, Wu J L. The contents of fusarium toxin in the food of high incidence area of esophageal cancer and its mutagenesis [J]. Chinese Journal of Preventive Medicine, 2000, 34(1): 54 (in Chinese)

[22]Yang H, Chung D H, Kim Y B, et al. Ribotoxic mycotoxin deoxynivalenol induces G2/M cell cycle arrest via p21Cip/WAF1 mRNA stabilization in human epithelial cells [J]. Toxicology, 2008, 243(1-2): 145-154

[23]Krishnaswamy R, Devaraj S N, Padma V V. Lutein protects HT-29 cells against deoxynivalenol-induced oxidative stress and apoptosis: Prevention of NF-kappaB nuclear localization and down regulation of NF-kappaB and cyclo-oxygenase-2 expression [J]. Free Radical Biology & Medicine, 2010, 49(1): 50-60

[24]Pestka J J, Zhou H R, Moon Y, et al. Cellular and molecular mechanisms for immune modulation by deoxynivalenol and other trichothecenes: Unraveling a paradox [J]. Toxicology Letters, 2004, 153(1): 61-73

[25]Dinu D, Bodea G O, Ceapa C D, et al. Adapted response of the antioxidant defense system to oxidative stress induced by deoxynivalenol in Hek-293 cells [J]. Toxicon, 2011, 57(7-8): 1023-1032

[26]杨巍. 脱氧雪腐镰刀菌烯醇对人外周血淋巴细胞的遗传毒性研究[D]. 武汉: 华中科技大学, 2012

Yang W. Toxicological study of deoxynivalenol induced genotoxicity in human peripheral blood lymphocytes [D]. Wuhan: Huazhong University of Science and Technology, 2012 (in Chinese)

[27]张晓欧. 氧化应激在脱氧雪腐镰刀菌烯醇致HepG2细胞DNA损伤中的作用[D]. 大连: 大连医科大学, 2009

Zhang X O. The role of oxidative stress in deoxynivalenol-induced DNA damage in HepG2 cells [D]. Dalian: Dalian Medical University, 2009 (in Chinese)

[28]Sugiyama K, Kinoshita M, Kamata Y, et al. Thioredoxin-1 contributes to protection against DON-induced oxidative damage in HepG2 cells [J]. Mycotoxin Research, 2012, 28(3): 163-168

[29]Rizzo A F, Atroshi F, Ahotupa M, et al. Protective effect of antioxidants against free radical-mediated lipid peroxidation induced by DON or T-2 toxin [J]. Zentralblatt fur Veterinarmedizin. Reihe A, 1994, 41(2): 81-90

[30]Marin D E, Taranu I. Overview on aflatoxins and oxidative stress [J]. Toxin Reviews, 2012, 31(3-4): 32-43

[31]苏智雄. 氧化损伤与修复机制在黄曲霉毒素相关原发性肝癌的发生与化疗反应性中的作用[D]. 南宁: 广西医科大学, 2007

Su Z X. The role of oxidative damage and repair mechanisms in the development of aflatoxin-related primary hepatocellular carcinoma and its chemotherapy [D]. Nanning: Guangxi Medical University, 2007

[32]Shen H, Liu J, Wang Y, et al. Aflatoxin G1-induced oxidative stress causes DNA damage and triggers apoptosis through MAPK signaling pathway in A549 cells [J]. Food and Chemical Toxicology, 2013, 62: 661-669

[33]芮小丽, 陈思潭, 李春梅. 硒对黄曲霉毒素B_1暴露肉鸡肝脏氧化损伤的保护作用[J]. 动物营养学报, 2014, 26(8): 2281-2288

Rui X L, Chen S T, Li C M. Protective effects of selenium on aflatoxin b1 induced hepaticoxidative stress in broilers [J]. Chinese Journal of Animal Nutrition, 2014, 26(8): 2281-2288 (in Chinese)

[34]Theumer M G, Canepa M C, Lopez A G, et al. Subchronic mycotoxicoses in Wistar rats: Assessment of theinvivoandinvitrogenotoxicity induced by fumonisins and aflatoxin B(1), and oxidative stress biomarkers status [J]. Toxicology, 2010, 268(1-2): 104-110

[35]Bernabucci U, Colavecchia L, Danieli P P, et al. Aflatoxin B1 and fumonisin B1 affect the oxidative status of bovine peripheral blood mononuclear cells [J]. Toxicology in Vitro, 2011, 25(3): 684-691

