美托洛尔治疗慢性心力衰竭的Meta分析

平海芹 杨波 邱爽 周三凤 王慧

美托洛尔治疗慢性心力衰竭的Meta分析

平海芹 杨波 邱爽 周三凤 王慧

目的 评价美托洛尔治疗慢性心力衰竭的有效性。方法 计算机检索2000年至2015年1月Pubmed、Embase、万方数据库、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP），收集美托洛尔治疗慢性心力衰竭的随机对照试验（RCTs），按纳入和排除标准由2名评价者独立选择试验、提取资料，交叉核对并进行方法学质量评估。使用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果 共纳入7项研究，582例患者。结果显示，常规治疗基础上联用美托洛尔治疗慢性心力衰竭显著优于常规治疗对照组（RR=4.83，95%CI 2.72～8.58，P＜0.01）；联用美托洛尔可增加射血分数（LVEF）（WMD=7.11，95%CI 6.44～7.77，P＜0.01）；降低左室舒张末期内径（LVEDD）（WMD=-4.89，95%CI-5.58～-4.19，P＜0.01）；降低左室收缩末期内径（LVESD）（WMD=-3.68，95%CI-4.59～-2.78，P＜0.01）；降低 BNP（WMD=-211.58，95%CI-222.71～-200.45，P＜0.01）。结论 现有证据显示，联合美托洛尔治疗可改善慢性心力衰竭临床疗效及心功能指标。因纳入研究较少，样本量小，且质量不高，故仍需开展大样本、多中心、高质量的随机对照试验加以验证。

美托洛尔； 慢性心力衰竭； Meta分析

慢性心力衰竭是由于在各种病理因素的影响下，心脏的收缩和（或）舒张功能发生障碍，心搏出量绝对或相对下降，不能满足机体代谢需要，其病理特征是心室重塑；以呼吸困难、乏力和体液潴留为主要临床表现；如不及时治疗，可引起严重的并发症，甚至危及患者的生命。充血性心衰的治疗目标为改善患者的临床症状、提高患者的生活质量、防止和延缓心室重构的发生，从而降低患者的死亡率[1]。在心力衰竭治疗过程中，纠正血流动力学异常，“强心、利尿、扩血管”一直被认为是经典的“心力衰竭常规治疗”。现代的观点认为，心力衰竭时心脏的代偿机制虽然在早期能维持心脏排血功能，但在长期的发展过程中将对心肌产生有害的影响，加速患者的死亡。代偿机制中交感神经兴奋性的增强是一个重要的组成部分，而β受体阻滞剂可以对抗这一效应。本研究将对美托洛尔联合治疗我国老年心力衰竭患者的临床疗效进行客观评价。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准

1.1.1 研究对象 症状、体征符合慢性心力衰竭诊断标准，心功能在NYHAⅡ～Ⅳ级的慢性充血性心力衰竭患者。

1.1.2 干预措施 两组患者入院后均给予洋地黄、利尿剂及血管紧张素转换酶抑制剂常规治疗。治疗组在常规治疗基础上给予美托洛尔进行治疗。美托洛尔前两周剂量6.25 mg；2周后剂量逐渐增大，直至最大剂量，均为2次/d。服药过程中出现静息心率＜60次/min，收缩压≤90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）者需及时减量至初始剂量。

1.1.3 结局指标 主要包括临床疗效、心脏超声心动图改善情况、BNP。疗效评定：心功能改善2级为显效，心功能改善1级为有效，心功能无改善或恶化者为无效。

1.1.4 研究类型 随机对照试验（RCTs）。

1.1.5 排除标准 ①非治疗性的临床研究、动物实验及非原始文献；②试验组干预措施除美托洛尔外还给予了对照组未使用的其他治疗方法；③文献未设计对照或以自身对照；④患有短期可能死亡的疾病；⑤有β受体阻滞剂禁忌证者（如支气管哮喘、房室传导阻滞、胰岛素依赖型糖尿病等）、不能耐受β受体阻滞剂治疗者。

1.2 检索策略 检索 PubMed、CNKI数据库、万方数据库、维普中文科技期刊全文数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBD）。检索时限为建库至2015年 1月。中文检索词：“美托洛尔”“心力衰竭”“慢性”“随机”“对照”，英文检索词：“metoprolol”“heart failure，Chronic”“random controlled trials”“random”“control”“RCTs”。

