替格瑞洛在急性冠状动脉综合征治疗中的研究进展

陈刚

[摘要] 抗血小板治疗在急性冠状动脉综合征（ACS）治疗中起着关键性作用。阿司匹林联合P2Y12受体拮抗剂—氯吡格雷是冠心病患者抗血小板治疗的标准药物。新型抗血小板聚集药物替格瑞洛起效快，与血小板受体结合的可逆性，对于ACS患者的疗效及出血风险的降低十分有益。对氯吡格雷抵抗的患者仍然有效，已被多过指南列为抗血小板治疗推荐用药。替格瑞洛使抗血小板治疗迎来了新的阶段，但仍需进一步研究和观察。结合近期研究阐述替格瑞洛在急性冠状动脉综合征治疗中的应用进展。

[关键词] 替格瑞洛；急性冠脉综合征；抗血小板

[中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2015）08（c）-0196-03

Research Progress on Ticagrelor in Treatment of Acute Coronary Syndrome

CHEN Gang

Department of Cardiology， Tianjin Chest Hospital， Tianjin， 300222 China

[Abstract] In the treatment of patients with acute coronary syndrome （ACS）， antiplatelet therapy plays a key role， the standard drug of which was aspirin combined with P2Y12 receptor antagonist clopidogrel. However， a new type of anti-platelet aggregation drug， ticagrelor which has reversibility in platelet receptor binding shows fast onset in the treatment of patients with ACS and good effect in reducing bleeding risk. What is more， it is effective in treating patients with clopidogrel resistance， therefore， it has been recommended in many guidelines. Further research should be done although it has led the antiplatelet therapy into a new phase. This paper reviews the research progress on ticagrelor in the treatment of ACS based on the research studies.

[Key words] Ticagrelor； Acute coronary syndrome； Antiplatelet

急性冠状动脉综合征（ACS）是一种常见的严重的心血管疾病，是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵袭，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征，血小板在其发生发展中起关键性作用，抗血小板药物通过抑制血小板黏附、聚集，对降低心血管事件起到了极大作用。目前临床最常应用的是阿司匹林及氯吡格雷，由于基因多态性的影响，氯吡格雷对血小板的抑制具有个体差异，即所谓氯吡格雷抵抗，使临床事件增加。新型口服抗血小板药物替格瑞洛，随着PLATO研究结果的公布，受到临床重视，应用逐渐广泛，对其在ACS中的应用进展作一综述。

1 替格瑞洛的药理学优势

替格瑞洛作为一种口服抗血小板药物，吸收迅速，达峰时间中位数为1.3～2 h，吸收后迅速在体内代谢为AR-C124910XX[1]，中位达峰时间1.5～3 h，替格瑞洛口服后直接快速起效对于ACS特别是行急诊PCI患者意义重大。替格瑞洛主要经CYP3A途径代谢，因此替格瑞洛与CYP3A诱导剂或抑制剂之间存在药物相互作用。在严重肾功能不全及轻度肝功能受损的患者中亦未观察到明显差异[2-3]。因此，替格瑞洛无需根据肝肾功能调整剂量。药物主要从粪便排泄[4]，其血清半衰期为 8～12 h。由于尚无可靠的透析患者数据，故暂不建议使用替格瑞洛。

替格瑞洛通过直接可逆地结合到ADP结合点的P2Y12受体上有效地抑制ADP介导的P2Y12受体激活，受体在替格瑞洛脱离后依然具有功能[5]。ADP仍然能结合到它原来的结合点上，同时替格瑞洛的活性代谢产物AR-C124910XX同样可以拮抗P2Y12受体，从而增强抗血小板功能。而氯吡格雷活性代谢物不可逆地结合到P2Y12受体上，导致受体对血小板生命的无功能化[6]。因此，理论上替格瑞洛较氯毗格雷的优势：一是发挥作用直接，对P2Y12受体快速产生抑制效应而不需要经代谢活化，相比氯毗格雷，更强效抑制血小板聚集；二是可逆性，抑制程度反映血浆浓度，在停药后循环中所有血小板均可恢复功能。替格瑞洛除了可以抑制血小板功能外，还可以抑制其他细胞的P2Y12受体，有实验表明[7]，替格瑞洛可以抑制ADP诱导的血管平滑肌收缩，从而减少血管痉挛。