[36]刘静. 氧化应激损伤在赭曲霉毒素A诱导细胞周期阻滞中的作用及其可能机制的研究[D].石家庄: 河北医科大学, 2012

Liu J. Putative role of oxidative damage on Ochratoxin A induced cell cycle arrestinvitro[D]. Shijiazhuang: Hebei Medical University, 2012 (in Chinese)

[37]李发生, 徐霞, 郭乐. 赭曲霉素A的毒性研究进展[J]. 山东畜牧兽医, 2009, 30(5): 58-60

Li F S, Xu X, Guo L. Research progress of toxicity on ochratoxin A [J]. Shandong Animal Husbandry and Veterinary, 2009, 30(5): 58-60 (in Chinese)

[38]Schaaf G J, Nijmeijer S M, Maas R F M, et al. The role of oxidative stress in the ochratoxin A-mediated toxicity in proximal tubular cells [J]. Biochimica Et Biophysica Acta-Molecular Basis of Disease, 2002, 1588(2): 149-158

[39]Arbillaga L, Aueta A, Van Delft J H, et al. In vitro gene expression data supporting a DNA non-reactive genotoxic mechanism for ochratoxin A [J]. Toxicology and Applied Pharmacology, 2007, 220(2): 216-224

[40]Boesch-Saadatmandi C, Loboda A, Jozkowicz A, et al. Effect of ochratoxin A on redox-regulated transcription factors, antioxidant enzymes and glutathione-S-transferase in cultured kidney tubulus cells [J]. Food and Chemical Toxicology, 2008, 46(8): 2665-2671

[41]Bennour E E G, Rodriguez-Enfedaque A, Bouaziz C, et al. Toxicities induced in cultured human hepatocarcinoma cells exposed to ochratoxin A: Oxidative stress and apoptosis status [J]. Journal of Biochemical and Molecular Toxicology, 2009, 23(2): 87-96

[42]原维. 赭曲霉毒素A对肉雏鸡肝脏氧化损伤的研究[D]. 郑州: 河南农业大学, 2009

Yuan W. Study on oxidative damage in livers from broilers by ochration A [D]. Zhengzhou: Henan Agricultural University, 2009 (in Chinese)

[43]Gautier J-C, Holzhaeuser D, Markovic J, et al. Oxidative damage and stress response from ochratoxin A exposure in rats [J]. Free Radical Biology & Medicine, 2001, 30(10): 1089-1098

[44]崔国庭, 侯玉泽, 向进乐. 伏马菌素研究进展[J]. 粮食与油脂, 2006, 9: 40-42

Cui G T, Hou Y Z, Xiang J L. Research progress on fumonisin [J]. Cereals & Oils, 2006, 9: 40-42 (in Chinese)

[45]Stockmann-Juvala H, Mikkola J, Naarala J, et al. Fumonisin B1-induced toxicity and oxidative damage in U-118MG glioblastoma cells [J]. Toxicology, 2004, 202(3): 173-183

[46]刘莎, 孙桂菊. 伏马菌素细胞毒性的研究进展[J]. 环境与职业医学, 2007, 24(2): 227-230

Liu S, Sun G J. Cytotoxicity induced by fumonisin [J].Journal of Environmental & Occupational Medicine, 2007, 24(2): 227-230 (in Chinese)

[47]Mobio T A, Tavan E, Baudrimont I, et al. Comparative study of the toxic effects of fumonisin B1 in rat C6 glioma cells and p53-null mouse embryo fibroblasts [J]. Toxicology, 2003, 183(1-3): 65-75

[48]Abel S, Gelderblom W C. Oxidative damage and fumonisin B1-induced toxicity in primary rat hepatocytes and rat liverinvivo[J]. Toxicology, 1998, 131(2-3): 121-131

[49]Domijan A M, Abramov A Y. Fumonisin B1 inhibits mitochondrial respiration and deregulates calcium homeostasis--implication to mechanism of cell toxicity [J]. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2011, 43(6): 897-904

[50]Atroshi F, Rizzo A, Biese I, et al. Fumonisin B1-induced DNA damage in rat liver and spleen: Effects of pretreatment with coenzyme Q10, L-carnitine, alpha-tocopherol and selenium [J]. Pharmacological Research: The Official Journal of the Italian Pharmacological Society, 1999, 40(6): 459-467