1.3 资料提取 两名评价员提取如下资料：①纳入研究的一般情况:编号、研究地点、文献题目、作者及联系方式、参加试验的中心数、试验是否受资和参加研究的病例数。②受试者的一般资料：国籍、种族、平均年龄、年龄范围和性别比例。③纳入研究的方法学质量评价:随机方法、盲法、失访和（或）退出。

1.4 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行数据分析。计数资料以相对危险度（RR）及其95%可信区间（95%CI）为效应量，计量资料采用加权标准差（WMD）及其95%CI为效应量。首先分析各纳入研究的临床异质性，然后采用 χ2检验分析其统计学异质性。P≥0.05时可认为多个同类研究间具有同质性，选用固定效应模型进行分析。当P＜0.05，I2≥50%时，采用描述性分析，若I2＜50%，分析异质性产生的原因，如仍无法判断异质性的来源，但临床及方法学质量组间可认为具有异质性需要合并时，则采用随机效应模型进行分析。

2 结果

2.1 纳入研究的一般情况 初检出568篇中文文献及47篇英文文献，经过阅读文章题目和摘要后筛选出402篇文献。然后进行全文阅读，质量评价后进一步按纳入和排除标准，共纳入7项研究[2-8]，582例患者，其中试验组292例、对照组290例。7项研究[2-8]均有“随机”字样，一般情况如表1所示。

2.2 结局指标

2.2.1 临床疗效 纳入的5项研究[2，5-8]均报道了临床疗效，因其效应量无统计学异质性（χ2=2.82，P=0.59），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果示，美托洛尔组临床疗效优于对照组（RR=4.83，95%CI 2.72～8.58，P＜0.01），差异有统计学意义。见图1。

2.2.2 心功能指标改善情况

2.2.2.1 左室射血分数（LVEF） 纳入的7项研究[2-8]报道了联用美托洛尔后LVEF改善情况，因其效应量有统计学异质性（χ2=53.59，P＜0.01，I2=89%），而其异质性可能与研究质量有关，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果示美托洛尔组LVEF明显高于对照组（WMD=7.11，95%CI 6.44～7.77，P＜0.01），差异有统计学意义。见图 2。

2.2.2.2 左室舒张末期内径（LVEDD） 纳入的6项研究[2，4-8]报道了联用美托洛尔治疗后LVEDD变化，因其效应量有统计学异质性（χ2=52.24，P＜0.01，I2=90%），而其异质性可能与研究质量有关，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果示，美托洛尔组LVEDD 低于对照组（WMD=-4.89，95%CI-5.58～-4.19，P＜0.01），差异有统计学意义。见图 3。

表1 纳入研究的一般情况

图1 美托洛尔组与对照组慢性心力衰竭临床疗效比较

图3 美托洛尔组与对照组慢性心力衰竭LVEDD比较

2.2.2.3 左室收缩末期内径（LVESD） 纳入的6项研究[2，4-8]报道了联用美托洛尔治疗后LVESD变化，因其效应量有统计学异质性（χ2=12.61，P＜0.01，I2=60%），而其异质性可能与研究质量有关，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果示，美托洛尔组LVESD 低于对照组（WMD=-3.68，95%CI-4.59～-2.78，P＜0.01），差异有统计学意义。见图 4。

图2 美托洛尔组与对照组慢性心力衰竭射血分数比较

图4 美托洛尔组与对照组慢性心力衰竭LVESD比较

2.2.2.4 BNP 纳入的3项研究[4-6]报道了联用美托洛尔治疗后BNP变化，因其效应量有统计学异质性（χ2=1217.82，P＜0.01，I2=100%），而其异质性可能与研究质量有关，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果示，美托洛尔组BNP低于对照组（WMD=-211.58，95%CI-222.71～-200.45，P＜0.01），差异有统计学意义。见图5。

