幽门螺杆菌感染对帕金森病患者运动症状的影响研究

王晏雯，乔 松，刘小利，蔡 苗，李雅国

幽门螺杆菌感染对帕金森病患者运动症状的影响研究

王晏雯，乔 松，刘小利，蔡 苗，李雅国

目的 探讨幽门螺杆菌 （helicobacter pylori，Hp）感染对帕金森病 （parkinson′s disease，PD）患者运动症状的影响，了解清除 Hp治疗对 PD患者运动症状波动的作用。方法 选取2011年1月—2013年12月在浙江医院神经内科确诊的PD患者89例，据微量14C-尿素呼气试验 （14C-UBT）检测Hp感染状况，将研究对象分为Hp组和非 Hp组。非 Hp组采用口服左旋多巴/苄丝肼片治疗，Hp组在口服左旋多巴/苄丝肼片治疗的基础上予以Hp根除治疗。采用帕金森病症状评分量表 （UPDRS）Ⅲ评分、Hoehn-Yahr分级及 “开关现象”的 “开”、“关”期时间评价患者治疗前后运动症状的严重程度，用UPDRSⅣ评分评价患者治疗前后运动并发症的变化。结果 治疗前，两组UPDRSⅣ评分比较，差异有统计学意义 （P＜0.05）；非Hp组治疗前后Hoehn-Yahr分级、UPDRSⅢ评分、UPDRSⅣ评分及 “开”“关”期时间比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）；Hp组治疗前后UPDRSⅢ评分、UPDRSⅣ评分及“开”“关”期时间比较，差异有统计学意义 （P＜0.05）；治疗后，两组 “开”“关”期时间比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 Hp感染可以增加PD患者运动并发症的发生。对 Hp感染的PD患者行Hp根除治疗可以改善其运动症状，减少运动并发症的发生。

帕金森病；运动障碍；幽门螺杆菌

王晏雯，乔松，刘小利，等.幽门螺杆菌感染对帕金森病患者运动症状的影响研究［J］.中国全科医学，2015，18（1）：51-54.［www.chinagp.net］

Wang YW，Qiao S，Liu XL，et al.Influence of helicobacter pylori on motor symptoms in patients with parkinson′s disease［J］.Chinese General Practice，2015，18（1）：51-54.

帕金森病 （parkinson′s disease，PD）是一种常见的中老年神经系统变性疾病，其确切病因尚未被完全阐明。目前普遍认为，PD的发生是在遗传易患性的基础上年龄老化和多种环境因素相互作用的结果。近年来有研究表明，PD的发生与某些基因表达异常有关，但仅10%的家族性 PD是单独遗传因素所致，约 90%的PD患者主要与环境中有害物质的诱发和损害有关［1］。幽门螺杆菌 （helicobacter pylori，Hp）的发现被视为现代消化疾病研究领域的一个里程碑，随着研究的深入，人们发现其感染可能还与胃肠外疾病的发生密切相关［2］。已有研究显示，Hp感染作为目前已知的人类感染率最高的慢性感染之一，可能与 PD的发生有关［3］。目前国内外关于根除Hp治疗 PD的临床报道较少，结果也有一定差异性［4］。故本研究观察了根除 Hp治疗的PD患者运动症状改善情况，以探讨 Hp感染对 PD患者运动症状的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取 2011年1月—2013年 12月到浙江医院神经内科就诊，符合中华医学会关于PD的诊断标准［5］且目前服用左旋多巴/苄丝肼片并能继续耐受左旋多巴/苄丝肼片治疗的患者89例。排除脑血管疾病、脑炎、中毒、创伤及药物等所致的继发性帕金森综合征或帕金森叠加综合征者；明确有 PD家族史者；1个月内使用过抗生素、质子泵抑制剂、铋剂等对幽门螺杆菌有影响的药物者；具有克拉霉素、阿莫西林、埃索美拉唑说明书中 “警告”“药物相互作用”“禁忌证”部分所述 情况 或病 症者。据微 量14C-尿 素呼 气 试 验（14C-UBT）检测Hp感染状况，将研究对象分为 Hp组和非Hp组。本研究经医院伦理委员会审批同意，将研究内容告知患者或其家属并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.114C-UBT 检测前禁食 4～6 h，受试前漱口。用约120 ml的温饮用水送服尿素 ［14C］胶囊一粒 （由上海欣科医药有限公司提供），静坐10～20 min。在专职医生的指导下向二氧化碳（CO2）吸收剂中吹气，直到CO2吸收饱和，由专职医生对 CO2吸收剂进行检测，14C-UBT≥100 dpm/mmol CO2，判定为Hp阳性。