2 相关临床研究

2.1 DISPERSE研究

该研究是一项随机、双盲、对照研究，为了评估替格瑞洛的药效学、药代动力学和安全性[3]。该研究入选稳定型冠心病患者200例，比较了替格瑞洛（50、100、200 mg 2次/d，400 mg 1次/d）和氯吡格雷（75 mg 1次/d）的血小板抑制率，结果证明了患者对服用替格瑞洛100 mg或200 mg 2次/d在有效、安全的基础上对呼吸困难和室性间歇的耐受性良好，该研究为后续的研究选择药物的剂量奠定了基础[8]。

DISPERSE-2研究 [9]是一项随机、双盲、双模拟的研究，该研究入选非ST段抬高心肌梗死患者990例，随机分为替格瑞洛90 mg bid、180 mg bid和氯吡格雷300 mg负荷剂量后75 mg qd至12周。受研患者中66%进行了冠脉造影检查，43%接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI），9%接受冠状动脉旁路移植术（CABG）。第4周时两种替格瑞洛剂量组较氯吡格雷组血小板聚集率均明显下降，3组主要出血的发生率分别为9.8%、8.0%、8.1%，差异无统计学意义。12周时三组总出血的发生率分别为10.9%、11.4%、9.9%，高剂量替格瑞洛组小出血事件的发生率增加。服用负荷剂量患者48 h内大出血和小出血的发生率升高。在耐受性方面，替格瑞洛组呼吸困难的发生率升高，呈剂量依赖性，27%在24 h内完全缓解，48%可持续超过15 d；替格瑞洛组室性间歇的发生率也较高，但不需要中断药物，该研究表明，替格瑞洛抑制血小板聚集作用强于氯吡格雷，90 mg bid时是安全有效的，而180 mg bid的安全性稍差。

2.2 ONSET/OFFSET研究

该研究是一项多中心随机双盲研究[4]，为了比较替格瑞洛与更高剂量的氯吡格雷负荷后抗血小板的作用，入组123例服用阿司匹林（75～100 mg/d）的稳定性冠脉疾病患者，指标用%IPA来表示，结果证明替格瑞洛180 mg较氯吡格雷600 mg起效更快，30 min内抑制血小板聚集作用显著较高（41%IPAvs.8%IPA），2 h>50%IPA（98%vs 31%，P<0.0001），2 h>70%IPA（90%vs 16%，P<0.0001）；在给药后的24 h内不同检测时间点（0.5，1，2，4，8，24 h）及维持治疗阶段，替格瑞洛的IPA均高于氯吡格雷组。停药后4～72 h的IPA两组间虽无明显差异，但替格瑞洛的IPA下降更快，IPA斜率分析表明替格瑞洛抗血小板聚集效应消失快。试验结果证明了替格瑞洛的抗血小板作用更快、更强，血小板功能停药后恢复更快[10]。

2.3 RESPOND研究

此研究是对稳定型冠心病患者接受氯吡格雷300 mg负荷剂量后有或无抵抗患者对替格瑞洛的反应性的研究。是在稳定型心绞痛患者中进行的一项双交叉设计研究。两组患者随机服用氯吡格雷（600 mg负荷，75 mg 1次/d）和替格瑞洛（180 mg负荷，90 mg 2次/d）14 d，后将氯吡格雷抵抗的患者全部替换为替格瑞洛治疗，而氯吡格雷有反应患者随机选取一半替换为替格瑞洛治疗。最终证明，替格瑞洛无论对氯吡格雷有效或抵抗的患者均有效，替格瑞洛可以作为氯吡格雷的替代药物，且抑制血小板聚集效果优于氯吡格雷[11]。