[51]Rumora L, Domijan A M, Grubisic T Z, et al. Mycotoxin fumonisin B1 alters cellular redox balance and signalling pathways in rat liver and kidney [J]. Toxicology, 2007, 242(1-3): 31-38

[52]Abid-Essefi S, Ouanes Z, Hassen W, et al. Cytotoxicity, inhibition of DNA and protein syntheses and oxidative damage in cultured cells exposed to zearalenone [J]. Toxicology in Vitro, 2004, 18(4): 467-474

[53]So M Y, Tian Z P, Phoon Y S, et al. Gene expression profile and toxic effects in human bronchial epithelial cells exposed to zearalenone [J]. Pos One, 2014, 9(5): 19

[54]Ayed-Boussema I, Bouaziz C, Rjiba K, et al. The mycotoxin zearalenone induces apoptosis in human hepatocytes (HepG2) via p53-dependent mitochondrial signaling pathway [J]. Toxicology in Vitro, 2008, 22(7): 1671-1680

[55]Hassen W, Ayed-Boussema I, Oscoz A A, et al. The role of oxidative stress in zearalenone-mediated toxicity in Hep G2 cells: Oxidative DNA damage, gluthatione depletion and stress proteins induction [J]. Toxicology, 2007, 232(3): 294-302

[56]Zourgui L, Golli E E, Bouaziz C, et al. Cactus (Opuntia ficus-indica) cladodes prevent oxidative damage induced by the mycotoxin zearalenone in Balb/C mice [J]. Food and Chemical Toxicology, 2008, 46(5): 1817-1824

[57]Ben Salah-Abbès J, Abbès S, Abdel-Wahhab M A, et al. Raphanus sativus extract protects against zearalenone induced reproductive toxicity, oxidative stress and mutagenic alterations in male Balb/c mice [J]. Toxicon, 2009, 53(5): 525-533

[58]Stadnik A, Wojtowicz-Chomicz K, Borzecki A. Influence of zearalenone on free radical reactions in rat liver cells [J]. Bulletin of the Veterinary Institute in Pulawy, 2010, 54(4): 611-615

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Oxidative Stress Induced by Mycotoxins and Its Toxicological Significance

Wang Xu1,2,#, Huang Deyu1, Wu Qinghua2, Cheng Guyue2, Yuan Zonghui1,*

1. National Reference Laboratory of Veterinary Drug Residues, Huazhong Agriculture University, Wuhan 430070, China 2. College of Life Science, Yangtze University, Jingzhou 434025, China

26 November 2014accepted 5 March 2015

Mycotoxins, a kind of secondary metabolites produced by fungi, have gotten much attention because of their widespread pollution and great toxicity. It is of great significance to investigate the mechanisms of these toxins. This investigation will help in the explanation of the toxic action. There are about 400 toxins according to their chemical structures, and their action modes are different. Recent studies indicated that oxidative stress might be one important toxic mechanism of the mycotoxins. Oxidative stress induced by mycotoxins presented obvious toxicity to cells and also resulted in the toxic effects of other targets. Furthermore, the function of the cellular antioxidant system was interfered by mycotoxins, and the resistance of cells to toxins was reduced. This paper mainly reviewed the toxic actions of the mycotoxins associated with oxidative stress closely, and the emphasis was placed on the relationship between mycotoxins and oxidative stress, which will contribute to deep understanding of the mechanism of mycotoxins.

mycotoxin; trichothecene; aflatoxin; ochratoxin; fumonisin; zearalenone; oxidative stress

国家自然科学基金(31572575)

黄德玉(1988-)，男，硕士研究生，研究方向为兽药药理学与毒理学，E-mail: huangdeyu@163.com

Corresponding author)， E-mail: yuan5802@mail.hzau.edu.cn

#共同通讯作者(Co-corresponding author)， E-mail: wangxu@mail.hzau.edu.cn

10.7524/AJE.1673-5897.20141126001

2014-11-26 录用日期：2015-03-05

1673-5897(2015)6-062-09

X171.5

A

王旭, 黄德玉, 吴庆华, 等. 真菌毒素引起的氧化应激及其毒理学意义[J]. 生态毒理学报，2015, 10(6): 62-70

Wang X, Huang D Y, Wu Q H, et al. Oxidative stress induced by mycotoxins and its toxicological significance [J]. Asian Journal of Ecotoxicology, 2015, 10(6): 62-70 (in Chinese)