1.2.2 HP根除治疗 对 Hp阳性的PD患者予以口服克拉霉素500 mg、阿莫西林 1 000 mg、埃索美拉唑20 mg的方法治疗，2次/d，7 d为一个疗程。9周后复查14C-UBT，Hp阴性判断为根除成功，Hp阳性判断为根除失败。

1.2.3 抗PD治疗 在临床观察期 （13周）内，依据疗效调整所有患者左旋多巴/苄丝肼片〔商品名美多芭，规格 0.25 g（左旋多巴200 mg，苄丝肼 50 mg）/片，上海罗氏制药有限公司〕的口服剂量，使之维持最低有效剂量，不增加或减少其他既往已在服用的抗PD药物。1.2.4 疗效判定 由未参加研究的神经内科专科医师对两组患者进行统一的帕金森病症状评分量表 （unified parkinson disease rating scale，UPDRS）评分和Hoehn-Yahr分级。采用UPDRS Ⅲ评分和Hoehn-Yahr分级评价患者运动症状的严重程度；UPDRS Ⅳ评分评价症状波动、运动障碍等运动并发症的变化；对合并左旋多巴出现 “开关现象”的患者，评价其 “开”“关”期时间。

1.3 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件对数据进行分析，计量资料以±s）表示，同组治疗前后比较采用配对样本 t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料组间比较采用 χ2检验，以 P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象基本情况 89例研究对象中男49例，女40例；年龄51～82岁，平均年龄 （67.5±8.0）岁，病程4～17年，平均病程 （7.2±2.9）年。Hp组 48例，男27例，女21例，经Hp根除治疗后，46例治疗成功，成功率为95.8%；非Hp组41例，男22例，女19例。Hp组和非Hp组性别、平均年龄、平均病程比较，差异无统计学差异 （P＞0.05，见表1）。

表1 两组患者基本情况比较Table 1 Comparison of the basic information between the two groups

2.2 治疗前后两组Hoehn-Yahr分级、UPDRS Ⅲ评分、UPDRS Ⅳ评分及 “开”“关”期时间比较 治疗前，两组UPDRS Ⅳ评分比较，差异有统计学意义 （P＜0.05）；非Hp组治疗前后 Hoehn-Yahr分级、UPDRS Ⅲ评分、UPDRS Ⅳ评分及 “开”“关”期时间比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）；Hp组治疗前后UPDRS Ⅲ评分、UPDRS Ⅳ评分及 “开”“关”期时间比较，差异有统计学意义 （P＜0.05）；治疗后，两组 “开”、“关”期时间比较，差异有统计学意义 （P＜0.05，见表2）。

3 讨论

从1817年 James Parkinson首次描述 PD的临床特征至今已有接近2个世纪的时间，但其发病机制仍不十分明确，这在很大程度上制约了对该病有效治疗方法的探索。目前，左旋多巴替代治疗仍是治疗PD的 “金标准”，在治疗初期能显著改善PD患者的症状［6］。随着疾病的进展，黑质纹状体多巴胺能神经元进行性减少，释放、存储多巴胺的调节能力下降，对外源性左旋多巴的缓冲能力降低。服用t1/2较短的外源性左旋多巴胺药物易对纹状体突触后膜多巴胺受体造成异常的脉冲样刺激，从而导致运动并发症的产生，严重影响患者的活动能力和生活质量，患者生存期明显缩短。许多研究认为运动并发症会随病程的增加而增加，超过10年病程的患者中90%会出现运动并发症［7］。

表2 两组患者治疗前后各项指标比较 （±s）Table 2 Comparison of indicators before and after therapy between the two groups

表2 两组患者治疗前后各项指标比较 （±s）Table 2 Comparison of indicators before and after therapy between the two groups

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05

组别 例数 Hoehn-Yahr分级治疗前治疗后非 Hp组 41 2.6±0.6 2.5±0.7 25.6±11.1 24.1±10.6 2.7±0治疗后UPDRSⅢ评分（分）治疗前 治疗后UPDRSⅣ评分（分）治疗前 治疗后 “开”期时间（h/d）治疗前 治疗后 “关”期时间（h/d）治疗前.6 2.7±0.8 9.5±1.5 9.6±1.4 4.0±0.9 3.9±0.7 Hp组 46 2.8±0.7 2.5±0.5 28.2±9.8 22.9±10.1*3.3±0.8 2.8±1.0*9.3±1.4 11.0±1.6*4.1±0.8 3.0±0.9*t值15 3.56 P值 0.55 0.49 0.07 0.10 0.04 0.32 0.13 0.04 0.31 0.03 -0.45 0.67 -1.51 1.81 -3.42 1.00 1.47 -2.97 -1.

Hp是目前世界上感染最广泛的细菌之一，流行病学调查显示我国成人 Hp感染率达到40%～60%［8］。Hp主要通过口-口途径传播，在流行病学上表现出家庭聚集现象，这与 PD具有相似性。早在 1965年 Strang［9］发现，门诊的PD患者中大约15%有消化性溃疡病病史，而非PD患者仅为4%。研究发现PD患者的同胞和配偶表现出更明显的PD发展功能性趋势，同时血清抗尿素抗体阳性率更高［10］，提示 Hp感染可能作为环境因素参与PD的发生。本项目之前的研究结果也提示 PD组Hp感染阳性率与对照组相比，差异存在统计学意义［11］。