2.4 PLATO研究

是一项以来自43个国家862个中心18624例ACS的患者为对象的多中心、随机双盲研究。该研究将患者随机分为替格瑞洛组（180 mg负荷/90 mg 2次/d）与氯吡格雷组（300～600 mg负荷/75 mg 1次/d），患者及初始接受药物治疗、PCI或CABG的患者，旨在比较替格瑞洛（180 mg负荷剂量后90 mg bid维持）和氯吡格雷（300～600 mg负荷剂量后75 mg qd维持）用于ACS患者抗血小板治疗的疗效及安全性观察临床疗效及副作用，所有患者同时服用阿司匹林。主要终点包括心肌梗死、心血管死亡和中风。替格瑞洛与氯吡格雷治疗的患者相比从30 d开始显示出获益。随访12个月后，替格瑞洛组与氯吡格雷组患者的主要终点事件的发生率分别为（9.8%vs 11.7%，P<0.001）。次要终点事件的分析也都证明了替格瑞洛比氯吡格雷主要终点事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中）发生率明显降低，心梗发生率（5.8%vs 6.9%，P=0.005）；支架内血栓形成发生率（1.3%vs 1.9%，P=0.001）；心血管死亡的发生率（4.0%vs 5.1%，P=0.001）。替格瑞洛与氯吡格雷比全因死亡的发生率也更低（4.5%vs 5.9%，P<0.001）。且不增加大出血的发生率。 但也有研究发现，替格瑞洛在非ST段抬高ACS患者中获益并不显著[12-14]。

PLATO研究中的亚组分析：CABG亚组，结果显示，替格雷洛比氯吡格雷能更有效地降低患者的死亡率（4.7% vs 9.7%，P<0.01），而不增加严重出血的发生率。分析原因可能为替格雷洛可逆性地作用于ADP受体亚型P2Y12，对血小板的抑制作用是可逆的，停药后1～3 d 就可恢复，而氯吡格雷需要5～7 d 才能恢复，因此替格雷洛组患者能及时进行CABG，有效的降低了死亡率。本研究结果表明相比氯吡格雷，替格雷洛对预行CABG的ACS患者应该是一种更好的选择。糖尿病亚组，相比氯吡格雷，替格瑞洛可降低糖尿病ACS患者的主要终点、全因死亡及支架内血栓形成。肾功能不全亚组，对慢性肾功能不全（肌酐清除率<60 mL/min）的患者进行分析，相比氯吡格雷替，格瑞洛可降低主要终点发生率（17.3%vs 22.0%，P=0.05）、总病死率（10.0%vs 14.0%，P<0.05），并且对肾功能越差的患者替格瑞洛的获益表现越明显。

但是，在所有PLATO试验的18，624例患者中，北美患者的疗效意外地下降，北美亚组患者的风险增加了27%，但非北美患者的却显示风险显著下降了19%。阿斯利康公司认为这一结果是由于阿司匹林用药方案上的差异，因为在北美地区通常使用大剂量阿司匹林（>300 mg）。 因此FDA要求阿斯利康在替格雷洛产品标识中添加黑框警告，提醒医生这种抗血小板药物与超过100 mg/d的阿司匹林联用会降低其疗效。

2.5 ATLANTIC研究

是一项多中心、随机、双盲、对照、四期临床研究，旨在比较STEMI患者拟行直接PCI的转运患者在救护车使用替格瑞洛和在导管室使用替格瑞洛两者的有效性与安全性。复合一级终点为PCI术前ST段抬高回落幅度未达到70%以上及首次血管造影显示梗死相关血管的TIMI血流分级未达到3级，二级终点为30 d时主要心血管不良事件发生率及明确的支架内血栓形成[15]。

