抗病毒治疗对乙型肝炎相关肝癌根治术后复发和生存的影响*

王伯庆，薛 峰，佟 庆，徐 林，唐津天，尹继炜，张国庆，丁 伟

在我国，肝癌的死亡率占恶性肿瘤死亡率的第二位[1]。乙型肝炎病毒（HBV）相关性肝癌占原发性肝癌的80%～90%。HBV相关肝癌术后易复发，其5 a复发率达60%～70%，生存率仅30%～50%[2]。HBV相关性肝癌预后不良的原因除了与其自身恶性生物学行为有关外，HBV造成的肝脏持续的慢性炎症也可能是重要的影响因素。因此，我们对血清HBV DNA阳性的肝癌患者在根治性治疗后抗乙型肝炎病毒治疗与单纯手术治疗的复发与生存情况进行了回顾性分析，现将结果报告如下。

1 对象与方法

1.1 病例来源 2004年1月～2006年12月期间，随机选取我院经过根治性切除和病理学检查诊断为乙型肝炎相关性肝细胞癌患者156例。所有病例血清HBV DNA＞1×103copies/ml，肝功能评估在 Child-Pugh A级或B级。根治性切除的定义为[3]：①肿瘤数目≤2个；②无脉管癌栓；③无肝内及远处转移，切缘无残癌；④AFP阳性者，术后2月AFP降至正常。根据是否进行抗病毒治疗分为A组和B组。A组80例为单纯根治性手术组，其中男57例，女23例；年龄（51.32±6.45）岁。合并肝硬化68例，术前AFP≥400 ng/ml有 65例，肿瘤最大径（5.45±1.32）cm。单发肿瘤71例；根据肿瘤分化程度，中低分化32例，高分化48例；TNM分期：I期32例，II期28例，III期 12例。B组为根治性手术后接受抗病毒治疗组76例，男 58例，女 18例；年龄（53.71±5.83）岁。合并肝硬化61例，术前AFP≥400 ng/ml有57例。肿瘤最大径（6.12±1.27）cm，单发肿瘤 64例，中低分化 25例，高分化 51例；TNM 分期：I期 35例，II期 30例，III期11例。

1.2 手术方法及术后抗病毒治疗 本组手术方式包括：50例行半肝切除术，6例行扩大半肝切除术，31例行肝段切除术，69例行不规则肝切除术。抗病毒治疗自术后第一天开始，具体方案为：首选口服拉米夫定（贺普丁）100 mg，1次/d。对单用拉米夫定治疗过程中血清HBV DNA阴性后再次转为阳性者，给予联合阿德福韦酯（贺维力）10 mg口服或改用恩替卡韦（博路定）0.5 mg口服，1次/d。

1.3 随访 截至2008年12月，本组随访时间为2～60（40±5）月。无复发生存（Recurrence-free survival，RFS）的定义：自手术日算起，至首次发现肿瘤复发或随访至截止时间无肿瘤复发。总生存（Overall survival，OS）的定义：自手术日算起，至肿瘤引起的患者死亡或随访至截止时间患者死亡。

1.4 临床检测 术后半年内，每月常规检测肝功能指标、AFP和HBV DNA。

1.5 影像学检查 常规进行B超或CT/MRI检查，有两种影像学检查支持新发肿瘤者，则判定为肿瘤复发。半年后每3个月复查1次，2年后每半年复查1次。

1.6 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件进行分析，计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料的比较采用卡方检验或Fisher确切概率法，采用Kaplan-Meier（Log-rank）法计算生存率，P<0.05被认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 本组所有患者无围手术期死亡，术后均按设计要求进行后续治疗。

2.2 两组肝癌患者血清HBV DNA变化情况 见表1。

表1 两组肝癌患者血清HBV DNA载量（copies/ml，）的变化

表1 两组肝癌患者血清HBV DNA载量（copies/ml，）的变化

A组（n=80） B组（n=76） P术前 2.5±1.05×105 2.87±1.32×105 ＞0.05术后1 w 3.1±1.63×105 2.24±1.44×105 ＜0.05术后1 m 3.73±1.35×105 1.63±1.15×104 ＜0.05术后2 m 2.42±1.55×106 1.16±1.05×104 ＜0.05术后3 m 2.85±1.27×107 ＜1×102 ＜0.05