本研究结果提示Hp感染可以增加PD患者运动并发症的发生。对于Hp感染的PD患者行Hp根除治疗后其运动症状有不同程度改善，“开”期持续时间增加，“关”期持续时间缩短，症状波动、剂末现象均有不同程度改善。Pierantozzi等［12］对 34位 Hp感染的 PD患者进行短期（1周）和长期 （3个月）的观察，发现与抗氧化剂治疗组相比，Hp根除治疗后左旋多巴胺的吸收明显增加，从而改善了症状，并延缓了 “开关现象”。Dobbs等［13］通过对 31例Hp感染的PD患者进行随机、平行、安慰剂对照的Hp根除试验，发现14例药物组的患者与16例安慰剂组的患者相比，平均步幅在Hp根除3～4年后仍持续改善，同时对于仅能通过分子微生物学检测到的低滴度Hp感染的PD患者清除Hp后步幅和步行速度仍有明显改善。研究中有 l例HP根治失败患者出现了PD病情恶化，研究者认为可能是Hp根治失败时死亡的细菌释放了大量抗原，引起自身炎症免疫反应增强，从而导致 PD病情加重，这也从反方面支持了Hp感染与 PD的关联性。但另一方面，Hp根除治疗后上肢僵硬程度 恶 化［14］。Lee等［15］发 现与 未 感染Hp的PD患者相比，感染 Hp的 PD患者左旋多巴起效时间延长，持续时间缩短。Lyte［16］从微生物内分泌学角度提出Hp可以直接利用胃肠道中的左旋多巴以维持其生态位，从而降低了患者每次口服的用于治疗 PD相关症状的左旋多巴的剂量，以此解释 PD患者治疗 Hp感染后可以通过提高左旋多巴生物利用度减轻症状。Rahne等［17］采用倾向匹配分析进行的一项小规模研究发现 Hp感染减少症状波动，与对照组相比，感染Hp的PD患者较少发生剂末恶化和睡眠障碍，同时血清维生素B12、叶酸及同型半胱氨酸水平与对照组相仿，这与之前的研究结果不符。

本研究结果显示对 PD患者行 Hp根除治疗后其运动并发症减少，提示 Hp感染可能会提高PD患者运动并发症的发生率。Hp可能是通过进行化学反应来降解PD治疗药物，影响左旋多巴的吸收，从而影响左旋多巴的开启时间和开启持续时间，加重波动症状。研究发现PD患者经过 Hp根除治疗后左旋多巴的吸收提高21% ～54%［18］。此外，也有研究报道Hp感染导致左旋多巴吸收不稳定，可能使多巴胺受体受到脉冲样刺激，引起PD患者的运动障碍和运动并发症［19］。通过根除Hp获取多巴胺的相对稳定水平可能会预防和改善 PD患者的运动障碍。

对Hp感染的PD患者积极行Hp根除治疗可能会改善PD患者的运动症状，延长左旋多巴的治疗期限。目前临床上很少关注 Hp感染对 PD患者临床症状的影响，对 PD患者行 HP根除治疗也缺乏大规模的随机双盲对照试验结果作支持。然而相对于遗传因素，控制Hp感染是一个较易干预的致病环节，更大规模的试验已经在进行中，但其具体机制还有待进一步研究。

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Influence of Helicobacter Pylori on Motor Symptoms in Patients with Parkinson′s Disease

WANG Yan-wen，QIAO Song，LIU Xiao-li，et al.Department of Neurology，Zhejiang Hospital，Hangzhou 310013，China

Objective To investigate influence of Helicobacter pylori（Hp）on motor symptoms in patients with Parkinson′s disease（PD）and to learn the function of Hp eliminated therapy on the patients′motor fluctuation.Methods Eighty-nine patients diagnosed with PD from January 2011 to December 2013 in Department of Neurology，Zhejiang Hospital were selected and divided into Hp infection group and Hp noninfection group according to the results of14C-urea breath tests （14C-UBT）.The patients of Hp noninfection group were given Madopar treatment，and Hp eradication therapy was used in Hp infection group besides Madopar.The score of Unified Parkinson′s Disease Rating Scale（UPDRS）Ⅲ，the duration of on time and off time and Hoehn-Yahr staging were used to evaluate the severity of motor symptoms before and after the therapy of Hp eradication.The UPDRS Ⅳ was used to evaluate the change of motor complications before and after treatment.Results The score of UPDRS Ⅳ in Hp infection group was statistically different from that in the group of Hp noninfection（P＜0.05）.Among Hp noninfected patients，the Hoehn-Yahr stage，the score of UPDRS Ⅲ and UPDRS Ⅳ，the＂on-time＂and＂off-time＂duration were not significantly different before and after the treatment（P＞0.05），while they were all significantly different among Hp infection group（P＜0.05）.After the treatment，the difference of＂on-time＂and＂off-time＂duration between the two groups（P＜0.05）.Conclusion Hp infection can increase the frequency of motor complications.Hp eradication may improve the motor symptoms and decrease the occurrence of the motor compliance in patients with Parkinson′s disease.

Parkinson disease；Movement disorders；Helicobacter pylori

R 742.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.01.014

2014-09-06；

2014-11-08）

（本文编辑：王凤微）

310013浙江省杭州市，浙江医院神经内科

王晏雯，310013浙江省杭州市，浙江医院神经内科；E-mail：doctorwangyw@gmail.com