研究结果显示，与院前使用替格瑞洛相比，导管室使用替格瑞洛的主要复合终点（TIMI血流和ST段回落）差异无统计学意义，次要终点（30 d的死亡/心梗/卒中/紧急血运重建等复合终点）差异无统计学意义。院前应用替格瑞洛能够降低术后24 h和30 d的支架内血栓发生率，差异具有统计学意义。但ATLANTIC研究未能发现替格瑞洛增加PCI术前冠脉再灌注。

3 不良反应

3.1 呼吸困难

多个研究均发现服用替格瑞洛患者呼吸困难的发生率高于氯吡格雷，持续数天至数周，但一般呈自限性，对血氧饱和度、肺活量、功能残气量和弥散功能无影响，大多数继续服用中逐渐缓解无需针对性治疗，停药后呼吸困难消失，目前替格瑞洛导致呼吸困难的原因尚不清楚其机制可能与替格瑞洛抑制红细胞对腺苷的摄取、延缓腺苷清除有关[16]，另有推测与神经细胞P2Y12的抑制相关。

3.2 出血

出血方面，DISPERSE研究[8]仅发现1例引起血红蛋白降低的胃肠道出血，其余均为轻中度出血；PLATO研究[12]发现与氯吡格雷相比，替格瑞洛未增加大出血风险，但致死性颅内出血发生率明显升高。

3.3 缓慢型心律失常

在治疗的初始，经动态心电图检测，替格瑞洛组相比氯吡格雷组心室停搏≥3 s的发生率要高；但在服用1个月后，两者心室停搏≥3 s的发生比率无统计学差异。多数心室停搏是无症状性窦性停搏，严重心脏不良事件包括晕厥、起搏器植入和心源性猝死在替格瑞洛组和氯吡格雷组间差异无统计学意义[7]。

3.4 其他

有研究显示在替格瑞洛治疗期间，有血清肌酐、尿酸升高的现象，较氯吡格雷发生率更高，但都在停药后有所下降，与氯吡格雷比较无统计学差异[7]。

4 临床指南

作为一种新型P2Y12受体拮抗剂，替格瑞洛在多国临床指南为Ⅰ推荐.2014ESC《血运重建指南》[17]，在ACS的抗栓治疗中，对抗栓药物的推荐等级进行了相应调整。新型抗血小板药物替格瑞洛用于非ST段抬高急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）和ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者血运重建术前的推荐级别为（Ⅰ、B）。氯吡格雷在NSTE-ACS和STEMI患者血运重建术前的应用只在普拉格雷或替格瑞洛无法获取或患者存在这两种药物使用禁忌证时使用（I、B）。2014 ACC/AHA非ST段抬高型急性冠脉综合征管理指南[18]：所有无禁忌症的NSTE-ACS患者（接受早期介入治疗或缺血知道治疗策略）均应给予P2Y12抑制剂（氯吡格雷或替格瑞洛）合并阿司匹林治疗12个月，包括：氯吡格雷：300 mg或600 mg负荷剂量，然后给予75 mg/d维持。推荐级别为IB。替格瑞洛：180 mg负荷剂量，然后90 mg 2次/日维持。推荐级别为IB。2013 ACCF/AHA ST段抬高心肌梗死指南[19]；应在直接PCI过程中或术后尽早给予STEMI患者负荷剂量的P2Y12受体抑制剂。可选药物（ⅠB类）包括氯吡格雷600 mg或普拉格雷60 mg或替格瑞洛180 mg。美国新指南中对氯吡格雷的推荐与欧洲指南趋于一致，有所下调，而对替格瑞洛的推荐力度显著提升。

综上所述，替格瑞洛作为一种口服的、起效快、与P2Y12受体可逆性结合的抗血小板药物新型抗血小板药物，无CYP2C19基因多态性的问题，具有良好的耐受性和合理的安全性。除非存在禁忌症，如活动性出血、颅内出血史、不能耐受的呼吸困难、显著窦性心动过缓等，均可考虑应用。虽替格瑞洛价格稍贵，但在降低死亡率和终点事件方面仍具有成本效益优势。

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（收稿日期：2015-05-28）