2.3 随访情况及预后分析 所有患者均得到随访，未发现抗病毒治疗导致的严重不良反应。未抗病毒组（A组）患者平均无复发生存时间为（10.25±2.56）月，而抗病毒组（B组）平均无复发生存时间为[（21.43±3.35）月，P<0.01]。如图1所示，未抗病毒组和抗病毒组患者1 a、3 a、5 a无复发生存率分别为54.6%、22.3%、0.0%和73.1%、36.2%、23.4%。两组无复发生存时间相比，差异有统计学意义（P<0.05）。未抗病毒组患者平均总生存时间为（18.42±3.21）月，抗病毒治疗组为[（30.28±2.62）月，P<0.01]。如图 2所示：未抗病毒治疗组和抗病毒组患者1 a、3 a、5 a总生存率分别为81.2%、42.0%、16.3%和92.2%、73.4%、31.6%。两组总生存时间差异有统计学意义（P<0.05）。

3 讨论

核苷酸类似物抗病毒的机理是以替代的方式结合于HBV DNA聚合酶区，终止病毒复制过程中链的延长。临床上常用的抗病毒核苷酸类似物主要有拉米夫定、阿德福韦酯等。目前，主流的观点认为核苷酸类似物能有效降低血液HBV DNA水平，减轻肝脏的活动性炎症，延缓或减少肝癌的发生。张泽波等[3]对751例慢性乙型肝炎患者前瞻性应用核苷酸类似物抗病毒治疗，在长达6年的随访中发现，抗病毒治疗可降低但不能消除肝癌发生的危险。其原因可能与核苷酸类似物虽然显著降低HBV复制，却不能彻底清除HBV有关。另外，即使像恩替卡韦这类强效抑制病毒的药物，仍然会遇到抗病毒过程中耐药的问题。因此，耐药是影响抗病毒长期疗效的瓶颈。

图1 两组术后无复发生存时间比较

图2 两组术后总生存时间比较

但是，高载量的乙型肝炎病毒复制是肝癌发生的关键驱动因素。核苷酸类似物抗病毒治疗的确使很多慢性乙型肝炎感染患者临床获益。有报道[4～7]，高HBV载量是慢性乙型肝炎患者发生肝硬化、肝细胞癌的重要危险因素，术后规范的抗病毒治疗能有效减少肝癌复发，改善患者生活质量。本研究结果也表明，规范的抗病毒治疗能有效抑制乙型肝炎病毒复制，进而影响肝癌术后慢性乙型肝炎的结局和转归。对于已经发生乙型肝炎肝硬化患者，抗病毒治疗也可有效减少并发症的发生，改善其生存质量。将代偿期乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒人群进一步扩大，即对HBeAg阳性者血清HBV DNA≥1×104copies/ml，HBeAg阴性者为HBV DNA≥1×103copies/ml，即要进行抗病毒治疗。对于HBV DNA复制可检测到，但未达到上述水平者，如有疾病活动或进展的证据，且无法用其它原因解释，在患者知情同意的情况下，亦可开始抗病毒治疗[5，8～13]。对于失代偿期肝硬化患者，只要血液检测能查出HBV DNA载量，不论血清转氨酶是否升高，都需要及时应用核苷酸类药物抗病毒治疗。因需要长期治疗，建议选用耐药发生率低的核苷酸类药物持续治疗。

本研究的生存分析结果也表明，HBV相关性肝癌患者在术后经抗病毒治疗无复发生存率和总生存率明显好于未经抗病毒治疗的患者，与孙倍成等[6]的研究结果相似。约90%肝癌患者均合并有乙型肝炎病毒复制[7，9～17]，外科手术及各种介入治疗常常能激活HBV复制，进一步加重肝脏的炎症和纤维化进程，肝脏免疫调节失衡，甚至演变为肝癌。乙型肝炎病毒DNA的连续复制会加重肝细胞的破坏程度，导致上消化道出血以及肝功能衰竭等严重的肝硬化相关并发症，甚至导致患者死亡。因此，对于HBV DNA阳性的肝癌术后患者，规范抗病毒治疗是抑制肿瘤复发的重要保护性因素[18～20]。总之，我们的资料支持术后未行抗病毒治疗的肝癌患者无复发生存时间和总生存时间明显缩短，提示高病毒载量是肝癌预后不良的重要影响因素。对肝癌术后患者定期监测HBV DNA非常重要，尽早进行规范的抗病毒治疗，发现耐药后，及时调整抗病毒治疗方案[21]。

肝癌患者术后规范抗病毒治疗是肝癌术后综合治疗的重要组成部分，应该引起临床医生足够的重视。今后，我们将开展前瞻性临床随机对照试验进一步验证本研究的结果。

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