3 讨论

心力衰竭是以肾素-血管紧张素系统、SNS过度激活，心室功能恶化及心室重塑为特征的综合征，致残率和病死率高[9]。β1受体阻滞剂应用于心力衰竭的治疗显示出其独特的心血管保护作用[10-13]：降低交感神经的过度兴奋，降低去甲肾上腺素对心肌细胞的毒性作用及解除冠状动脉痉挛，降低心率，减少心肌氧耗，改善舒张充盈及顺应性，改善心肌缺血及能量的缺乏；通过抑制心肌细胞膜上的环磷酸腺苷（cAMP），防治心肌细胞内钙超载，减轻心肌细胞的损害，有利于阻滞心室重构；阻断由β1受体介导的心肌细胞凋亡；抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），减少血管紧张素对心肌的损害；减少交感神经末梢儿茶酚胺的释放，使β1受体可逆性下调解除，恢复其数量及功能。因此，β1受体阻滞剂可以改善心室重构，改善心功能，改善心力衰竭患者的预后。美托洛尔是长效的β1受体阻滞剂，具有多种神经内分泌拮抗剂的药理作用，选择β1受体阻滞剂，即具有β1受体阻断作用，从而表现出独特的血流动力学特征。它可通过抑制β受体起阻断交感神经活性，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）和血浆体积，心房钠尿肽和压力感受器调整而发挥作用；又通过抑制希-普纤维而减少室性心律失常，降低心脏事件，减轻心脏负荷，从而阻断儿茶酚胺对心肌的毒副作用[14,15]。

图5 美托洛尔组与对照组慢性心力衰竭BNP比较

本研究采用Meta分析对美托洛尔联合治疗慢性心力衰竭的临床随机对照试验的疗效进行分析，结果显示美托洛尔组与常规治疗组相比，可以明显改善慢性心力衰竭患者症状，提高射血分数，缩小扩大的心腔，逆转心肌重构，作用较显著。由于本研究纳入的文献数量及样本量较小，结论的论证强度受到一定程度的限制，尚需要开展大样本、多中心、长期的试验来论证。

综上所述，美托洛尔联合治疗慢性心力衰竭的临床疗效及心功能指标改善情况均较常规治疗组显著。但亦有研究[16,17]显示，我国无禁忌证及不良反应患者中，美托洛尔的使用率及靶剂量使用率均较低，并且美托洛尔组的药物不良反应发生率较高，如心衰暂时恶化、低血压、心动过缓等[18]，因此也需要进一步开展大样本、多中心、长期的临床随机对照试验来验证其疗效与安全性，以获取最佳证据更好地更大规模地指导临床实践。

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A Meta-analysis on treatment of chronic heart failure with Metoprolol in China

PING Hai-qin，YANG Bo，QIU Shuang，et al.Department of Cardiology，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

YANG Bo，E-mail：yybb112@whu.edu.cn

Objective To review the effectiveness of Metoprolol in the treatment of chronic heart failure（CHF）.Methods The databases of PubMed，Embase，WanFang Database，China National Network Knowledge Infrastructure （CNKI） and VIP Database were retrieved with computer for collecting randomized controlled trials（RCTs）about the treatment of CHF with Metoprolol from 2000 to January 2015.All data was selected，extracted，cross-checked and given methodological quality evaluation by two independent reviewers according to inclusion and exclusion criterions，and then a Meta-analysis was conducted by using RevMan 5.3.Results There were totally 7 RCTs included involving 582 patients.The results showed that the curative effect on CHF was significantly better in group combining routine therapy and Metoprolol（combining group）than that in control group （RR=4.83，95%CI 2.72-8.58，P＜0.01）.In combining group，LVEF increased（WMD=7.11，95%CI 6.44-7.77，P＜0.01）.LVEDD decreased（WMD=-4.89，95%CI-5.58--4.19，P＜0.01）.LVESD decreased（WMD=-3.68，95%CI-4.59--2.78，P＜0.01）.BNP decreased（WMD=-211.58，95%CI-222.71--200.45，P＜0.01）.Conclusion The existing evidences indicate that Metoprolol can improve the curative effect and cardiac functional indexes.Due to the limitation of the included studies，more large-sample，multiple-center and high-quality RCTs are required.

Metoprolol； Chronic heart failure； Meta-analysis

湖北省基金重点项目（项目编号：2014CFA061）

作者单位：430060 湖北省武汉市，武汉大学人民医院心内科

杨波，E-mail：yybb112@whu.edu.cn

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．07．011

R541.6

A

1672-5301（2015）07-0617－04

2015-03-25）